Luận văn thạc sĩ tổng hợp, cấu trúc và hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất benzothiazepine và 2 pyrazoline

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM

NGUYỄN THỊ HẢI YẾN

TỔNG HỢP, CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO CỦA MỘT SỐ
HỢP CHẤT BENZOTHIAZEPINE VÀ 2-PYRAZOLINE XUẤT PHÁT
TỪ 3-ACETYL-4-HYDROXY-N-METHYL-2(1H)-QUINOLONE
Hóa Hữu cơ
Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Cán bộ hướng dẫn khoa học: TS. Dương Ngọc Toàn

Thái Nguyên, năm 2018


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi dưới sự hướng
dẫn của TS. Dương Ngọc Toàn, sự giúp đỡ của các cán bộ giáo viên trường Đại
học Sư phạm - Đại học Thái Nguyên. Các số liệu nêu trong luận văn là trung
thực, có xuất xứ rõ ràng. Một phần kết quả đã được cơng bố trên Tạp chí Hóa
học, phần cịn lại chưa được ai cơng bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.
Thái Nguyên, tháng 04 năm 2018
Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Hải Yến
Xác nhận của Trưởng khoa Hóa học

Xác nhận của giáo viên
hướng dẫn Khoa học

TS. Dương Ngọc Toàn

PGS.TS. Nguyễn Thị Hiền Lan

i


LỜI CẢM ƠN
Trong q trình hồn thành luận văn này, tôi đã nhận được sự giúp đỡ
hết sức quý báu của các tập thể và cá nhân.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới thầy giáo: TS.
Dương Ngọc Tồn, người thầy đã tận tình hướng dẫn, hết lịng giúp đỡ tơi hồn
thành luận văn này.
Tơi xin chân thành cảm ơn tập thể thầy, cô giáo trong khoa Hóa học, tổ
bộ mơn Hữu cơ, khoa Sau đại học - Đại học Sư phạm Thái Nguyên đã tạo mọi
điều kiện giúp đỡ cho tôi nghiên cứu, học tập và hồn thành luận văn.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè, các học viên đã
ln động viên, khuyến khích giúp đỡ tơi trong q trình học tập và hồn thành
luận văn.
Thái Ngun, tháng 4 năm 2018
Học viên

Nguyễn Thị Hải Yến

ii

MỤC LỤC
Trang
Trang bìa phụ
Lời cam đoan ........................................................................................................ i
Lời cảm ơn ........................................................................................................... ii
Mục lục ...............................................................................................................iii
Danh mục các bảng, biểu.................................................................................... iv
Danh mục các hình .............................................................................................. v
MỞ ĐẦU ............................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN.................................................................................... 4
1.1. QUINOLIN .............................................................................................................4

1.1.1. Sơ lược về Quinolin ................................................................................... 4
1.1.2. Các phương pháp tổng hợp quinolin ......................................................... 5
1.2. SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHƠNG NO............................................................ 10

1.2.1. Cấu tạo của xeton α,β-khơng no [4],[13] ................................................ 10
1.2.2. Một số phản ứng chuyển hóa xeton α,β-không no [13] .......................... 11
1.2.3. Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt [1], [13] ............... 12
1.3. MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ .................................................14

1.3.1. Pirazolin ................................................................................................... 14
1.3.2. Benzothiazepin ........................................................................................ 16
1.4. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VỊNG .....................18

1.4.1. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin........................................................... 18
1.4.2. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzothiazepin ..................................... 18
Chương 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................. 19
2.1. SƠ ĐỒ PHẢN ỨNG ............................................................................................. 19
2.2. TỔNG HỢP 4-HIĐROXI-6-METYLPIRANOQUINOLIN-2,5-ĐION (giai đoạn

1) ............................................................................................................................................. 19
2.3. TỔNG HỢP 3-ACETYL -4-HYDROXY-N-METHYL-2(1H)-QUINOLON (giai
đoạn 2) ................................................................................................................................... 20

iii


2.4. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO (giai đoạn 3) ................................ 21

2.4.1. Tổng hợp 3-(4’’-hiđroxi-3’’-metoxyphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl2(1H)-quinolon-3’-yl)prop-2-enon .................................................................... 21
2.4.2.

Tổng

hợp

3-(4’’-hiđroxiphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-

quinolon-3’-yl)prop-2-enon ............................................................................... 22
2.4.3.

