Mối liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh sốt xuất huyết dengue

.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ NGÀN

MỐI LIÊN QUAN GIỮA CƠ ĐỊA DỊ ỨNG
VÀ ĐỘ NẶNG BỆNH SỐT XUẤT HUYẾT DENGUE

Chuyên ngành: Truyền Nhiễm
Mã số: NT 62 72 38 01
Luận văn Bác sĩ nội trú Truyền nhiễm 2015-2018

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.ĐƠNG THỊ HỒI TÂM

Thành phố Hồ Chí Minh – 2018

.


.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC TP HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ NGÀN

MỐI LIÊN QUAN GIỮA CƠ ĐỊA DỊ ỨNG
VÀ ĐỘ NẶNG BỆNH SXH DENGUE

Chuyên ngành: Truyền Nhiễm
Mã số: NT 62 72 38 01
Luận văn Bác sĩ nội trú Truyền nhiễm 2015-2018

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS.ĐƠNG THỊ HỒI TÂM

Thành phố Hồ Chí Minh – 2018

.


.

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số
liệu và kết quả nêu trong luận văn là hoàn toàn trung thực và chƣa từng đƣợc
ai cơng bố trong bất kì cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Ngàn

.


.

MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH, SƠ ĐỒ, BIỂU ĐỒ
ĐẶT VẤN ĐỀ ........................................................................................ 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................. 4
1.1. Đặc điểm dịch tễ bệnh SXH dengue ............................................... 4
1.2. Đặc điểm vi rút dengue.................................................................... 5
1.3. Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm vi rút dengue ................................... 6
1.3.1. Vai trò của tế bào mastocyte trong nhiễm dengue ....................... 7
1.3.2. IgE đặc hiệu của dengue ............................................................... 8
1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh SXH dengue ............................................ 9
1.4.1. Giai đoạn sốt ................................................................................. 9
1.4.2. Giai đoạn nguy hiểm................................................................... 10
1.4.3. Giai đoạn hồi phục...................................................................... 11
1.5. Phân loại bệnh SXH dengue .......................................................... 11
1.6. Các yếu tố làm nặng bệnh SXH dengue ........................................ 12
1.7. Bệnh dị ứng.................................................................................... 13
1.7.1. Cơ chế bệnh sinh bệnh dị ứng .................................................... 14
1.7.2. Chẩn đoán bệnh dị ứng ............................................................... 16
1.7.3. Các loại bệnh dị ứng ................................................................... 17

.

.

1.8. Những nghiên cứu trƣớc đây liên quan giữa bệnh dị ứng và SXH
dengue ................................................................................................... 20
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.... 22
2.1. Thiết kế nghiên cứu ....................................................................... 22
2.2. Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................... 22
2.3. Thời gian nghiên cứu ..................................................................... 22
2.4. Cỡ mẫu........................................................................................... 22
2.5. Tiêu chuẩn chọn vào ...................................................................... 23
2.6. Tiêu chuẩn loại ra .......................................................................... 23
2.7. Kĩ thuật chọn mẫu: Chọn mẫu thuận tiện ...................................... 24
2.8. Biến số và định nghĩa biến số trong nghiên cứu ........................... 24
2.8.1. Các biến số.................................................................................. 24
2.8.2. Định nghĩa biến số ...................................................................... 25
2.9. Kĩ thuật đo lƣờng ........................................................................... 28
2.10. Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu ............................................. 29
2.11. Phƣơng pháp xử lí và phân tích số liệu ....................................... 31
2.12. Mơ hình nghiên cứu ..................................................................... 32
2.13. Vấn đề y đức ................................................................................ 32
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ....................................................................... 33
3.1. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ........................................... 33
3.2. Đặc điểm bệnh SXH dengue ......................................................... 34
3.3. Đặc điểm bệnh dị ứng trong mẫu nghiên cứu ............................... 36
3.3.1. Cơ địa dị ứng .............................................................................. 36
3.3.2. Các loại bệnh dị ứng ................................................................... 37
3.3.3. Độ nặng bệnh dị ứng .................................................................. 38
3.4. Liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh SXH dengue ........ 39
3.4.1. Phân bố cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue .................. 39

.


.

3.4.2. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue .............. 43
3.4.3. Phân bố bệnh dị ứng theo thể tổn thƣơng gan nặng ................... 46
3.4.4. Phân bố bệnh bệnh dị ứng ở các thể tổn thƣơng tạng khác ........ 46
3.4.5. Phân bố bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu ...................... 46
3.5. Đặc điểm nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue ............... 49
3.6. Phân bố IgE theo bệnh cảnh SXH dengue .................................... 50
3.7. Phân bố IgE theo thể bệnh Sốc SXH dengue ................................ 52
3.8. Phân bố của IgE theo mức độ giảm tiểu cầu ................................ 53
3.9. Phân bố của IgE ở nhóm SXH dengue nặng có và khơng có cơ địa
dị ứng .................................................................................................... 54
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN.................................................................... 55
HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI ..................................................................... 67
KẾT LUẬN ........................................................................................... 68
KIẾN NGHỊ .......................................................................................... 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 Bảng thu thập số liệu.
Phụ lục 2 Trang thông tin nghiên cứu và phiếu đồng thuận tham gia
Phụ lục 3 Bảng đối chiếu chỉ số BMI ở bách phân vị thứ 85 theo tuổi và
giới ở trẻ từ 5 đến 15 tuổi dựa trên biểu đồ phát triển của WHO 2007.
Phụ lục 4 Phiếu thực hành xét nghiệm IgE kháng dengue.
Phụ lục 5 Phiếu thực hành xét nghiệm định lƣợng IgE toàn phần.
Phụ lục 6 Chấp thuận của hội đồng y đức trong nghiên cứu y sinh học.
Phụ lục 7 Giấy chấp thuận cho tham gia nghiên cứu của nghiên cứu
viên chính.

