Tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vòng 1,2,3 triazole từ các amino acid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Lê Thị Kim Phụng

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AMIDE
CĨ CHỨA DỊ VỊNG 1,2,3-TRIAZOLE
TỪ CÁC AMINO ACID

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

Lê Thị Kim Phụng

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT AMIDE
CĨ CHỨA DỊ VỊNG 1,2,3-TRIAZOLE
TỪ CÁC AMINO ACID
Chuyên ngành : Hóa hữu cơ
Mã Số

: 8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
TS. LÊ TÍN THANH

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan các nội dung, số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực
và chưa từng được ai cơng bố trong bất kì cơng trình nào khác.
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 11 năm 2020

Lê Thị Kim Phụng


LỜI CẢM ƠN
Đầu tiên, em xin được gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS. Lê Tín
Thanh. Cảm ơn sự chỉ dẫn tận tình và chu đáo của cơ đã giúp em hồn thành tốt luận
văn này.
Tiếp theo, em xin bày tỏ lòng biết ơn đến quý thầy cơ trong khoa Hóa học,
trường Đại học Sư phạm Tp. HCM, Phòng Sau Đại học trường Đại học Sư phạm
Tp. HCM đã cung cấp cho em các kiến thức cần thiết cũng như tạo mọi điều kiện để
em thực hiện đề tài.
Cảm ơn gia đình đã ln bên cạnh chia sẻ ủng hộ và động viên em những lúc
khó khăn nhất.
Cuối cùng, cảm ơn các bạn, các em đã giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện
đề tài.
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 26 tháng 11 năm 2020

Lê Thị Kim Phụng


MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục viết tắt
Danh mục bảng biểu
Danh mục sơ đồ
Danh mục hình ảnh
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 3
1.1. Ứng dụng của các hợp chất amide và 1,2,3-triazole ........................................ 3
1.1.1. Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole ............................................... 3
1.1.2. Ứng dụng của amide ................................................................................ 4
1.1.3. Ứng dụng của các hợp chất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole .......... 5
1.2. Tổng hợp các hợp chất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole .............................. 6
1.2.1 Tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole ........................................................ 6
1.2.2. Tổng hợp các hợp chất amide .................................................................. 8
1.2.3. Tổng hợp các hợp chất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole ............... 11
Chương 2. NGHIÊN CỨU ..................................................................................... 14
2.1. Nội dung nghiên cứu ...................................................................................... 14
2.2. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................ 14
2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR........................................ 14
2.2.2. Phổ khối lượng HR-MS ......................................................................... 14
2.3. Thực nghiệm................................................................................................... 15
2.3.1. Tổng hợp diaryl ether 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy) benzoic
acid P1 ................................................................................................... 15
2.3.2. Tổng hợp 4-(4-aminophenoxy)-3-methoxybenzoic acid P2 ................. 16
2.3.3. Tổng hợp 4-(4-azidophenoxy)-3-methoxybenzoic acid P3 .................. 16

2.3.4. Tổng hợp 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 .............................................................. 17
2.3.5. Tổng hợp ethyl (3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzoyl)glycinate P5 và ethyl (S)-2-(3methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1yl)phenoxy)benzamido)-2-phenylalaninate P6 ..................................... 18
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................. 20
3.1. Tổng

hợp

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-

1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 từ vanilic acid ............................................. 20
3.2. Tổng hợp ethyl (3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzoyl)glycinate P5 và ethyl 2-(3-methoxy-4(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzamido)2-phenylacetate P6 ....................................................................................... 30
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................ 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 37
PHỤ LỤC


DANH MỤC VIẾT TẮT
ACN
Ar
13
C-NMR

Acetonitrile
Aryl
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C

CCL
d
dd

Candida xiindracea lipase
Doublet
Doublet of doublet

eq
h

Equivalent
Giờ

1

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H
S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,3-dimethyl-1,3-

H-NMR
HODT

J
m
MS
NaAsc
q

trimethylenethiouronium hexafluorophosphate
S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,1,3,3-tetramethylthiouronium
hexafluorophosphate
Hằng số ghép
Multiplet
Phổ khối lượng phân tử

Sodium ascorbate
Quartet

s
t

Singlet
Triplet

TBAI
TBTU

TOTT

Tetra-n-butylammonium iodide
2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium
tetrafluoroborate
Trifluoroacetic acid
Sắc ký lớp mỏng
S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,3-dimethyl-1,3trimethylenethiouronium tetrafluoroborate
S-(1-oxido-2-pyridinyl)-1,1,3,3tetramethylthiouronium

Δ
RT

tetrafluoroborate
Đun hồi lưu
Nhiệt độ phòng

HOTT

TFA
TLC
TODT


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1.

Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,2,3-triazole ......................................... 3

Bảng 1.2.

Ứng dụng của một số dẫn xuất amide trong dược học ........................... 5

Bảng 3.1.

Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ mol vanilic acid và KOH .............................. 20

Bảng 3.2.

Ảnh hưởng của thời gian phản ứng đến hiệu suất quá trình
tổng hợp P3 ........................................................................................... 24

Bảng 3.3.

Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của P1, P3, P4............... 29

Bảng 3.4.

Dữ liệu phổ 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) của P4, P5, P6............... 33


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1.

Phản ứng Huisgen trong tổng hợp 1,2,3-triazole .................................. 7

Sơ đồ 1.2.

Tổng hợp dẫn xuất của 1,2,3-triazole theo Lê Tín Thanh cùng
cộng sự .................................................................................................. 7

Sơ đồ 1.3.

Tổng hợp 1,2,3-triazole theo B.H. Lipshuts ......................................... 7

Sơ đồ 1.4.

Tổng hợp triazole sử dụng xúc tác nano đồng của J. Park ................... 8

Sơ đồ 1.5.

Quy trình tổng hợp của Mohammed ..................................................... 8

Sơ đồ 1.6.

Phản ứng tổng hợp amide ..................................................................... 9

Sơ đồ 1.7.

Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Gotor ............................................. 9

Sơ đồ 1.8.

Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Han cùng cộng sự ......................... 9

Sơ đồ 1.9.

Quy trình tổng hợp của Blanchet ........................................................ 10

Sơ đồ 1.10. Quy trình tổng hợp amide theo Burger ............................................... 10
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dẫn xuất amide theo Leeuwen ............................................ 10
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp trực tiếp amide theo phương pháp mới .............................. 11
Sơ đồ 1.13. Quy trình tổng hợp amide chứa dị vịng 1,2,3-triaozle của K.D.
Thomas ................................................................................................ 12
Sơ đồ 1.14. Phản ứng tổng hợp các amide chứa dị vòng triazole của Peter
Dinér ................................................................................................... 13
Sơ đồ 2.1.

Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vịng
1,2,3-triazole ....................................................................................... 15

Sơ đồ 2.2.

Quy trình tổng hợp P1 ......................................................................... 15

Sơ đồ 2.3.

Tổng hợp P2 từ P1 .............................................................................. 16

Sơ đồ 2.4.

Tổng hợp P3 ........................................................................................ 16

Sơ đồ 2.5.

Tổng hợp P4 ........................................................................................ 17

Sơ đồ 2.6.

Tổng hợp P5 và P6 .............................................................................. 18

Sơ đồ 3.1.

Tổng hợp P4 từ vanilic acid ................................................................ 20

Sơ đồ 3.2.

Tổng hợp P5 và P6 từ P4 .................................................................... 30


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1.

Hợp chất chứa dị vịng 1,2,3-triazole do Zhao và cộng sự tổng hợp ...... 6

Hình 1.2.

Cấu trúc các hợp chất chứa liên kết amide và dị vịng............................ 6

Hình 3.1.

Cơ chế phản ứng tổng hợp P1 ............................................................... 21

Hình 3.2.

Cơ chế phản ứng tổng hợp P2 ............................................................... 21

Hình 3.3.

Các sản phẩm có thể được tạo thành từ phản ứng Béchamp ................ 22

Hình 3.4.

Các giai đoạn của phản ứng điều chế muối diazonium......................... 23

Hình 3.5.

Cơ chế phản ứng azide hóa ................................................................... 24

Hình 3.6.

Cơ chế phản ứng Click sử dụng xúc tác CuI ......................................... 25

Hình 3.7.

Phổ 1H-NMR (500 MHz, δ ppm) của P1 .............................................. 26

Hình 3.8.