Tổng

hợp

3-(4’’-metoxiphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-

quinolon-3’-yl)prop-2-enon ............................................................................... 22
2.4.4. Tổng hợp 3-(4’’-bromphenyl)-1-(4’-hidroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon3’-yl)prop-2-enon .............................................................................................. 22
2.5. CHUYỂN HĨA XETONα,β-KHƠNG NO ĐƯỢC TỔNG HỢP TỪ 3-AXETYL4-HIĐROXI-N-METYLQUINOLIN-2-ON

THÀNH

CÁC

DẪN

XUẤT

BENZOTHIAZEPIN, 2-PYRAZOLIN ............................................................................. 23

2.5.1. Chuyển hóa xeton α,β-không no tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxy-Nmethyl-2(1H)-quinolon thành một số dị vịng benzothiazepin ......................... 23
2.5.2. Chuyển hóa xeton α,β-khơng no được tổng hợp từ 3-acetyl-4-hydroxyN-methyl-2(1H)-quinolon thành dị vòng 2-pyrazolin ...........................................25
2.6. XÁC ĐỊNH TÍNH CHẤT VẬT LÝ CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC
................................................................................................................................................ 26

2.6.1. Sắc kí bản mỏng ...................................................................................... 26
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 26
2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 27
2.6.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) ....................................................... 27
2.6.5. Phổ khối lượng (MS) ............................................................................... 27
2.7. THĂM DÒ HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO [29, 54] ...............................................27

Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 29
3.1.

TỔNG

HỢP

CÁC

CHẤT

ĐẦU

3-AXETYL-4-HIĐROXI-N-

METYLQUINOLIN-2-ON ................................................................................................. 29
3.2. TỔNG HỢP CÁC XETON α,β-KHÔNG NO TỪ 3-ACETYL-4-HYDROXY-NMETHYL-2(1H)-QUINOLON .......................................................................................... 29


3.3. CHUYỂN HĨA XETON α,β-KHƠNG NO THÀNH CÁC DẪN XUẤT DỊ
VÒNG CHỨA NITƠ ........................................................................................................... 32

3.3.1. Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolon3’-yl)-1,5-benzothiazepin .................................................................................. 32
3.3.2. Tổng hợp các hợp chất 5-aryl-3-(4’-hydroxy-N-methyl-2’(1H)-quinolon3’-yl)-1-(4’-nitrophenyl)-2-pyrazolin ................................................................ 39
3.4. THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH ĐỘC TẾ BÀO .....................................................43

KẾT LUẬN....................................................................................................... 46
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN VĂN .. 47
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................... 48
PHỤ LỤC ......................................................................................................... 55


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU
Bảng 3.1: Dữ kiện vật lý của các xeton α,β-không no tổng hợp được từ 3-acetyl4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolon ............................................................... 32
Bảng 3.2: Hoạt tính gây độc tế bào trên dịng KB (ung thư biểu mơ) .............. 44
Bảng 3.3: Hoạt tính gây độc tế bào trên dịng HepG2 (ung thư gan) ............... 44

iv


DANH MỤC CÁC HÌNH
Sơ đồ 1: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất xuất phát từ N-metylanilin ................... 19
Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất 2-(4’’-metoxiphenyl)-4-(4’-hydroxy-N-methyl2’(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzođiazepin (B2) ............................................... 33
Hình 3.2: Phổ 1H NMR của hợp chất 2-(4’’-metoxiphenyl)-4-(4’-hydroxy-Nmethyl-2’(1H)-quinolon-3’-yl)-1,5-benzođiazepin (B2) .................................. 34
Hình 3.3: Một phần phổ HSQC của hợp chất (B2)Error!

Bookmark

not

Bookmark

not

defined.
Hình 3.4: Một phần phổ HMBC của hợp chất (B2)Error!
defined.
Hình 3.5: Phổ 1H NMR của hợp chất P2 ........................................................... 40
Hình 3.6: Một phần phổ HSQC của hợp chất (P2)Error!