Phụ lục 8 Danh sách bệnh nhân.

.


.

Phụ lục 7
Phụ lục 8 Danh sách bệnh nhân

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ADE

Antibody-dependent enhancement

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

BMI

Body mass index

Cs

Cộng sự

DF

Dengue fever

DHF

Dengue Hemorrhagic Fever

DSS

Dengue shock syndrome

Ig

Immunoglobulin

IL

Interleukin

ISAAC

The International Study of Asthma and Allergies in Childhood

KTC

Khoảng tin cậy

OD

Optical density

SXH

SXH

S/T IgE

Specific/total IgE

TNF

Tumor necrosis factor

WHO

World Health organization

.


.

DANH MỤC ĐỐI CHIẾU ANH – VIỆT

Antibody-dependent enhancement

Sự tăng cƣờng phụ thuộc kháng thể

Body mass index (BMI)

Chỉ số khối cơ thể

Dengue fever (DF)

Sốt dengue

Dengue Hemorrhagic Fever (DHF)

SXH dengue

Dengue shock syndrome (DSS)

Hội chứng sốc dengue

Immunoglobulin

Globulin miễn dịch

Optical density (OD)

Mật độ quang

Specific/total IgE (S/T IgE)

IgE đặc hiệu dengue/IgE toàn phần

The International Study of Asthma and

Nghiên cứu quốc tế về hen phế quản

Allergies in Childhood (ISAAC)

và bệnh dị ứng ở trẻ em

Tumor necrosis factor (TNF)

Yếu tố hoại tử u

World Health organization (WHO)

Tổ chức Y tế Thế Giới

.


.

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm dân số của mẫu nghiên cứu ............................................ 33
Bảng 3.2. Đặc điểm bệnh SXH dengue trong mẫu nghiên cứu ...................... 34
Bảng 3.3 Đặc điểm phân bố giới tính và nhóm tuổi ở bệnh nhân dị ứng ...... 36
Bảng 3.4. Độ nặng bệnh dị ứng chung và từng bệnh dị ứng .......................... 38
Bảng 3.5. Phân bố cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue ...................... 39
Bảng 3.6.Phân bố độ nặng dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue .................... 40
Bảng 3.7. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo bệnh cảnh SXH dengue trong
mẫu nghiên cứu. .............................................................................................. 41
Bảng 3.8. Phân bố ảnh hƣởng của cơ địa dị ứng theo bệnh cảnh SXH dengue

hiệu chỉnh theo giới và tiền sử mắc SXH. ...................................................... 41
Bảng 3.9. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue .................. 43
Bảng 3.10. Phân bố độ nặng dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue ............. 44
Bảng 3.11. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo thể bệnh sốc SXH dengue .... 44
Bảng 3.12. Phân bố cơ địa dị ứng theo thể bệnh Sốc SXH dengue hiệu chỉnh
theo giới nữ và tiền sử mắc SXH dengue. ...................................................... 45
Bảng 3.13. Phân bố bệnh dị ứng theo thể tổn thƣơng gan nặng ..................... 46
Bảng 3.14. Phân bố bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu ........................ 46
Bảng 3.15. Phân bố độ nặng bệnh dị ứng ở các mức độ giảm tiểu cầu .......... 47
Bảng 3.16. Phân bố các yếu tố kiểm soát theo mức độ giảm tiểu cầu ............ 48
Bảng 3.17. Phân bố cơ địa dị ứng theo mức độ giảm tiểu cầu hiệu chỉnh theo
giới nữ, tiền sử mắc SXH dengue, thừa cân.................................................... 48
Bảng 3.18. Đặc điểm nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue, tỉ số S/T
IgE trong mẫu nghiên cứu ............................................................................... 49
Bảng 3.19 Phân bố của nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue (OD), tỉ
số S/T IgE theo thể bệnh Sốc SXH dengue .................................................... 52

.


.

Bảng 3.20. Phân bố của nồng độ IgE toàn phần, IgE đặc hiệu dengue, tỉ số
S/T IgE theo mức độ giảm tiểu cầu................................................................. 53
Bảng 3.21. Phân bố của nồng độ IgE tồn phần, IgE đặc hiệu dengue (OD) ở
nhóm SXH dengue nặng có và khơng có cơ địa dị ứng .................................. 54

.

.

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1 Cấu tạo vi rút dengue ......................................................................... 5
Hình 1.2 Vai trị của tế bào mast trong cơ chế bệnh sinh SXH dengue. .......... 8
Hình 1.3 Cơ chế tác động của phản ứng dị ứng .............................................. 15

.


.

