Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2 pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA

VÕ VIẾT ĐẠI

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN
XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC
ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ
MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM

Đà Nẵng - 2019


ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM
KHOA HÓA

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN
XUẤT CỦA 2-PYRROLIDINONE TỪ CÁC
ALDEHYDE THƠM, AMINE THƠM VÀ
MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE
VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH
VÕ VIẾT ĐẠI – 15SHH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN SƯ PHẠM
Giáo viên hướng dẫn: TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN

Đà Nẵng - 2019

ĐẠI HỌC ĐÀ NẴNG

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

TRƯỜNG ĐHSP

Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

KHOA HÓA

NHIỆM VỤ KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Họ và tên: Võ Viết Đại
Lớp: 15SHH
1. Tên đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ
các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate”.
2. Hóa chất, dụng cụ - thiết bị
- Hóa chất: 4-nitrobenzaldehyde, p-tolualdehyde, m-nitroaniline, acid citric,
ethanol, toluene, dichloromethane, hexane, ethyl acetate, parafin lỏng.
- Dụng cụ: bình cầu, bình tam giác, ống sinh hàn, giá đỡ, pipet, kim tiêm.
- Thiết bị: máy khuấy từ, đèn UV, máy cất quay chân không, tủ hút, máy đo
phổ MS, NMR.
3. Nội dung nghiên cứu: gồm có 3 chương:
- Chương 1: Tổng quan về đề tài
- Chương 2: Nguyên liệu và phương pháp nghiên cứu
- Chương 3: Kết quả và bàn luận
4. Giáo viên hướng dẫn: TS. Nguyễn Trần Nguyên
5. Ngày giao đề tài: 14 tháng 8 năm 2017
6. Ngày hoàn thành: 31 tháng 12 năm 2017

Chủ nhiệm khoa

Giáo viên hướng dẫn

(Ký và ghi rõ họ tên)

(Ký và ghi rõ họ tên)

PGS.TS. LÊ TỰ HẢI

TS. NGUYỄN TRẦN NGUYÊN


LỜI CẢM ƠN
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS. Nguyễn Trần Nguyên, người đã
hướng dẫn tận tình và giúp đỡ em hoàn thành đề tài một cách tốt nhất có thể.
Em xin gửi lời cảm ơn đến ban chủ nhiệm khoa, các thầy, cơ quản lí phịng thí
nghiệm đã tạo điều kiện để em hồn thành khóa luận một cách tốt nhất.
Sau cùng em xin cảm ơn các anh chị là sinh viên theo học theo chương trình
đào tạo thạc sĩ, các bạn cùng làm việc trong phịng thí nghiệm đã cùng đồng hành và
giúp đỡ em trong thời gian học tập và nghiên cứu để hoàn thành đề tài lần này.
Trong q trình làm việc khơng thể tránh khỏi những thiếu sót, mong các q
thầy cơ hướng dẫn tận tình, em sẽ nhận khuyết điểm và sửa lỗi sai một cách tốt nhất
có thể để khóa luận được hoàn chỉnh hơn. Em xin chân thành cảm ơn.
Đà Nẵng, ngày 6 tháng 4 năm 2019
Sinh viên

Võ Viết Đại

MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
1. Tính cấp thiết của đề tài ..........................................................................................1
2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu .........................................................................2
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................2
2.2. Mục đích nghiên cứu .....................................................................................2
3. Phương pháp nghiên cứu.........................................................................................2
4. Nội dung nghiên cứu ...............................................................................................2
4.1. Tổng quan về lý thuyết ..................................................................................2
4.2. Nghiên cứu thực nghiệm ...............................................................................2
5. Bố cục khóa luận .....................................................................................................2
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................3
1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN.................................................................3
1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần ......................................................3
1.1.2. Một số cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản ứng
nhiều thành phần ..................................................................................................4
1.1.2. Một số ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp hóa
dược ......................................................................................................................7
1.2. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ ..............10
1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone.......................................................................10
1.2.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone .......................................................11
1.2.3.