Bookmark

not

Bookmark

not

defined.
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất (P2)Error!
defined.

v


MỞ ĐẦU
Trên thế giới hiện nay ngày càng xuất hiện nhiều những căn bệnh lạ,
những căn bệnh nan y, những chủng vi khuẩn, vi rút kháng thuốc, v.v. Trước
tình hình đó, việc tìm ra những chủng thuốc mới để chữa trị là một trong những
vấn đề cấp bách của toàn xã hội. Tuy nhiên việc tìm ra một chủng thuốc để đưa
vào sản xuất là cả một quá trình gian nan và đầy thử thách và phải trải qua rất
nhiều giai đoạn. Trước hết là phải tổng hợp được những hợp chất có hoạt tính
sinh học cao, có những đặc điểm tương tự so với các chủng thuốc đã được sử
dụng, có những tính chất ưu việt hơn và sau đó mới là thử nghiệm sản xuất.
Hóa học các hợp chất dị vòng là một lĩnh vực phát triển mạnh mẽ và đã
tạo ra nhiều hợp chất có ứng dụng trong thực tiễn. Trong lĩnh vực đó, dị vịng
quinolin giữ một vai trò quan trọng. Nhiều hợp chất chứa khung quinolin
được sử dụng trong các ngành công nghiệp khác nhau như mỹ phẩm, thực
phẩm, chất xúc tác, thuốc nhuộm, và đặc biệt là trong ngành dược phẩm. Điển
hình như quinine, cinchonine, chloroquine, pamaquine được sử dụng làm
thuốc trị sốt rét. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm thuốc
chữa trị ung thư như camptothecin, kháng khuẩn, kháng nấm, chống lao phổi
như bedaquiline. Đáng chú ý là các diarylquinolin hiện nay đang được xếp
vào một trong mười loại kháng sinh thế hệ mới thay thế cho các kháng sinh đã
bị vi trùng kháng lại. Một số dẫn chất khác của quinolin được ứng dụng làm
thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, kháng nấm, chống kí sinh trùng gây bệnh,
chống lao phổi.

Các xeton ,-không no là một lớp chất hữu cơ phong phú mà trong phân
tử của chúng có chứa nhóm vinyl xeton (-CO-CH=CH-). Công thức tổng quát
chung của các xeton ,-không no là:
R1

C

C

C

R2

R3

R4

1

O


Các xeton ,-không no với hệ liên hợp giữa nối đơi vinyl với nhóm
cacbonyl xeton nên cũng có thể coi là những hợp chất trung gian trong quá
trình tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit,
pirimiđin, benzođiazepin, benzothiazepin... mà các hợp chất này cũng là các
hợp chất có hoạt tính sinh học rất đáng chú ý. Các 2-pirazolin được biết đến
như là một lớp chất có hoạt tính sinh học cao. Có rất nhiều báo cáo đã cơng bố
về hoạt tính sinh học và được cơng bố có tác dụng sinh lý mạnh như gây mê, trị
bệnh thần kinh, khả năng chống oxy hoá, chống vi trùng, trị ung thư... Theo

[25] thì những hợp chất chứa vịng 2-pirazolin có hoạt tính sinh học khá cao, có
khả năng ức chế được nhiều loại vi khuẩn khác nhau...
Pyrimiđin là dị vịng có ý nghĩa hóa sinh rất quan trọng bởi vì chúng có
mặt trong thành phần của các axit nucleic, vì thế hiện nay nó được các nhà
khoa học rất quan tâm nghiên cứu. Trong các nghiên cứu nhận thấy pyrimiđin
có khả năng diệt nấm [42], diệt cỏ dại [29], chống virut HIV, ức chế hoạt động
của khối u, kháng khuẩn, chống sốt rét, chữa ung thư, thuốc lợi tiểu [41] …
Các dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống
co giật, thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, trầm cảm, thuốc thôi miên và
thuốc gây mê [44]. Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5benzođiazepin đã được nghiên cứu đến một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi
và các rối loạn tim mạch, chống viêm, hạ sốt [32]. Bên cạnh đó, dẫn xuất
benzođiazepin cũng có tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng như
là thuốc nhuộm cho sợi acrylic trong nhiếp ảnh [34].
Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các
hợp chất dị vịng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [56]. Các
dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch, thuốc
an thần, thuốc chống trầm cảm, hạ huyết áp, chống ung thư [34].
Trong lĩnh vực các xeton ,-không no đặc biệt là các hợp chất có chứa
các nhân dị vịng trong phân tử, nhóm nghiên cứu của GS. Nguyễn Minh Thảo

2


đã tiến hành nghiên cứu trong hơn 10 năm qua. Các kết quả nghiên cứu thu
được khá đầy đủ, phong phú và có hệ thống. Hầu hết các xeton ,-khơng no
đều có hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm. Một số trong đó có khả năng
kháng các chủng loại khuẩn gây mủ xanh nên có hoạt tính chống viêm nhiễm.
Đặc biệt hợp chất xeton ,-không no đi từ 3-axetyl-4-hiđroxi-N-phenyl
quinolin-2-on với p-nitrobenzanđehit có khả năng chống ung thư gan và phổi
cả in vitro và in vivo với khả năng kìm hãm khối u lên tới 69%.