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1 Quy trình thu thập mẫu nghiên cứu ................................................ 29
Sơ đồ 2.2 Mơ hình nghiên cứu ........................................................................ 32

.


.

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố tình trạng thừa cân theo nhóm tuổi................................ 34
Biểu đồ 3.2 Đặc điểm phân bố giới tính trong các nhóm bệnh cảnh SXH
dengue ............................................................................................................. 35
Biểu đồ 3.3. Tỉ lệ các loại bệnh dị ứng trong mẫu nghiên cứu ....................... 37
Biểu đồ 3.5 Phân bố nồng độ IgE toàn phần trong mẫu nghiên cứu .............. 49
Biểu đồ 3.6 Phân bố nồng độ IgE tồn phần trong các nhóm bệnh cảnh SXH
dengue ............................................................................................................. 50
Biểu đồ 3.7 Phân bố IgE đặc hiệu dengue (OD) trong các nhóm bệnh cảnh

SXH dengue .................................................................................................... 51
Biểu đồ 3.8 Phân bố Tỉ số S/T IgE trong các nhóm bệnh cảnh SXH dengue. 51

.


.

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Bệnh sốt xuất huyết (SXH) dengue do nhiễm vi rút dengue đƣợc mô tả
bắt nguồn từ Châu Phi khoảng 500-600 năm trƣớc. Cho đến nay bệnh đã lan
thành dịch ở các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt đới, gây ảnh hƣởng trên 120
quốc gia với hơn 390 triệu ngƣời nhiễm vi rút dengue, 96 triệu ngƣời bệnh có
triệu chứng và gây tử vong hơn 22000 ngƣời trên tồn thế giới [25], [46].
Bệnh có biểu hiện lâm sàng đa dạng, từ thể nhẹ với biểu hiện sốt cấp tính, đau
đầu, đau nhức cơ đến các biểu hiện nặng nhƣ thoát huyết tƣơng, sốc, xuất
huyết và tổn thƣơng cơ quan có thể dẫn đến tử vong. Các thể bệnh nặng đƣợc
mô tả đầu tiên vào giữa thế kỉ 20 tại Philippines, sau đó là các quốc gia lân
cận nhƣ Campuchia, Việt Nam, Myanmar, Singapore, Lào…đến nay bệnh
vẫn là một vấn đề sức khỏe rất đƣợc lƣu ý của các quốc gia có dịch lƣu hành.
Các vụ dịch xảy ra thƣờng xuyên với số ngƣời nhiễm gia tăng hằng năm.
SXH dengue không đơn thuần là bệnh của trẻ em nhƣ những quan sát trƣớc
đây, khơng đơn thuần biểu hiện thốt huyết tƣơng mà tỉ lệ biểu hiện bệnh ở
ngƣời lớn cùng các biểu hiện tổn thƣơng cơ quan cũng đang dần tăng lên.
Trong khi đó bệnh vẫn chƣa có thuốc điều trị đặc hiệu, mục tiêu điều trị chủ
yếu là điều trị nâng đỡ, phát hiện sớm, theo dõi và điều trị các biến chứng.
Năm 2009 Tổ chức Y tế Thế Giới (World Health Organization, WHO)
đƣa ra những cập nhật trong cách tiếp cận chẩn đoán, phân loại và điều trị

bệnh SXH dengue [112]. Theo đó, bệnh SXH dengue đƣợc chia thành SXH
dengue không dấu hiệu cảnh báo, SXH dengue có dấu hiệu cảnh báo và SXH
dengue nặng (sốc, xuất huyết nặng và tổn thƣơng tạng nặng). Phân loại mới
này giúp phát hiện sớm những bệnh nặng cần theo dõi với hy vọng cải thiện
tiên lƣợng nặng của bệnh [55].

.


.

2

Bên cạnh đó, việc tìm hiểu lí do làm bệnh SXH dengue tiến triển nặng
cũng trở thành mối quan tâm của các nhà khoa học trong những năm gần đây.
Có các nghiên cứu đi tìm yếu tố nguy cơ dẫn đến tử vong [16], [17], và cũng
khá nhiều tác giả đi tìm các yếu tố dẫn đến diễn tiến nặng của bệnh [61], [93].
Có thể nói đến các yếu tố từ vi rút, nhƣ tác giả Vincente CR và cộng sự (cs)
tìm thấy nhiễm DENV-2 có tỷ lệ bệnh nặng nhiều hơn các típ huyết thanh
khác tại Brazil năm 2016 [109] hoặc các yếu tố từ kí chủ: yếu tố dân tộc, yếu
tố giới, yếu tố bệnh nền nhƣ đái tháo đƣờng, cao huyết áp đƣợc các tác giả
Singapore nhấn mạnh [82]. Tình trạng thứ nhiễm vi rút dengue với típ huyết
thanh khác với lần sơ nhiễm cũng đƣợc biết đến là một yếu tố tiên lƣợng nặng
[49], [88].
Gần đây một số tác giả đề cập đến yếu tố dị ứng. Nghiên cứu năm 2010
của Maria A., Figueiredo A., và cs cho thấy nguy cơ diễn tiến thành SXH
dengue (DHF) tăng gấp 2,94 lần ở bệnh nhân có cơ địa dị ứng dùng thuốc
corticoid hay dị ứng nặng so với nhóm bệnh nhân khơng dị ứng [39]. Nhóm
tác giả này giải thích do hệ thống miễn dịch ở những bệnh nhân có bệnh dị
ứng nặng đƣợc hoạt hóa liên tục, phóng thích các yếu tố gây viêm của mơ dẫn