Phổ 13C-NMR (125 MHz, δ ppm) của P1 ............................................. 27

Hình 3.9.

So sánh phổ hợp chất P3 và P4 ............................................................. 28

Hình 3.10. So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất P5 và P4 ....................................... 31
Hình 3.11. So sánh phổ 1H-NMR của hợp chất P4 và P6 ....................................... 32


1

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Trong những năm gần đây, hóa học hữu cơ nói chung và hóa học các hợp chất
dị vịng nói riêng ngày càng có sự phát triển mạnh mẽ. Các hợp chất dị vòng xuất
hiện nhiều trong các cơng trình nghiên cứu của các nhà khoa học và được công bố
với nhiều ứng dụng trong các lĩnh vực như khoa học, kĩ thuật, y dược và trong đời
sống. Trong đó, 1,2,3-triazole đang là một trong những dị vòng nhận được sự quan
tâm của nhiều tác giả bởi các hoạt tính sinh học đa dạng của nó như: kháng khuẩn,
kháng nấm, kháng viêm, chống dị ứng, chống co giật và chống HIV… Mặt khác, các
dẫn xuất amide có nhiều ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp và hóa dược (kháng virus
gây bệnh lao, chống co giật, giảm đau, kháng nấm và chống ung thư…). Các hợp chất
này còn được ứng dụng để sản xuất thuốc diệt cơn trùng.
Chính những hoạt tính đa dạng được nêu trên đã mang lại cho chúng tôi ý tưởng
kết hợp hai nhóm hợp chất này vào trong cùng một hợp chất với hy vọng tạo ra sự đa
dạng hơn về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất mới. Vì lí do này, chúng tôi đã chọn
đề tài “Tổng hợp một số dẫn xuất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole từ các
amino acid” để thực hiện.

2. Mục đích nghiên cứu
-

Tổng hợp 1-3 hợp chất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole với các amino
acid phổ biến.

-

Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được.

3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu
-

Đối tượng nghiên cứu: 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và dẫn xuất amide của P4 với các amino
acid: glycine, phenylalanine.

-

Phạm vi nghiên cứu: Phương pháp tổng hợp và cấu trúc của các chất này (được
xác nhận qua phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ hạt nhân và khối phổ phân
giải cao).

4. Phương pháp nghiên cứu
-

Tổng hợp các tài liệu khoa học liên quan.


2
-

Thực nghiệm tổng hợp 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và các dẫn xuất amide của chúng.

-

Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí…

-

Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được thông qua các phổ phổ cộng
hưởng từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), khối
phổ MS.

5. Nhiệm vụ của đề tài
-

Tổng hợp các hợp chất

 Tổng

hợp

3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazol-1-

yl)phenoxy)benzoic acid P4 đi từ vanilic acid thông qua 4 giai đoạn.
 Tổng hợp các dẫn xuất của P4 bằng phản ứng ghép cặp amide sử dụng TBTU
làm xúc tác với 2 amino acid là glycine, phenylalanine.
-

Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được:

 Khảo sát cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được bằng phổ phổ cộng hưởng
từ proton (1H-NMR), phổ cộng hưởng từ carbon 13 (13C-NMR), khối phổ MS.


3

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. Ứng dụng của các hợp chất amide và 1,2,3-triazole
1.1.1. Ứng dụng của các hợp chất 1,2,3-triazole
Trong vài thập kỷ qua, các dẫn xuất chứa dị vòng 1,2,3-triazole đang trở thành
đối tượng nghiên cứu tiềm năng của các nhà khoa học vì những hoạt tính sinh học đa
dạng và hấp dẫn. Trong nông nghiệp, các dẫn xuất 1,2,3-triazole có khả năng kháng
nấm bảo vệ thực vật, kiểm sốt tốt các lồi nấm như Septoria tritici và Gibberella
zeae [1]. Trong dược học, các dẫn xuất 1,2,3-triazole có khả năng kháng khuẩn [2],
chống sốt rét [3], chống đông máu và chống ung thư [4]… Một số ứng dụng của dẫn
xuất 1,2,3-triazole trong y học được trình bày trong Bảng 1.1.
Bảng 1.1. Ứng dụng của một số dẫn xuất 1,2,3-triazole
STT

Dẫn xuất của 1,2,3-triazole

Ứng dụng
Nghiên cứu điều trị ung
thư hạch, ung thư phổi,

1

ung thư vú, ung thư thận
và ung thư buồng trứng

[4].
Ức chế hoạt động

2

enzyme β-lactamase của
một số loại vi khuẩn [5].