Ứng dụng của một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone ............................12

1.2.4. Phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ aldehyde
thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate.....................................14
CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................15
2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HÓA CHẤT ...........................................................15
2.1.1. Dụng cụ ....................................................................................................15

2.1.2. Thiết bị .....................................................................................................15
2.1.3. Hóa chất ....................................................................................................15
2.2. QUY TRÌNH PHẢN ỨNG ................................................................................16
2.2.1. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, mnitroaniline và sodium diethyl oxalacetate .........................................................16


2.2.2. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, mnitroaniline và sodium diethyl oxalacetate .........................................................17
2.3.1. Phương pháp sắc ký bản mỏng .................................................................18
2.3.2. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân...............................................21
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .........................................................31
3.1. TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ 4-NITROBENZALDEHYDE, mNITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE ..................31
3.1.1. Phổ khối (MS) ..........................................................................................32
3.1.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .....................................................32
3.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR ....................................................34
3.2. TỔNG HỢP 2-PYRROLIDINONE TỪ p-TOLUALDEHYDE, mNITROANILINE VÀ MUỐI SODIUM DIETHYL OXALACETATE ..................36
3.2.1. Phổ khối lượng (MS) ................................................................................37
3.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR .....................................................37
3.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR ....................................................39
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ................................................................................41
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................42
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
MCR

Phản ứng nhiều thành phần

DHPM

Dihidropyrimidinone

MS

Phổ khối lượng

1

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton

H NMR

13

C NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13

TLC

Sắc ký bản mỏng

DMSO

Dimethyl sulfoxide

Ar

Aryl

Et

Ethyl

CTPT

Công thức phân tử


DANH MỤC CÁC BẢNG
Số hiệu
Bảng 2-1.
Bảng 3-1.
Bảng 3-2.
Bảng 3-3.
Bảng 3-4.

Tên bảng
Số lượng tử spin hạt nhân
Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử
H của 2-pyrrolidinone A trong phổ 1H NMR
Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử
C của 2-pyrrolidinone A trong phổ 13C NMR
Độ chuyển dịch của các peak ứng với các nguyên tử
H của 2-pyrrolidinone B trong phổ 1H NMR
Độ chuyển dịch của các peak tương ứng với các
nguyên tử C của 2-pyrrolidinone B trong phổ 13C
NMR

Trang

23
33
35
38
40


DANH MỤC CÁC HÌNH
Số hiệu

Tên hình

Trang

Hình 1.1.

Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần

3

Hình 1.2

Fosphenytoin và Phenytoin

8

Hình 1.3

Imiprothrin

8

Hình 1.4

Iprodione

9

Hình 1.5

Tetracycline

9

Hình 1.6

Tramadol

9

Hình 1.7

2-Pyrrolidinone

10

Hình 1.8

Doxapram

11

Hình 1.9

Piracetam

12

Hình 1.10

Ethosuximide

12

Hình 1.11

Cấu trúc của spriropiperidine-hydantonine-4-imide

13

Hình 1.12

Hình 2.1

Hình 2.2

Một số hợp chất dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồi gốc
từ thiên nhiên
Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ 4-nitrobenzaldehyde, mnitroaniline và muối sodium diethyl oxalacetate
Sơ đồ tổng hợp 2-pyrrolidinone từ p-tolualdehyde, mnitroaniline và muối sodium diethyl oxalacetate

13

16

18

Hình 2.3

Sắc ký bản mỏng

19

Hình 2.4

Quá trình sắc ký bản mỏng

21

Hình 2.5

Sơ đồ chuyển mức năng lượng của hạt nhân

21

Hình 2.6

Moment từ của hạt nhân

22

Hình 2.7

Hấp thụ năng lượng xảy ra đối với proton và các hạt nhân
có số lượng tử spin +1/2