đến rối loạn chức năng của tế bào nội mạch bên cạnh nguy cơ vỡ thành mạch
do sử dụng corticoid lâu dài.
Mối liên quan giữa dị ứng và SXH dengue đƣợc hiểu rõ hơn qua cơ chế
sinh bệnh học của nhiễm dengue. Ashley L. và cs đã đề cập đến vai trị của tế
bào mastocyte [98]. Mastocyte đƣợc hoạt hóa khi nhiễm vi rút dengue gây
phóng thích histamin và các hóa chất trung gian gây viêm khác, vừa trực tiếp
gây thoát mạch, vừa tăng cƣờng phản ứng miễn dịch. Hiện tƣợng này thấy cả
ở nhiễm dengue lần đầu và tái nhiễm. Các tác giả cũng nhận thấy ở động vật
thí nghiệm giảm mastocyte thì giảm tính thấm mao mạch khi nhiễm dengue.
Sau đó các thuốc ổn định tế bào mastocyte đƣợc chứng minh làm giảm tình

.


.

3

trạng thốt huyết tƣơng ở động vật thí nghiệm [96]. Ngồi việc bị kích hoạt
trực tiếp bởi vi rút dengue, sự phóng thích hạt của tế bào mastocyte cịn đƣợc
tăng cƣờng thông qua sự kết hợp với IgE đặc hiệu của dengue. Nghiên cứu
của Penelopie và cs (2003) cho thấy IgE tồn phần và IgE đặc hiệu tăng ở
nhóm bệnh nhân SXH dengue-DHF/Sốc SXH dengue-DSS so với nhóm sốt
dengue-DF (theo phân loại cổ điển- WHO 1997) [84].
Qua các nghiên cứu và lí giải về sinh lí bệnh của dị ứng trong bệnh
SXH dengue kể trên, cơ địa dị ứng đang đƣợc xem là một yếu tố nguy cơ của
diễn tiến dengue nặng. Đến nay, các tác giả mới chỉ tìm thấy liên quan giữa dị
ứng da hoặc dị ứng có sử dụng thuốc corticoid với bệnh SXH dengue nặng,
còn những bệnh dị ứng khác chƣa đƣợc đề cập đến nhiều. Vấn đề này có thể
đƣợc tìm hiểu thêm với sự đa dạng của các loại bệnh dị ứng và sự phổ biến

của bệnh SXH dengue ở Việt Nam.
Vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu chung là:
Mô tả đặc điểm cơ địa dị ứng ở bệnh nhân SXH dengue và tìm hiểu
liên quan giữa cơ địa dị ứng và độ nặng bệnh SXH dengue.
Mục tiêu chuyên biệt:
1. Mô tả đặc điểm cơ địa dị ứng ở bệnh nhân SXH dengue.
2. Tìm mối liên quan giữa cơ địa dị ứng với các biểu hiện nặng
của bệnh SXH dengue bao gồm thể bệnh sốc SXH dengue,
tổn thƣơng tạng, mức độ xuất huyết và mức độ giảm tiểu cầu.
3. Mơ tả đặc điểm nồng độ IgE ở các nhóm bệnh cảnh SXH
dengue, thể bệnh sốc SXH dengue, mức độ giảm tiểu cầu và ở
các nhóm cơ địa dị ứng trong bệnh cảnh SXH dengue nặng.

.


.

4

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đặc điểm dịch tễ bệnh SXH dengue.
SXH dengue là bệnh truyền nhiễm do vi rút dengue gây ra. Bệnh đƣợc
biết đến đầu tiên ở lồi khỉ cách đây khoảng 100-800 năm trƣớc, sau đó đƣợc
mô tả đầu tiên ở ngƣời vào khoảng năm 992 trƣớc công nguyên. Đến nay
khoảng 2,5 tỉ ngƣời, chiếm 40% dân số Thế Giới, sống trong vùng dịch tễ của
bệnh. Theo ƣớc tính của WHO hằng năm có khoảng 50 triệu đến 100 triệu ca
mắc mới gây tử vong 22000 ca mỗi năm [25], [46]. Bệnh phân bố chủ yếu ở
các quốc gia nhiệt đới và cận nhiệt. Thống kê năm 2010 cho thấy trung bình
có khoảng 96 triệu ngƣời nhiễm vi rút dengue trên toàn Thế Giới trong khi