Trong các nghiên cứu gần đây [6],[7],[8],[9],[10],[15],[16],[17],[18],[20],
ngồi việc tổng hợp và nghiên cứu các xeton ,-khơng no, nhóm các nhà
khoa học ở Khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học
Quốc gia Hà Nội cịn chuyển hố chúng thành các hợp chất dị vòng khác như
hợp chất chứa vòng 2-pirazolin, benzođiazepin, pyrimiđin, từ các kết quả thu
được chúng tôi thấy rằng, việc tổng hợp các chất chứa dị vòng benzothiazepin,
benzođiazepin, pyrimiđin từ xeton ,-khơng no khơng q khó khăn. Các sản
phẩm tổng hợp được có khả năng chống oxi hố cao và đặc biệt có khả năng
phát huỳnh quang cho ánh sáng màu xanh, bên cạnh đó các hợp chất tổng hợp
được có hoạt tính sinh học đáng chú ý, nhất là hoạt tính kháng khuẩn, chống
nấm và hoạt tính độc tế bào ung thư.
Từ các phân tích trên, chúng tơi đề xuất đề tài: ‘‘Tổng hợp, cấu trúc và
hoạt tính độc tế bào của một số hợp chất benzothiazepine và 2-pyrazoline
xuất phát từ 3-acetyl-4-hydroxy-N-methyl-2(1H)-quinolone”.
Trong đề tài này chúng tôi tổng hợp một số dãy xeton ,-không no đi từ
chất đầu là N-metylanilin,xuất phát từ các xeton,-không no tổng hợp được
chúng tôi tiến hành tổng hợp ra các hợp chất hữu cơ chứa các nhân dị vòng
như: pyrimiđin, benzođiazepin, pirazolin...đây là những chất theo các cơng
trình nghiên cứu thấy mang hoạt tính sinh học, từ đó chúng tơi hi vọng sẽ tìm ra
được những hợp chất có hoạt tính sinh học quý giá.

3


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. QUINOLIN
1.1.1. Sơ lược về Quinolin
Quinolin là một loại hợp chất dị vịng có cơng thức cấu tạo như sau:
4

5
6

3

7

N

8

2

1

Tính chất vật lý:
- Là chất lỏng nhớt, khơng màu hoặc có màu vàng nhạt, thẫm màu dần
khi tiếp xúc với khơng khí và ánh sáng.
- Có mùi đặc trưng, tsôi=237oC, tan trong etanol, benzen, ete và các
dung môi hữu cơ khác.
Quinolin là hợp chất thơm điển hình có cấu tạo một mặt tương tự như
piriđin và benzen, mặt khác nó cũng có điểm tương tự như naphtalen. Tuy
nhiên do sự đúc ghép giữa 2 vòng piridin và benzen nên sự phân bố electron ở
các vị trí là khơng đều, mật độ electron trong quinolin chuyển dịch một phần
sang vòng benzen.
Quinolin giống naphtalen về mặt cấu tạo ở những điểm sau: 10e-π tuy là
không định chỗ nhưng các liên kết 1-2, 3-4, 5-6, và 7-8 mang tính chất liên kết
đơi nhiều hơn so với liên kết 2-3, 2-6. Chính điều này ảnh hưởng rất lớn đến
chiều hướng phản ứng trên vòng quinolin và cũng ảnh hưởng tới khả năng

phản ứng của các nhóm thế trên vịng.
Sự phân bố mật độ điện tích được thể hiện:
-0,011