3

Ức chế một số loại vi
khuẩn gram (+) [5].


4
Một số dẫn xuất 1,2,3 triazole có khả năng tạo liên kết hydrogen nên chúng được
ứng dụng nhiều trong hóa học phân tử để chế tạo các cảm biến ion [6] và cảm biến
phân tử [7].
1.1.2. Ứng dụng của amide
Các hợp chất chứa liên kết amide có nhiều ứng dụng quan trọng trong y học,
nông nghiệp và đời sống. Trong nơng nghiệp các amide được dùng làm thuốc trừ sâu,
hóa chất nông nghiệp [8]. Trong y học, các dẫn xuất chứa liên kết amide có nhiều
cơng dụng trong việc chữa trị một số loại bệnh như bệnh lao [9], bệnh động kinh [10].
Các dẫn xuất amide có mặt trong phần lớn các loại thuốc trên thị trường như:
Atorvastatin [11], Lisinopril [12], Diltiazem [12] và Valsartan [13]. Chính vì những
hoạt tính sinh học hấp dẫn của các dẫn xuất amide, nhiều nhà khoa học đã kết hợp
những dẫn xuất amide này với các loại hợp chất khác như: các hợp chất đa vòng, dẫn
xuất acid của dị vòng, một số loại chất béo hoặc carbohydrate, … để thu được những
hợp chất mới có hoạt tính mạnh hơn cũng như khả năng ứng dụng cao hơn [14]. Ứng
dụng của một số hợp chất amide trong y học được trình bày trong Bảng 1.2.

5
Bảng 1.2. Ứng dụng của một số dẫn xuất amide trong dược học
STT

Dẫn xuất amide

Ứng dụng

Ức chế hình thành cholesterol
1

giảm cholesterol trong máu
[11]

Ức chế men chuyển angiotensin

2

[12]

Ức chế thụ thể angiotensin-II

3

[13]

Điều trị đau thắt ngực và tăng

4

huyết áp [14]

1.1.3. Ứng dụng của các hợp chất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole
Năm 2013, các peptide chứa dị vòng 1,2,3-triazole đã được Valverder và cộng
sự tổng hợp thành công [15]. Các peptide này có hoạt tính mạnh hơn đối với các khối
u và độ bền gấp 5 lần so với các peptide khơng chứa dị vịng 1,2,3-triazole.
Năm 2014, nhóm nghiên cứu của Zhao cũng đã tổng hợp được các hợp chất
chứa dị vịng 1,2,3-triazole biphenyl hoặc 1,2,3-triazole coumarin (Hình 1.1) có hoạt
tính mạnh lên protein Hsp90, mở ra hướng nghiên cứu tiềm năng để tìm ra loại thuốc
mới chữa ung thư [16].


6

Hình 1.1. Hợp chất chứa dị vịng 1,2,3-triazole do Zhao và cộng sự tổng hợp
Năm 2019, Joly và cộng sự đã thiết kế và tổng hợp thành công các hợp chất có
chứa đồng thời dị vịng và amino acid có sử dụng phản ứng ghép cặp amide (Hình
1.2) [17]. Các hợp chất này có khả năng gắn kết mạnh lên các cấu trúc ARN như Asite ARN của vi khuẩn, mang lại hứa hẹn là nhóm hợp chất mới để phát triển thành
các kháng sinh thế hệ mới.