con số thực tế có thể cao hơn rất nhiều, ƣớc tính lên đến 294 triệu ngƣời.
Trong đó Châu Á chiếm tỉ lệ cao nhất 70% tƣơng đƣơng với 67 triệu ngƣời
nhiễm. Tiếp theo là Châu Phi, Hoa Kì với số ngƣời nhiễm mỗi năm lần lƣợt
16 triệu và 14 triệu ngƣời [25].
Bệnh lây truyền từ ngƣời sang ngƣời qua trung gian truyền bệnh là
muỗi Aedes chủ yếu là Aedes aegypti, loại muỗi có khả năng thích nghi cao và
phát triển mạnh nơi có điều kiện khí hậu nóng ẩm nhƣ ở các quốc gia nhiệt
đới và cận nhiệt. Với những đặc điểm địa lí và khí hậu thuận lợi cho muỗi
phát triển, Việt Nam là quốc gia nằm trong khu vực lƣu hành và chịu ảnh
hƣởng của dịch bệnh SXH dengue và là quốc gia đứng thứ 3 trong số 30 quốc
gia có mật độ lƣu hành SXH dengue cao nhất thế giới. Theo báo cáo của Cục
Y tế dự phịng 2017 từ năm 2000 đến năm 2017 trung bình mỗi năm có
khoảng 50.000 đến 100.000 trƣờng hợp mắc SXH. Nửa đầu năm 2017 cả
nƣớc ghi nhận 57.492 ca mắc SXH trong đó có 15 trƣờng hợp tử vong, tăng
so với cùng kì năm 2016. Riêng khu vực miền Nam, năm 2016 và 6 tháng đầu

.


.

5

năm 2017 có số ca mắc SXH dengue tăng cao hơn hẳn so với các năm trƣớc
liên quan đến sự tăng nhiệt độ trung bình và lƣợng mƣa trung bình [4].
1.2. Đặc điểm vi rút dengue
Vi rút dengue thuộc chi Flavivirus, họ Flaviviridae, có cấu tạo hình cầu,
đƣờng kính khoảng 50 nm, đƣợc bao bọc bởi một màng kép có nguồn gốc từ
màng tế bào kí chủ, bên trong chứa chuỗi RNA đơn, nhiều bản sao của 3
protein cấu trúc và 7 protein không cấu trúc. Các protein cấu trúc gồm protein

lõi (protein C), protein màng (protein M) và protein vỏ (protein E) trong đó
protein E bao phủ bề mặt đóng vai trị trong sự tấn cơng và hịa màng của vi
rút đồng thời là kháng nguyên đích của sự trung hòa kháng thể [58], [75],
[76]. Các protein cấu trúc là thành phần của phức hợp sao chép trong quá
trình nhân lên của RNA. Protein không cấu trúc bao gồm NS1, NS2a, NS2b,
NS3, NS4a, NS4b, và NS5.
Có 4 típ huyết thanh DEN-1, DEN-2, DEN-3 và DEN-4 đều có khả
năng gây bệnh. Sự phân bố các típ huyết thanh này khác nhau ở các vùng và ở
mỗi quốc gia típ huyết thanh chiếm ƣu thế cũng thay đổi theo từng năm [23],
[52], [109], trong đó DEN-2 và DEN-3 là 2 típ huyết thanh thƣờng gây bệnh
cảnh nặng ở vùng Châu Á [86], [118].
Vi rút chƣa
trƣởng thành

Vi rút trƣởng
thành

Hình 1.1 Cấu tạo vi rút dengue. “Nguồn: Hottz, 2011”[56]

.


.

6

1.3. Đáp ứng miễn dịch khi nhiễm vi rút dengue
Trƣớc tiên là sự phản ứng ngay lập tức của hệ thống miễn dịch tự nhiên
nhằm ngăn chặn sự xâm nhập của vi rút bao gồm phản ứng của các tế bào tua
gai (dendritic cells) và tế bào giết tự nhiên (natural killer cells). Tế bào tua gai

phân bố trong tất cả các mô cơ thể, tập trung nhiều ở các vị trí xâm nhập của
vi sinh vật. Có 4 loại bao gồm tế bào CD14+ trong máu, tế bào tua gai nguồn
gốc mono bào, tế bào tua gai ở da và ruột và tế bào Langerhan nguồn gốc tế
bào gốc tạo máu CD34 + HPC (Hematopoietic progenitor cells) [68]. Các tế
bào tua gai làm nhiệm vụ bắt giữ kháng nguyên, xử lí chúng tạo thành các
peptid miễn dịch và trình diện các phân tử này lên phức hợp tƣơng hợp mơ
chính lớp I và lớp II (Major Histocompatibility Complex, MHC) [68]. Các tế
bào tua gai ở da là tế bào đích trong giai đoạn sớm của nhiễm vi rút dengue và
các bằng chứng cho thấy sự nhân lên của vi rút dengue xảy ra trong da khi có
sự hỗ trợ sao chép của các tế bào này [31], [67], [81]. Các tế bào tua gai bị
nhiễm di chuyển đến vùng hạch lympho thơng qua cơ chế hóa ứng động [34],
[77]. Tại đây chúng trình diện những kháng nguyên của vi rút lên bề mặt và
trở thành tế bào trình diện kháng nguyên. Tế bào lympho T sau khi tiếp xúc
kháng ngun này thì bị hoạt hóa và phóng thích các yếu tố tiền viêm, các yếu
tố này đến lƣợt nó hoạt hóa lympho bào B tạo kháng thể để thải trừ vi rút
dengue. Sau khi tạo kháng thể IgM để trung hòa vi rút, tế bào lympho B đồng
thời sản xuất IgG, IgA và IgE đặc hiệu. Ở lần sơ nhiễm, một nhóm tế bào
lympho B biệt hóa thành tế bào nhớ tạo ra sự bảo vệ cho lần nhiễm tiếp theo.
Ở lần tái nhiễm vi rút cùng típ huyết thanh, tế bào lympho B nhớ nhanh chóng
phân chia, tạo một lƣợng lớn kháng thể trong một thời gian ngắn do đó thải
trừ hiệu quả vi rút dengue, làm giảm độ nặng của bệnh. Ngƣợc lại, khi nhiễm
típ huyết thanh khác với lần nhiễm trƣớc (típ huyết thanh dị loại), phức hợp
miễn dịch tăng cƣờng phụ thuộc kháng thể (Antibody-dependent

.