24

Hình 2.8

Sơ đồ hiệu ứng thuận từ của một số nhóm

25

Hình 2.9

Sơ đồ khối phổ kế

29

Hình 2.10

Q trình hình thành các ion của phương pháp ESI

30


Hình 3.1

Trạng thái Tự nhiên của hợp chất 2-pyrrolidinone A

31

Hình 3.2

Phổ MS của hợp chất 2-pyrrolidinone A

32

Hình 3.3

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A

32

Hình 3.4

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A phóng to

33

Hình 3.5

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone A

34

Hình 3.6

Trạng thái tự nhiên của hợp chất 2-pyrrolidinone B

36

Hình 3.7

Phổ MS của hợp chất 2-pyrrolidinone B

37

Hình 3.8

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B

37

Hình 3.10

Phổ 1H NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B phóng to

38

Hình 3.11

Phổ 13C NMR của hợp chất 2-pyrrolidinone B

39


1

MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của đề tài
Việt Nam là đất nước đang phát triển, điều đó kéo theo sự phát triển của rất
nhiều ngành công nghiệp và thương mại. Chất lượng cuộc sống của người dân tăng
lên theo từng ngày và nhu cầu về chăm sóc sức khỏe là một điều được quan tâm hàng
đầu, từ đó nhiều loại dược phẩm, thuốc men và kể cả đông y được phát hiện và sản
xuất để đáp ứng nhu cầu quan trọng này. Tuy nhiên việc điều chế được các loại thuốc
vừa có tác dụng điều trị bệnh vừa có lợi về mặt kinh tế đang là một thử thách rất lớn
đối với giới khoa học tại các trường đại học và trung tâm nghiên cứu trên cả nước.
Được biết đến từ cách đây hơn 150 năm, phản ứng nhiều thành phần (MCR)
ngày nay vẫn được sử dụng rộng rãi và ứng dụng nhiều trong tổng hợp hóa hữu cơ.
Phản ứng nhiều thành phần (MCR) là một phản ứng hóa học gồm ba hợp chất hoặc
nhiều hơn tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các
nguyên tử chính của các chất ban đầu[3]. Nhiều hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học
mạnh đã được điều chế bằng phản ứng nhiều thành phần, là phản ứng có nhiều điểm
thuận lợi như sử dụng nguyên liệu có sẵn, giá thành thấp và thân thiện với mơi trường
do đó nó chiếm vị trí rất quan trọng so với các loại phản ứng khác. Một số hợp chất
hữu cơ quan trọng đã được tổng hợp bằng phản ứng nhiều thành phần như:
nifedipine[4], 1,2,3-triazole[5]…
Các hợp chất dị vòng chứa bộ khung là mạch 2-pyrrolidinone được tổng hợp
chủ yếu dựa vào phản ứng nhiều thành phần có hoạt tính sinh học cao và có tiềm năng
rất lớn trong việc phát triển thuốc và dược phẩm, có thể kể đến như cotinine,
piracetam[4].
Do vậy, việc đầu tư nghiên cứu những phương pháp mới dùng để tổng hợp các
dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đang được các nhà hóa học chú trọng quan tâm. Vì tất
cả những lí do đó, em xin chọn đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của
2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl
oxalacetate”.

2

2. Đối tượng và mục đích nghiên cứu
2.1. Đối tượng nghiên cứu
- Dẫn xuất của 2-pyrrolidinone.
2.2. Mục đích nghiên cứu
- Tổng hợp các dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine
thơm và muối sodium diethyl oxalacetate.
3. Phương pháp nghiên cứu
Phương pháp nghiên cứu lý thuyết
- Thu thập, phân tích tài liệu về phản ứng nhiều thành phần và các cơng trình
nghiên cứu tổng hợp 2-pyrrolidinone trước đó để tổng hợp các dẫn xuất của 2pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate.
Phương pháp thực nghiệm
- Tiến hành phản ứng tổng hợp 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine
thơm và muối sodium diethyl oxalacetate.
4. Nội dung nghiên cứu
4.1. Tổng quan về lý thuyết
- Tổng quan lý thuyết về phản ứng nhiều thành phần
- Tổng quan về phương pháp điều chế dẫn xuất của 2-pyrrolidinone dựa vào
phản ứng nhiều thành phần.
4.2. Nghiên cứu thực nghiệm
- Nghiên cứu tổng hợp hai dẫn xuất của 2-pyrrolidinone bằng phản ứng nhiều
thành phần từ các aldehyde thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate.
5. Bố cục khóa luận
MỞ ĐẦU
Chương 1: TỔNG QUAN
Chương 2: NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Chương 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. PHẢN ỨNG NHIỀU THÀNH PHẦN
1.1.1. Sơ lược về phản ứng nhiều thành phần
Phản ứng nhiều thành phần (MCRs) là một phản ứng hóa học gồm từ ba hợp
chất trở lên tác dụng với nhau tạo thành một sản phẩm duy nhất chứa hầu hết các
nguyên tử chính của các chất ban đầu[1]. Phản ứng nhiều thành phần phụ thuộc vào
các điều kiện phản ứng như: dung môi, nhiệt độ, chất xúc tác, nồng độ các chất ban
đầu[6].