Hình 1.2. Cấu trúc các hợp chất chứa liên kết amide và dị vòng

1.2. Tổng hợp các hợp chất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole
1.2.1. Tổng hợp các hợp chất 1,2,3-triazole
Phản ứng cộng đóng vòng Huisgen giữa azide và alkyne tạo vòng 1,2,3-triazole
được ứng dụng trong các nghành dược phẩm và hóa chất nơng nghiệp. Phản ứng này
cần nhiệt độ và áp suất cao cũng như phải thực hiện trong bình phản ứng đặc biệt.
Các nhà khoa học đã tiến hành nghiên cứu các loại xúc tác như Pd, Ru, Rh, Ir và Cu

nhằm khắc phục những hạn chế trên, nhưng cho đến thời điểm hiện tại, xúc tác Cu có
hiệu quả và phù hợp nhất đối với phản ứng [18]. Từ đây, các nhà nghiên cứu đã phát
triển các loại xúc tác Cu cho phản ứng tạo 1,2,3-triazole với mong muốn thực hiện
phản ứng ghép cặp trong điều kiện êm dịu, giảm chi phí cũng như tăng hiệu suất phản
ứng. Tính từ năm 2002 đến nay, đã có rất nhiều cơng trình về việc sử dụng đồng trong
quy trình tổng hợp 1,2,3-triazole.


7
Năm 2002, Sharpless và các cộng sự đã công bố quy trình tạo ra dẫn xuất 1,2,3triazole sử dụng xúc tác muối copper (II) sulfate. Phản ứng xảy ra ở điều kiện êm dịu
tại nhiệt độ phòng, đơn giản, dễ thực hiện và cho hiệu suất cao (91%) [18].

Sơ đồ 1.1. Phản ứng Huisgen trong tổng hợp 1,2,3-triazole
Quy trình trên cũng được Lê Tín Thanh và các cộng sự sử dụng vào năm 2018
để tổng hợp thành công hai hợp chất mới là 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)1H-1,2,3-triazol-1-yl)phenoxy)benzaldehyde

và

4-(4-methoxyphenyl)-1-(4-

(naphthalen-2- yloxy)phenyl)-1H-1,2,3-triazole với hiệu suất lần lượt là 81% và 70%
[19].

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dẫn xuất của 1,2,3-triazole theo Lê Tín Thanh cùng cộng sự
Việc tìm ra chất xúc tác mới đã giúp cho quá trình tổng hợp 1,2,3-triazole trở
nên dễ dàng hơn. Năm 2006, B.H. Lipshuts và cộng sự đã công bố nghiên cứu về khả
năng xúc tác của Cu/C trong phản ứng tạo 1,2,3-triazole. Phản ứng được thực hiện
trong 10 phút hiệu suất đạt được gần như hoàn toàn [20].

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp 1,2,3-triazole theo B.H. Lipshuts

8
Tuy nhiên, các phản ứng sử dụng Cu/C thường cần thêm chất phụ gia nên các
nhà khoa học đã tiếp tục tìm kiếm các xúc tác mới nhằm khắc phục những hạn chế
trên.
Năm 2007, J. Park và cộng sự đã cơng bố một loại xúc tác đồng thể có thể tái
sử dụng là Cu/AlO(OH) bao gồm các hạt nano đồng trong sợi nano oxyhydroxide
nhôm [21]. Chất xúc tác này hoạt động mạnh ở nhiệt độ phịng mà khơng cần phụ gia
và có thể dễ dàng tổng hợp từ các thuốc thử có sẵn.

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp triazole sử dụng xúc tác nano đồng của J. Park
Năm 2012, Mohammed đã tổng hợp dẫn xuất của 1-aryl-1,2,3-triazole thơng
qua quy trình kết hợp azide-alkyne bằng cách sử dụng chất xúc tác đất sét-Cu(II) [23].
Xúc tác này dễ tổng hợp từ các tiền chất thương mại rẻ tiền, có thể tái chế và có tính
thân thiện cao với mơi trường, mang đến hiệu quả kinh tế cho việc tổng hợp các dẫn
xuất của 1-aryl-1,2,3-triazole. Trong quy trình này, NaN3 ngồi tham gia vào phản
ứng azide ở giai đoạn đầu, cịn có tác dụng khử Cu(II) xuống thành Cu(I), sau đó
chính Cu(I) mới là chất xúc tác cho phản ứng tạo 1,2,3-triazole ở giai đoạn cuối.

Sơ đồ 1.5. Quy trình tổng hợp của Mohammed
1.2.2. Tổng hợp các hợp chất amide
Trong sinh học, liên kết amide có tầm quan trọng trong việc duy trì sự sống
bằng cách liên kết các amino acid với nhau để tạo thành protein. Liên kết amide
thường được tổng hợp từ dẫn xuất của carboxylic acid với amine. Thơng thường,
nhóm acid carboxylic được hoạt hóa bằng cách chuyển đổi -OH của acid thành một
nhóm xuất tốt trước khi cho tác dụng với amine (Sơ đồ 1.7) [24].