.

7

enhancement, ADE) đƣợc tạo ra khơng có tác dụng trung hịa vi rút [94] mà
kích thích tế bào mastocyte tiết TNF-α và các hóa chất trung gian gây thốt
mạch.
1.3.1. Vai trò của tế bào mastocyte trong nhiễm dengue
Tế bào mast đƣợc sinh ra từ tủy xƣơng, lƣu hành trong máu và xâm
nhập chủ yếu các mô tiếp xúc thƣờng xuyên với mơi trƣờng bên ngồi nhƣ da,
hơ hấp và tiêu hóa [15], [73]. Tại đây các tế bào này trƣởng thành và biệt hóa.
Tế bào mast dự trữ nhiều hóa chất trung gian trong các hạt và cƣ ngụ trong
các mô cạnh mạch máu. Tế bào mast bị nhiễm vi rút dengue phóng thích hóa
chất trung gian nhƣ CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES) cũng
nhƣ các cytokines IL-6, IL-1b và TNF-α. Các yếu tố này gây hóa ứng động
bạch cầu viêm trong đó có tế bào diệt tự nhiên nhằm thải trừ vi rút [30], [97].
Nghiên cứu của Liliana Portales-Cervantes và cs năm 2017 cho thấy sự tƣơng
tác tế bào mast và tế bào giết tự nhiên, trong đó tế bào mast tiết các hóa chất
gây hóa ứng động sau đó hoạt hóa và tăng cƣờng miễn dịch lên tế bào diệt tự
nhiên [87]. Có thể thấy phản ứng tại chỗ của tế bào mast đối với tình trạng
nhiễm vi rút dengue là phản ứng bảo vệ. Tuy nhiên yếu tố TNF- α và các hóa
chất trung gian cũng gây hoạt hóa tế bào nội mạch và gây tăng tính thấm
thành mạch. Nghiên cứu năm 2013 của Ashley L St John và cs cho thấy ở
chuột thí nghiệm đƣợc gây nhiễm vi rút dengue, tế bào mast đƣợc kích hoạt
và phóng thích những sản phẩm gây thốt mạch, trong đó có histamin [96].
Điều trị những chuột thực nghiệm này với thuốc làm ổn định tế bào mast thì
làm giảm tình trạng thoát dịch của mao mạch. Tuchinda M. và cs tìm thấy yếu
tố phát triển thành mạch có nguồn gốc tế bào mast và các protease tăng ở
bệnh nhân SXH dengue có sốc [105].
Tế bào mast cũng góp phần gây tăng tình trạng thốt mạch trong tái
nhiễm dengue do sự tƣơng tác của tế bào này và phức hợp kháng nguyên

.

.

8

kháng thể thông qua thụ thể Fc. Tế bào mast biểu lộ nhiều thụ thể Fc trên bề
mặt cho phép gắn nhiều loại kháng thể bao gồm IgG và IgE [15]. Thông qua
thụ thể Fc chúng trở nên ái lực hơn với các kháng thể IgG lƣu hành trong
máu. Khi vi rút dengue xâm nhập phức hợp kháng nguyên và kháng thể có
sẵn gắn chặt chẽ vào các thụ thể này gây sự hoạt hóa mạnh mẽ tế bào mast.
So với bệnh nhân sơ nhiễm thì nồng độ hóa chất trung gian trong huyết tƣơng
liên quan đến tế bào mast cao hơn ở bệnh nhân tái nhiễm [102]. Nghiên cứu
2013 của Ashley L St John và cs cho thấy sự tồn tại của IgG ở lần nhiễm
trƣớc vừa gây tăng sự phóng thích hạt vừa gây tăng thốt mạch liên quan đến
tế bào mast [98]. Nghiên cứu trên chuột năm 1986 của Sanchez và cs cũng
cho thấy IgE có ái lực cao với các thụ thể trên tế bào mast. Khi tiêm vào chuột
huyết thanh có nồng độ IgE cao thì tăng sự phóng hạt của tế bào mast [92].

Hình 1.2 Vai trò của tế bào mast trong cơ chế bệnh sinh SXH dengue.
“Nguồn: Sanchez, 1986” [98]
1.3.2. IgE đặc hiệu của dengue.
IgE là một loại globulin miễn dịch đƣợc sản xuất bởi các tƣơng bào
(plasma cells), là những tế bào lympho B biệt hóa khi tiếp xúc với kháng
nguyên. Nghiên cứu năm 2003 của Penelopie Koraka và cs tìm thấy nồng độ
IgE tồn phần ở nhóm bệnh nhân SXH dengue tăng so với nhóm khơng

.

.