0,050
- 0,004

N

0,077

+0,068

-0,003

-0,008

+0,016
-0,013

-0,805

N

-0,784

quinoline

pyridine

4

+0,104


Độ dài liên kết trên ion quinolin:
0,144

0,145
0,135

0,139
0,144

0,139
0,142 N

0,138

0,134
0,138

H

Ngoài ra, trên dị tố Nitơ của quinolin còn một cặp electron được phân bố
trên mặt phẳng vng góc với đám mây e-π của phân tử và khơng tham gia vào
sự thơm hóa. Do có cặp electron này mà quinolin có tính bazơ, dễ dàng tạo
muối amoni bậc 4 và oxi hóa thành N-oxit tương ứng.
1.1.2. Các phương pháp tổng hợp quinolin
1.1.2.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Scraup [3],[13]

Đây là phương pháp phổ biến và chung nhất để điều chế quinolin và các
dẫn xuất của nó. Bản chất của phương pháp này là dựa vào phản ứng khơng
bình thường khi đun nóng amin (với ít nhất 1 vị trí ortho cịn tự do) với glixerol
trong sự có mặt của axit sunfuric và chất oxi hóa nhẹ nhàng.
Ví dụ:
+

H2C

CH

CH 2

OH OH

OH

H2SO4
C6H5NO2, 1300C

N

NH 2

(85%)

Ở đây dưới tác dụng của axitsunfuric đặc khi đun nóng, glixerol bị đề
hidrat hóa thành acrolein. Sau đó là sự cộng hợp của amin thơm bậc một vào
acrolein rồi tiếp theo là sự loại nước đóng vịng nội phân tử và cuối cùng là sự
oxi hoá dẫn xuất 1,2-đihiđroquinolin trung gian thành hệ vòng thơm quinolin.

H2 C

CH

CH 2

OH OH
H
H

O

C
NH 2 HC CH 2

OH
O

-2H2O

OH

H

C

H OH

C

+
O

+

H

+

H2C CH CHO

H2SO4

NH

NH

+

-H

-H2O

NH

NH

[O]

N

5


Như vậy trong phản ứng này axit sunfuric đặc vừa là tác nhân lấy nước
của glixerin để tạo thành acrolein (hợp chất cacbonyl α,β-khơng no) vừa đóng
vai trị xúc tác axit trong q trình ngưng tụ và đóng vịng loại nước nội phân tử.
Vì vậy, đơi khi có thể thay thế nó bằng axit photphoric. Tác nhân oxi hóa ở đây
có thể là oxi, thiếc tetraclorua(SnCl4), anhiđrit asenic (As2O5), nitrobenzen,...
Nhưng tốt nhất thường dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm
được sử dụng trong phản ứng. Mặt khác, phản ứng thường diễn ra rất mạnh liệt,
cho nên để kìm hãm bớt sự mãnh liệt ấy và để kiểm tra phản ứng, người ta
thường bổ sung FeSO4 hay axit boric (H3BO3) vào hỗn hợp phản ứng, đặc biệt
khi tiến hành với amin thơm có chứa các nhóm thế nhạy cảm với axit. Tuy
nhiên cơ chế tác dụng của hai tác nhân này cho đến nay vẫn chưa được làm
sáng rõ.
Tóm lại, tổng hợp quinolin theo Scraup về hình thức phải trải qua 4 giai
đoạn kế tiếp nhau:
- Đề hiđrat hóa glixerin thành acrolein (khơng sử dụng trực tiếp acolein
sẵn để tránh sự polime hóa chính bản thân acrolein).
- Cộng hợp theo loại phản ứng Michael của amin thơm bậc một vào hợp
phần cacbonyl α,β-không no.
- Sự thế electrophin nội phân tử với sự loại nước đóng vịng.
- Sự đề hiđro hóa (hay oxi hóa) dẫn xuất 1,2-đihiđro trung gian thành
quinolin dưới tác dụng của các tác nhân oxi hóa.
Cần chú ý rằng giai đoạn ngưng tụ loại nước đóng vòng mang bản chất
phản ứng thế electrophin nội phân tử, do đó phụ thuộc vào bản chất và vị trí của
các nhóm thế ở vị trí meta (đối với nhóm –NH2) thì phản ứng thường cho hỗn
hợp đồng phân quinolin với nhóm thế ở vị trí 5 và 7. Điều kiện và xúc tác có thể
gây ra ảnh hưởng quyết định đến tỉ lệ các sản phẩm. Thông thường trong đa số

các trường R) và sự tạo thành chủ yếu đồng phân với nhóm thế ở vị trí 7. Ngược
lại nhóm thế hút electron chủ yếu hướng tới sự tạo thành đồng phân quinolin