9

Sơ đồ 1.6. Phản ứng tổng hợp amide
Trong báo cáo của V. Gotor năm 1999, enzyme CCL được sử dụng làm xúc tác
trong tổng hợp amide với các chất nền mang nhiều loại nhóm chức khác nhau [25].

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Gotor
Năm 2004, S. Y. Han và cộng sự đã sử dụng xúc tác là các muối của thiouronium
như HOTT, TOTT, HODT, TODT, để thực hiện tổng hợp Cbz-MeVal-Val-OMe từ
Cbz-MeVal và Val-OMe. Hiệu suất của các phản ứng đạt 75 - 82% [26].

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp các dẫn xuất amide theo Han cùng cộng sự
Năm 2015, Blanchet và cộng sự cũng đã thực hiện tổng hợp các amide ở nhiệt
độ phịng thơng qua quy trình gồm hai bước. Bảo vệ nhóm amino trong amino acid
bằng Boc, sau đó hoạt hóa nhóm carboxylic acid bằng xúc tác (2-(thiophen-2ylmethyl)phenyl)boronic acid (Sơ đồ 1.10). Ưu điểm của phương pháp này là có thể
thực hiện với nhiều loại amino acid khác nhau với hiệu suất khá cao [27].


10

Sơ đồ 1.9. Quy trình tổng hợp của Blanchet
Để giảm bớt các giai đoạn cũng như chi phí tổng hợp amide, các nhà khoa học
đã nghiên cứu các tác nhân nhằm bảo vệ nhóm amine đồng thời hoạt hóa acid. Năm
1993, Burger đã sử dụng tác nhân hexafluoroacetone. Tuy nhiên phương pháp này có
nhược điểm là sử dụng hóa chất độc hại và đắt tiền [28].

Sơ đồ 1.10. Quy trình tổng hợp amide theo Burger
Từ những hạn chế của Burger, năm 2002 Leeuwen và cộng sự đã sử dụng thuốc
thử dichlorodimethylsilane có bán sẵn trên thị trường với chi phí thấp hơn để thực
hiện tổng hợp amide với hiệu suất cao 98 % [29].

Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dẫn xuất amide theo Leeuwen
Năm 2016, một số nghiên cứu đã sử dụng B(OCH2CF3)3 trong việc tổng hợp
trực tiếp amide không qua giai đoạn hoạt hóa. Ưu điểm của phương pháp này là sản
phẩm có thể được tinh chế một cách dễ dàng bằng phương pháp lọc. Hiệu suất của
phản ứng đạt 71 % [30].


11

Sơ đồ 1.12. Tổng hợp trực tiếp amide theo phương pháp mới
1.2.3. Tổng hợp các hợp chất amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole
Năm 2011, Thomas và cộng sự đã tổng hợp ra nhiều hợp chất là dẫn xuất
amide có chứa dị vòng 1,2,3-triazole từ chất nền ban đầu là 4-azido-6-methoxy-2methylquinoline theo Sơ đồ 1.14 [31].


12

Sơ đồ 1.13. Quy trình tổng hợp amide chứa dị vịng 1,2,3-triaozle
của K.D. Thomas
Các hợp chất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole tổng hợp được có khả năng
kháng lại 5 chủng vi khuẩn khác nhau là Staphylococcus aureus, Streptococcus
pyogenes, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneu-moniae và Escherichia coli.


13
Ngồi ra, các hợp chất 1a, 1b và 1d có khả năng chống lại loài M. tuberculosis
H37Rv, chủng M. smegmatis và vi khuẩn gây bệnh lao H37Rv.
Năm 2009, Peter Dinér và cộng sự đã tổng hợp được các dẫn xuất thế 1,4 của
dị vòng 1,2,3-triazole từ các amino acid theo Sơ đồ 1.14 [32]. Giai đoạn một, khử
amino acid để thu được alcohol amino, sau đó chuyển chúng thành các azide tương

ứng bằng cách cho tác dụng với hợp chất trifluoromethanesulfonyl azide (TfN3). Giai
đoạn tiếp theo là tạo dẫn xuất 1,2,3-triazole từ alkyne chứa nhóm chức ester sử dụng
phản ứng cộng đóng vịng Huisgen với xúc tác CuSO4.5H2O, sodium ascorbate trong
dung mơi nước và tert-butanol với tỉ lệ thể tích là 1:1. Các dẫn xuất ester tổng hợp
được cho phản ứng với các amin bậc 1 và bậc 2 khác nhau để tạo ra một loạt các dẫn
xuất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole.