Hình 1.1. Sơ đồ minh họa phản ứng nhiều thành phần
Được biết đến từ cách đây hơn 150 năm, phản ứng nhiều thành phần đầu tiên
được ứng dụng trong tổng hợp Strecker -amino cyanide vào năm 1850. Phản ứng
Strecker từ amine, aldehyde và cyano, tạo thành sản phẩm -aminonitrile là một trong
những ví dụ lâu đời nhất của MCR. Tuy nhiên, tại thời điểm đó rất ít nhà hóa học
quan tâm đến phản ứng này. Năm 1959 khi nhà hóa học Ivar Karl Ugi và các đồng
nghiệp đã thực hiện phản ứng nhiều thành phần từ 4 chất ban đầu gồm ketone hoặc
aldehyde với amine, isocyanide, acid carboxylic để hình thành một bis-amide. Kể từ
đây, MCR được áp dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ và khám phá phần lớn các
chất có hoạt tính sinh học và những phân tử có nhóm chức[6][7].
Phản ứng nhiều thành phần được ứng dụng rộng rãi trong tất cả các lĩnh vực
hóa học vì nó rất phổ biển và tạo ra một lượng lớn sản phẩm. Trong quá trình này,
những phân tử mục tiêu có độ chọn lọc cao sẽ được cơ lập và tinh chế tạo hợp chất


4

trung gian. Một thuận lợi khác của phản ứng này là sử dụng những nguyên liệu đơn

giản và sẵn có, thí nghiệm đơn giản, những ngun liệu có giá thành thấp và thân
thiện với môi trường cũng như dung môi khơng độc hại. Ngồi ra, phản ứng nhiều
thành phần cho phép sự thay đổi có hệ thống và có khả năng tự động hóa. Với tất cả
các lý do này, phản ứng nhiều thành phần nhanh chóng trở thành con đường tổng hợp
thuốc lý tưởng[8],[9].
1.1.2. Một số cơng trình nghiên cứu tổng hợp hợp chất hữu cơ bằng phản
ứng nhiều thành phần
a. Phản ứng Biginelli
Đây là phản ứng nhiều thành phần từ ba chất đầu gồm ethyl acetoacetate,
benzaldehyde và urea để tạo sản phẩm là 3,4-dihydropyrimidinone hai lần thế[10].

Cơ chế
Giai đoạn đầu tiên là sự ngưng tụ giữa benzaldehyde và urea, imine sẽ được
hình thành ngay sau đó nhờ xúc tác của acit. Trong giai đoạn tiếp theo, Các imine
được tạo ra có vai trị là một tác nhân nucleophile tấn cơng vào nhóm carbonyl của
các -ketoester (ethyl acetoacetate) dẫn đến sự đóng vịng. Cuối cùng là giai đoạn
tách loại nước để tạo ra sản phẩm là hợp chất Biginelli[6],[8].