6


chứa nhóm thế ở vị trí 5. Nhóm halogen gây ra ảnh hưởng không rõ rệt và kết
quả thường tạo ra hỗn hợp hai đồng phân với lượng tương đương nhau:
R

R
OHC
-H2O
H2SO4

+
R

NH

NH

NH

Cũng tồn tại một vài dạng cải tiến của tổng hợp Scraup, nhưng quan
trọng nhất là tổng hợp vòng quinolin theo Dobner-Miller. Bản chất phản ứng
này là sự đun nóng amin thơm bậc một với anđehit trong sự có mặt của axit
clohiđric hay axit sunfuric đặc, và kết quả dẫn tới sự tạo thành vịng quinolin
chứa nhóm thế ở vị trí 2.
Ví dụ:

H+

+ 2CH3CHO

CH3

N

NH2

Trong phản ứng mặc dù có thể dùng ngay oxi khơng khí làm tác nhân oxi
hóa, nhưng tốt hơn cả thường sử dụng axit m-nitrobenzen sunfonic. Trước đây
người ta cho rằng cơ chế của phản ứng này ở giai đoạn đầu là sự ngưng tụ của
hai phân tử anđehit để tạo ra hợp chất cacbonyl α,β-không no, rối sau đó là sự
cộng hợp của amin thơm bậc một vào hợp chất cacbonyl α,β-không no như sơ
đồ phản ứng với acrolein ở trên:
CH3CHO

H+
-H2O

H3C CH CH CHO

H+

NH2

+ H3C CH CH CHO
-H2O
N

CH3

Nhưng khi nghiên cứu kĩ phản ứng này, đặc biệt khi đơteri hóa anđehit
rồi mà vẫn khơng tìm thấy D ở vị trí 3 của vịng quinolin sản phẩm. Do đó cơ
chế phản ứng Dobner-Miller có lẽ khơng xảy ra theo kiểu phản ứng Scraup, mà
có thể như sau:

7


H+

+ H3C CHO
NH2

+

CH3
N CH

H+

H3C CHO

NH2

NH CH CH2

1.1.2.2 . Tổng hợp quinolin theo Fridlender và Pfitzinger [3],[13]

Tổng hợp Fridlender dựa trên sự ngưng tụ của các o-axylanilin với hợp chất
cacbonyl có chứa nhóm metylen α trong sự có mặt của xúc tác axit hay kiềm.
Ví dụ:
CHO
NH2

CHO

CH3 -H2O
+
CHO NaOH

CH3
N CH

-H2O

N

C6 H 5
CH3
(88%)

0

C6 H 5
C O
NH2

,t

OH
O
C O 4d
3
CH H 2S

CH3
H2C
+
K
H2C C CH3 EtO OH 6
H, 7%
0

N

H 5 C6

CH3

C6 H 5

OH

o

C

(71%)

NH2

O

C2 H 5

N

CH 2CH 3

Từ ví dụ trên rõ ràng sự định hướng ngưng tụ, và do đó, cả sự đóng vịng
phụ thuộc vào điều kiện phản ứng. Trong sự có mặt của axit, hợp chất cacbonyl
phản ứng ở dạng C3-enol trung tính (CH3-C(OH)=CH-CH3). Trong khi đó, nếu
dùng xúc tác kiềm thì anion C1-enolat (CH3CH2COCH2(*)) tham gia vào phản ứng.
Như vậy, trong trường hợp của xeton khơng đối xứng với hai nhóm
metylen α khác nhau thì tùy thuộc vào đặc tính của xúc tác mà sự ngưng tụ có
thể xảy ra ở nguyên tử Cα này hay khác.
Tổng hợp Fridlender gặp một khó khăn lớn là phải đi từ các nguyên liệu
đầu (các o-axylanilin) khó kiếm và tương đối kém bền vững, đặc biệt trong
trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa nhóm thế bên vòng benzen.