Sơ đồ 1.14. Phản ứng tổng hợp các amide chứa dị vòng triazole của Peter Dinér


14

Chương 2. NGHIÊN CỨU
2.1. Nội dung nghiên cứu
- Đối tượng nghiên cứu: 3-methoxy-4-(4-(4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3triazol-1-yl)phenoxy)benzoic acid P4 và dẫn xuất amide của P4 với các amino acid:
glycine, phenylalanine.
- Cách tiếp cận: Sử dụng các phản ứng đơn giản, thực hiện trong điều kiện khuấy
từ, gia nhiệt cổ điển để tổng hợp các dẫn xuất amide chứa dị vòng 1,2,3-triazole như:
phản ứng thế SNAr, phản ứng khử, phản ứng Huigsen, phản ứng ghép cặp amide,…
- Các hoá chất thực hiện phản ứng được mua từ hãng Acrōs, Aladin, Energy
Chemical, Fischer Chemical, Merck, Meryer và Sigma-Aldrich đều được sử dụng
trực tiếp mà không qua tinh chế. Dung môi được mua từ hãng Chemsol.

2.2. Phương pháp nghiên cứu
- Tinh chế các hợp chất bằng phương pháp kết tinh lại và sắc ký cột trên silica
gel Merck (0.040 – 0.063 mm).
- Cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được đã được xác nhận thông qua dữ liệu
của các phổ IR, 1H-NMR, 13C-NMR, MS và HR-MS.
2.2.1. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H và 13C-NMR
Cấu trúc phân tử hợp chất tổng hợp được xác nhận thông qua các phổ cộng

hưởng từ một chiều được ghi nhận bởi máy quang phổ Bruker Avance III (500 MHz
với 1H-NMR và 125 MHz với 13C-NMR) trong dung môi DMSO-d6 (δH = 2.50, δC =
39.52) tại Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia
Hà Nội.
2.2.2. Phổ khối lượng HR-MS
Phân tử khối của các hợp chất tổng hợp được xác nhận qua thông tin từ phổ khối
lượng HR-MS được ghi trên máy Bruker MICROTOF-Q 10187, tại Khoa Hoá học,
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia TP.HCM. Phổ khối lượng
MS được ghi trên máy LC-MS Thermo, model: UltiMate 3000/ISO EC, thực hiện tại
Trung tâm Kiểm nghiệm Thuốc, Mỹ Phẩm, Thực phẩm Thành phố Hồ Chí Minh.


15

2.3. Thực nghiệm
Quy trình tổng hợp các dẫn xuất amide có chứa dị vịng 1,2,3-triazole từ các
amino acid được thực hiện theo Sơ đồ 2.1

Sơ đồ 2.1. Quy trình tổng hợp một số dẫn xuất amide
có chứa dị vịng 1,2,3-triazole
2.3.1. Tổng hợp diaryl ether 3-methoxy-4-(4-nitrophenoxy)benzoic acid P1

Sơ đồ 2.2. Quy trình tổng hợp P1
Hịa tan vanilic acid (504.0 mg, 3.0 mmol, 1 eq) trong 1.5 mL DMSO, sau đó
thêm tiếp KOH (504.0 mg, 9.0 mmol, 3 eq) khuấy từ đến khi xuất hiện kết tủa. Thêm
1-fluoro-4-nitrobenzene (0.4 mL, 3.8 mmol, 1.3 eq) vào hỗn hợp và đun ở 120 ℃
trong 3 giờ. Theo dõi phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng. Hỗn hợp sau phản ứng được
rửa với EA (3 x 30 mL). Pha nước được acid hoá bằng dung dịch HCl 1M đến pH =