9

nhiễm vi rút dengue cho thấy nhiễm vi rút dengue kích thích mạnh mẽ sự tổng
hợp IgE. Nồng độ IgE đặc hiệu dengue cũng tăng hơn có ý nghĩa thống kê
trong nhóm DHF/DSS so với nhóm sốt dengue (Dengue fever, DF)và nhóm
khơng phải SXH dengue (p < 0.05) [84]. Bên cạnh đó, ở tất cả bệnh nhân
khơng SXH dengue khi xét nghiệm IgE đặc hiệu dengue đều cho kết quả âm
tính, thể hiện sự đặc hiệu cao của xét nghiệm này. Hơn nữa, nồng độ IgE đặc
hiệu dengue không phụ thuộc vào tuổi, giới, nồng độ IgM hay tình trạng miễn
dịch của bệnh nhân do đó IgE đặc hiệu dengue là một chỉ dấu dự báo diễn tiến
SXH dengue nặng đáng tin cậy [63].
Gần đây tác giả Miho Inokuchi và cs chứng minh rằng mức độ IgE đặc
hiệu dengue tăng dần trong quá trình tiến triển của bệnh và vẫn cao sau khi
bệnh nhân xuất viện. Tuy nhiên, tỉ số IgE đặc hiệu/ IgE toàn phần (specifc
IgE/total IgE, S/T IgE) phản ánh tốt hơn IgE toàn phần hay IgE đặc hiệu đơn
thuần trong mối liên quan với độ nặng của SXH dengue. Tỉ số này tăng theo
mức độ nặng của SXH dengue và có thể sử dụng để dự đốn độ nặng của
SXH dengue với độ nhạy và độ chuyên lần lƣợt là 75% và 68% [59].
1.4. Đặc điểm lâm sàng bệnh SXH dengue
Bệnh SXH dengue có biểu hiện lâm sàng đa dạng từ nhẹ không triệu
chứng đến thể bệnh nặng nhƣ sốc, xuất huyết, tổn thƣơng tạng. Sau thời gian
ủ bệnh 7-10 ngày bệnh thƣờng khởi phát đột ngột và tiến triển qua ba giai
đoạn [2]:
1.4.1. Giai đoạn sốt
Đặc điểm sốt cao đột ngột, liên tục từ 2-7 ngày, kèm đau đầu, đau sau
hốc mắt, nhức mỏi toàn thân kèm mệt mỏi, chán ăn. Thƣờng kèm da niêm
sung huyết và các biểu hiện xuất huyết nhƣ chấm xuất huyết dƣới da, chảy
máu răng hoặc chảy máu cam, bầm vết chích. Gan có thể to và đau. Cơng

.


.

10

thức máu bạch cầu giảm dần, dung tích hồng cầu bình thƣờng, tiểu cầu bình
thƣờng hoặc giảm nhẹ nhƣng cịn trên 100000/mm3.
1.4.2. Giai đoạn nguy hiểm
Giai đoạn này vào khoảng ngày thứ 3-8 của bệnh. Đây là giai đoạn
thƣờng xảy ra các biến chứng nặng do phản ứng miễn dịch của cơ thể với vi
rút dengue. Ngƣời bệnh có thể có các biểu hiện thốt huyết tƣơng do tăng tính
thấm thành mạch: tràn dịch màng phổi, mô kẽ, màng bụng, gan to đau. Biểu
hiện xuất huyết nhiều vị trí với các mức độ khác nhau: Xuất huyết da dạng
chấm hoặc bầm vết chích, xuất huyết niêm mạc nhƣ chảy máu mũi, kinh
nguyệt kéo dài. Bên cạnh đó, bệnh nhân có những „„dấu hiệu cảnh báo‟‟ đánh
dấu bệnh bƣớc vào giai đoạn nặng.
SXH dengue nặng đƣợc định nghĩa khi có một trong những biểu hiện:
Thoát huyết tƣơng nhiều dẫn đến sốc với các dấu hiệu vật vã, bứt rứt hoặc li
bì, lạnh đầu chi, da lạnh ẩm, mạch nhanh nhỏ, huyết áp kẹt (hiệu số huyết áp
tối đa và tối thiểu ≤ 20 mmHg), tụt huyết áp hoặc không đo đƣợc huyết áp,
tiểu ít. Khi sốc kéo dài hoặc sốc nặng, giảm tƣới máu các cơ quan dẫn đến suy
chức năng cơ quan khác.
Bệnh nhân với SXH dengue nặng có thể có rối loạn đơng máu có hoặc
khơng có xuất huyết kèm theo. Các xuất huyết nội tạng nhƣ tiêu hóa, phổi,
não là biểu hiện nặng. Xuất huyết nặng thƣờng liên quan đến tình trạng sốc
kéo dài hoặc kết hợp với tình trạng giảm tiểu cầu, thiếu oxy máu và toan
chuyển hóa có thể gây suy đa cơ quan và gây đông máu nội mạch lan tỏa tiến

triển (Disseminated intravascular coagulation, DIC). Các biểu hiện suy tạng
nhƣ viêm gan nặng, viêm não, viêm cơ tim có thể xảy ra đơn thuần hoặc kết
hợp với nhau hay với tình trạng thốt huyết tƣơng.
Xét nghiệm giai đoạn này có thể thấy tình trạng cơ đặc máu với dung
tích hồng cầu tăng so với giá trị ban đầu của ngƣời bệnh hoặc so với giá trị

.