5

b. Phản ứng Bucherer-Bergs
Đây là phản ứng nhiều thành phần của các hợp chất carbonyl với ammonium
carbonate ((NH4)2CO3) và potassium cyanide (KCN) để tạo ra hydantoin[6].
Phản ứng tổng quát

Cơ chế

c. Phản ứng Mannich
Đây là phản ứng nhiều thành phần từ ba chất đầu là formaldehyde (HCHO),

amine bậc một hoặc bậc hai (cụ thể là amine bậc 1) và hợp chất carbonyl tạo thành
sản phẩm là aminomethylated[6],[8].
Phản ứng tổng quát


6

Cơ chế
Trong giai đoạn đầu, amine và formaldehyde phản ứng với nhau để hình thành
ion iminium. Hợp chất carbonyl (cụ thể là một ketone) sẽ được chuyển về dạng enol
và sau đó tấn cơng vào ion iminium trong giai đoạn tiếp theo để tạo thành sản phẩm
cuối cùng.

d. Phản ứng Ugi
Phản ứng Ugi là một phản ứng 4 thành phần gồm: aldehyde (hoặc ketone) với
amine, isocyanide và acid carboxylic để tạo thành sản phẩm chính là một bis
amide[10],[11],[12].


7

Phản ứng tổng quát

Cơ chế

Giai đoạn đầu tiên là sự hình thành imine từ phản ứng giữa amine với aldehyde,
acid carboxylic sẽ tác dụng với imine để hình thành ion iminium. Ion này phản ứng
với isocyanide và anion của acid carboxylic tạo sản phẩm trung gian, cuối cùng sản
phẩm trung gian này sẽ tham gia phản ứng acyl hóa để tạo thành bis-amide.
1.1.2. Một số ứng dụng của phản ứng nhiều thành phần trong tổng hợp

hóa dược
a. Ứng dụng phản ứng Biginelli để tổng hợp các dihydropyrimidinone
(DHPMs)
Trong những thập kỷ gần đây, dihydropyrimidinone được quan tâm nhiều
trong ngành hóa dược vì chúng có hoạt tính sinh học phong phú. DHPM là những


8

hợp chất có khả năng chống ung thư, chống viêm và kháng khuẩn. Phản ứng tổng hợp
dihydropyrimidinone từ 3 thành phần là urea, aldehyde béo và aldehyde thơm đã được
nghiên cứu và phát triển. Phản ứng nhiều thành phần đã đạt một bước tiến quan trọng
trong điều chế các hợp chất DHPM với hiệu suất cao trong điều kiện phản ứng êm
dịu[26].
b. Ứng dụng phản ứng Bucherer-Bergs để điều chế hydantoins
Nhóm hydantoin được ứng dụng nhiều trong dược phẩm vì chúng có hoạt tính
sinh học mạnh. Một số ứng dụng của hydantoin có thể kể đến như[27]:
- Trong dược phẩm, dẫn xuất của hydantoin như phenytoin và fosphenytoin được
sử dụng như một loại thuốc chống co giật.

Hình 1.2. Fosphenytoin và Phenytoin
- Dẫn xuất của hydantoin là Imiprothrin là thành phần trong thuốc diệt cơn
trùng.

Hình 1.3. Imiprothrin
- Một loại thuốc diệt nấm có mặt trên thị trường là Iprodione cũng chứa nhóm
hydantoin.


9

Hình 1.4. Iprodione
c. Ứng dụng phản ứng Mannich để điều chế tetracycline và tramadol
- Tetracycline được sử dụng làm thuốc kháng sinh để điều trị một số bệnh như:
dịch tả, dịch hạch, sốt rét, muộn trứng cá… dưới tên gọi thương mại là Sumycin[13].
Tetracycline là loại thuốc hiệu quả và an toàn nhất nằm trong danh sách các loại thuốc
thiết yếu của tổ chức Y tế thế giới[14].

Hình 1.5. Tetracycline
- Tramadol, một loại thuốc giảm đau được sử dụng tại nhiều nước trong đó có
Đức, Anh và Hoa Kỳ[24].

Hình 1.6. Tramadol
- Ngồi ra phản ứng Mannich cịn được ứng dụng để tổng hợp một số dược
phẩm như: fluoxetine dùng để điều trị chứng bệnh trầm cảm, tolmetin được dùng để
giảm đau trong điều trị các bệnh về xương khớp[15],[16].


10

1.2. GIỚI THIỆU VỀ 2-PYRROLIDINONE VÀ DẪN XUẤT CỦA NÓ
1.2.1. Sơ lược về 2-pyrrolidinone
a. Tổng quát
2-Pyrrolidinone là một loại hợp chất hữu cơ vòng lactam 5 cạnh với bốn
nguyên tử carbon và một dị tố nitơ trong cấu trúc phân tử.
- Cơng thức phân tử: C4H7NO
- Cơng thức cấu tạo:

Hình 1.7. 2-Pyrrolidinone
- Khối lượng phân tử: 85,11 g/mol

- Tên hệ thống: pyrrolidin-2-one
- Tên gọi khác: 2-pyrrolidone hoặc 2-pyrrolidinone
- Tỷ trọng: 1,116 g/cm3
- Nhiệt độ nóng chảy: 25oC
- Nhiệt độ sơi: 2450C[17],[25].
b. Tính chất
2-Pyrrolidinone là một chất lỏng khơng màu, có mùi nhẹ, tan tốt trong nước
và hầu hết các dung mơi hữu cơ[17],[25].
2-Pyrrolidinone là hợp chất quan trọng được tìm thấy trong nhiều dược phẩm
và trong các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên. Những sản phẩm tự nhiên có chứa 2pyrrolidione đều có hoạt tính sinh học mạnh.
c. Điều chế
Trong công nghiệp 2-pyrrolidinone được điều chế bằng phản ứng của butyrolactone và ammoniac[17],[25].


11

Ngồi ra 2-pyrrolidinone cịn được điều chế từ succinimide bằng chỉ một phản
ứng.

1.2.2. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
a. Cotinine
Cotinine là một alkaloid có trong trong thuốc lá, được hình thành khi nicotine
bị chuyển hóa bởi q trình oxi hóa.

- Tên gọi: (S)-1-methyl-5-(3-pyridinyl) -2-pyrrolidinone.
- CTPT: C10H12N2O[28].
b. Doxapram
- Được sử dụng làm chất kích thích nhịp hơ hấp và dùng để điều trị bệnh suy
hơ hấp.
- CTPT: C24H30N2O2

- Danh pháp: 1-ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenylpyrrolidin-2-one[29].

Hình 1.8. Doxapram
c. Piracetam
- Piracetam được sử dụng làm thuốc để điều trị triệu chứng rối loạn trí nhớ
hoặc rối loạn trí tuệ.


12

- CTPT: C6H10N2O2
- Danh pháp: 2-(2-oxopyrrolidin-1-yl) acetamide[30].

Hình 1.9. Piracetam
d. Ethosuximide
- Ethosuximide được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh động kinh.
- CTPT: C7H11NO2
- Danh pháp: 3-Ethyl-3-methyl-2,5-pyrrolidinedione[31].

Hình 1.10. Ethosuximide
1.2.3. Ứng dụng của một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone
Nhiều dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đã được ứng dụng làm thuốc trong dược
phẩm. Cotinine (1) là một dẫn xuất quan trọng của 2-pyrrolidinone, nó là một alkaloid
có trong thuốc lá, cotinine đang được nghiên cứu để ứng dụng trong điều trị trầm
cảm, tâm thần phân liệt, bệnh alzheimer và bệnh Parkinson[22]. Doxapram (2) là
nguyên liệu để điều chế doxapram hydrochloride là một chất kích thích đường hơ
hấp, khi tiêm tĩnh mạch, doxapram kích thích sự gia tăng lượng hồng cầu và tỷ lệ hô
hấp. Ethosuximide (3) được sử dụng làm thuốc điều trị bệnh động kinh[24],[25].