.

11

trung bình của dân số ở cùng lứa tuổi. Số lƣợng tiểu cầu thƣờng giảm dƣới
100.000/mm3. Men AST, ALT thƣờng tăng, có thể có rối loạn đơng máu kèm
theo [38], [103].
1.4.3. Giai đoạn hồi phục
Giai đoạn này có hiện tƣợng tái hấp thu dịch dần từ mơ kẽ vào lịng
mạch, kéo dài khoảng 48-72 giờ. Bệnh nhân hết sốt, toàn trạng tốt lên, thèm
ăn, huyết động ổn định và tiểu nhiều, ban hồi phục xuất hiện có thể kèm ngứa.
Dung tích hồng cầu ổn định và có thể thấp do dịch tái hấp thu. Bạch cầu máu
bắt đầu tăng ngay sau giảm sốt nhƣng sự hồi phục của tiểu cầu thƣờng chậm
hơn.
1.5. Phân loại bệnh SXH dengue
Phân loại SXH của WHO đƣa ra năm 1997 dựa trên có hay khơng tình
trạng thốt huyết tƣơng [113]. Theo đó, nhiễm vi rút dengue bao gồm sốt
dengue, SXH dengue với tình trạng thốt huyết tƣơng không kèm sốc và sốc
SXH dengue. Phân loại này khó phân biệt những bệnh nhân nhóm sốt dengue
và nhóm SXH dengue khơng kèm sốc, hơn nữa đã bỏ qua những tổn thƣơng
tạng quan trọng nhƣ gan, thận, não, hoặc xuất huyết. Do những hạn chế trên,

năm 2009 WHO đƣa ra phân loại mới thay thế bao gồm [112]:
SXH dengue.
SXH dengue có dấu hiệu cảnh.
SXH dengue nặng.
Phân độ mới này tập trung vào những trƣờng hợp bệnh nặng gồm thốt
huyết tƣơng nặng dẫn đến sốc hoặc tích tụ dịch gây suy hô hấp, xuất huyết
nặng, hoặc tổn thƣơng tạng nặng bao gồm tổn thƣơng gan nặng, viêm cơ tim,
viêm não và suy thận. Bên cạnh đó các „„dấu hiệu cảnh báo‟‟ giúp phát hiện
những trƣờng hợp nguy cơ bệnh tiến triển nặng cần theo dõi sát hoặc cần

.


.

12

nhập viện. Vậy phân độ mới giúp đánh giá mức độ nghiêm trọng của bệnh,
mơ tả chính xác tất cả các hình thức lâm sàng của thể bệnh SXH nặng từ đó
hỗ trợ trong chẩn đốn, điều trị và quản lí bệnh [55].
1.6. Các yếu tố làm nặng bệnh SXH dengue
Những nghiên cứu gần đây phần nào cho thấy các yếu tố làm nặng
SXH dengue. Chủng vi rút, đáp ứng miễn dịch với tái nhiễm vi rút và yếu tố
cơ địa kí chủ là những yếu tố góp phần gây dự hậu xấu đã đƣợc chứng minh.
Bốn típ huyết thanh Dengue đều có khả năng gây bệnh, tuy nhiên sự
khác nhau trong một vài cấu trúc di truyền ảnh hƣởng đến độc lực, khả năng
lây nhiễm, tốc độ sao chép khác nhau từ đó gây bệnh cảnh nặng khác nhau
[66], [86]. Creuza Rachel Vicente và cs ở Brazil năm 2016 tìm thấy típ huyết
thanh DEN-2 là típ huyết thanh gây SXH dengue nặng trong 1 phần 3 trƣờng
hợp và SXH dengue nặng tăng 7 lần ở típ huyết thanh này so với các típ huyết

thanh khác [109].
Thứ nhiễm vi rút dengue đƣợc biết đến là yếu tố gây bệnh dengue nặng
từ những quan sát đầu tiên của Halstead SB. năm 1967 [54]. Cho đến nay đã
có nhiều nghiên cứu chứng minh vai trò của thứ nhiễm dengue [40], [43],
[116], [122], [124] và đƣa ra giả thuyết tăng cƣờng miễn dịch phụ thuộc
kháng thể (antibody-dependent enhancement, ADE). Theo đó, thứ nhiễm vi
rút dengue với típ huyết thanh khác lần sơ nhiễm, kháng thể tạo ra khơng có
khả năng trung hịa vi rút mà phức hợp kháng nguyên kháng thể này gắn vào
thụ thể những tế bào miễn dịch gây tăng số lƣợng tế bào bị nhiễm từ đó tăng
nồng độ vi rút [53], [108]. Một lƣợng lớn tế bào bị nhiễm cũng phóng thích
nhiều hóa chất trung gian, cytokines làm tăng tình trạng thốt mạch gây bệnh
cảnh Dengue nặng [49], [93].
Các yếu tố cơ địa kí chủ góp phần gây bệnh cảnh SXH dengue nặng
cũng đƣợc quan tâm gần đây. Cơ địa lớn tuổi có ảnh hƣởng lên diễn tiến SXH

.