13

Hình 1.1. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone được sử dụng làm dược phẩm
Bên cạnh đó, dẫn xuất của spiropiperidine-hydantonie-4-imide chế mạnh secretase nên được dùng làm chất điều trị bệnh mất trí nhớ. Hợp chất này chỉ được
tổng hợp số lượng lớn dựa trên phản ứng nhiều thành phần.
O

O

N

F

N

N

N
H

N
N
H

HN

N
H

F

N

NH2

N

N

N
Ph

Ph
NH
Ac

Hình 1.2. Cấu trúc của spriropiperidine-hydantonine-4-imide
Trong tự nhiên, một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone cũng được tìm thấy và
ứng dụng nhiều trong lĩnh vực dược phẩm nhờ hoạt tính sinh học mạnh.
HO2C
AcHN

O

H

S

O

O

NH

i-Pr

OH

Cl

OH

O
Me

4
HN

O
Et

H
N

O

O

5

Ph

OH

OH
O

6

Hình 1.3. Một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone có nguồn gốc từ thiên nhiên
Lactacytin (4) là một hợp chất hữu cơ được tổng hợp do vi khuẩn thuộc giống


14

Streptomyces. Một sản phẩm tự nhiên khác được đặt tên Salimosporamide A (5), sản
phẩm này được tạo bởi các vi khuẩn biển Salinispora Tropica và Salinispora
arenicola, nó được tìm trong trầm tích đại dương. Azaspirene (6) là một chất ức chế
được phân lập từ nấm Neosartorya[20].
2- Pyrrolidinone cũng được sử dụng trong hóa dược với nhiều ứng dụng quan
trọng như các tác nhân chống ung thư, antitumours, HIV-1 là chất ức chế integrase,
chống vi khuẩn và kháng viêm[21].
1.2.4. Phản ứng tổng hợp một số dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ aldehyde
thơm, amine thơm và muối sodium diethyl oxalacetate
Hiện nay đã có nhiều công bố về tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone từ
phản ứng nhiều thành phần với nhiều ưu điểm vượt trội như: điều kiện phản ứng êm
dịu, thời gian phản ứng ngắn, sử dụng nguyên liệu xanh với môi trường và đặc biệt
là phản ứng đạt hiệu suất cao[9]. Ngày nay với sự phát triển nhanh chóng của ngành
hóa dược, cần thiết phải có nhiều con đường tổng hợp thay thế. Ở đây, một phương
pháp mới dùng để tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone đáp ứng được các tiêu chí:
hiệu suất phản ứng cao, nguyên liệu thân thiện với môi trường và giá thành thấp, thời
gian phản ứng ngắn và điều kiện phản ứng êm dịu. Đó là phản ứng tổng hơp dẫn xuất

của 2-pyrrolidinone từ các aldehyde thơm, amine thơm và sodium diethyl oxalacetate.
Phương trình phản ứng


15

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. DỤNG CỤ, THIẾT BỊ VÀ HĨA CHẤT
2.1.1. Dụng cụ
- Bình cầu: 10 ml, 20 ml, 100 ml, 250 ml
- Bình tam giác 250 ml, cốc 100 ml, 250 ml
- Ống sinh hàn thẳng
- Phễu chiết: 125 ml và 250 ml, phễu lọc, giấy lọc
- Nhiệt kế: 100oC, 200oC.
2.1.2. Thiết bị
- Máy khuấy từ gia nhiệt, máy cất quay chân không, máy sóng siêu âm, đèn
UV, cân phân tích
- Tủ hút
- Máy đo phổ NMR, phổ khối.
2.1.3. Hóa chất
- Aldehyde thơm: 4-nitrobenzaldehyde, p-tolualdehyde
- Amine thơm: m-nitroaniline
- Muối sodium diethyl oxalacetate
- Acid citric
- Ethanol
- Toluene
- Dichloromethane
- Hexane
- Ethyl acetate
- Parafin lỏng

Các hóa chất được sử dụng hầu hết được mua từ hãng Merck xuất sứ từ Đức,
một số dung môi công nghiệp đã được cất lại để tăng độ tinh khiết.