8


Khó khăn của phương pháp Fridlender được khắc phục bằng cách sử
dụng các dẫn xuất của isatin làm nguyên liệu đầu theo phương pháp tổng hợp
vòng quinolin của Pfitzinger. Như đã biết các dẫn xuất của isatin rất dễ đạt
được và bởi metylen α) có thể dùng làm phương pháp chung để tổng hợp vòng
quinolin:
H 3C

KOH 33%
O H2O

N
H
H3C

COOK
C O

H3C

O

NH2

H3C

O

CH3COCH2OC6H5
1. Ðun sôi 6h
2. H+

O

CO(CH 2)nCOOH
R

N
R

CH3
(73%)

+
N
H

COOH
OC 6H5

H3C

COOH
(CH 2)n-1COOH

KOH 33%
1.Ðun sôi 50h
2.H+

2

N

1

R

2

N
R

1

Ở đây : n=2,3,4 ; R1=H, CH3, C6H5CH2 ; R2=H, CH3, C6H5.
Dựa theo phương pháp này nhiều dẫn xuất của axit quinolin-4cacboxylic đã được tổng hợp với mục đích chuyển hóa tiếp theo thành các hợp
chất giống với kinin về mặt cấu tạo và với mục đích nghiên cứu dược học và
hóa dược.
Các axit này cũng có thể được đecacboxyl hóa khi đun nóng với oxit
canxi ở 250-300oC để thành quinolin tương ứng.
1.1.2.3. Tổng hợp quinolin theo Combes [3],[13]
Bản chất của phương pháp này là sự ngưng tụ các hợp chất 1,3đicacbonyl với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các β-aminoenon, và
tiếp theo, dưới tác dụng của axit sunfuric đặc, phản ứng đóng vịng đehidrat hóa
xảy ra, dẫn tới sự tạo thành vịng thơm quinolin.
H3C

H3C
CH3COCH2COCH3

NH2

O

CH3
C

Ðun sơi 1h

H2SO4

H3C

CH3

100 oC, 30 ph'

N
H

9

CH3

N

CH3


1.1.2.4. Tổng hợp quinolin theo Conrad-Limpach và Knorr[3],[13]
Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc một với βxetoeste (như etyl axetoaxetat chẳng hạn) trong môi trường axit (như H2SO4
đặc) ở 80-100oC và dẫn tới sự tạo thành quinolon-2.
CH3
COCH 3
+
NH2

CH2

COCH 3
-EtOH

-H2O

CH2

COOEt

N CO

N

H

H

O

Phản ứng này được thực hiện do kết quả tấn cơng nucleophin vào nhóm
este của etyl axetoaxetat.
Nhưng trong phân tử xetoeste có hai loại nhóm cacbonyl. Nếu sự tấn
cơng nucleophinvào nhóm xeton hoạt động hơn thì lúc đó dẫn xuất quinolin-4
được tạo thành qua enamin trung gian.
Trường hợp này phản ứng được thực hiện ở nhiệt độ cao hơn (2402500C) và mang tên tổng hợp Conrad-Limpach.
O
COOCH 3
+
NH2

CH2

-H2O

-EtOH

HC COOEt

COOEt

N
H

C

N
CH3

CH3

H

1.2. SƠ LƯỢC VỀ XETON α,β-KHÔNG NO
1.2.1. Cấu tạo của xeton α,β-khơng no [4],[13]
Xeton α,β-khơng no có cơng thức tổng quát:
R1

C

C

C

O

R3

R2

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β-không no bền vững
hơn các xeton không no khơng liên hợp. Ngun nhân chính là do ở điều kiện
thường chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:

10


C+-C--C=O

C=C-C=O

C+-C=C-O-

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trị
nhỏ nhưng cũng góp phần giải thích các tính chất hóa học cũng như momen
lưỡng cực… của các xeton α,β-không no. mặt khác, sự liên hợp và đặc biệt là
sự đóng góp của các dạng cộng hưởng làm ảnh hưởng đến tần số dao động của
nhóm cacbonyl trong phổ IR và NMR
1.2.2. Một số phản ứng chuyển hóa xeton α,β-khơng no [13]
1.2.2.1. Phản ứng với hợp chất chứa nitơ tạo thành hợp chất dị vịng

Nhiều xeton α,β-khơng no tác dụng với hiđrazin và hiđroxylamin qua
nhiều giai đoạn cộng 1,2 và 1,4 tạo thành những hợp chất dị vòng là pirazolin
và isoxazolin:
CH3
HN NH2

CH3

HO

+
HO

O

O

O

O

N

COCH=CHAr

Ar

N

pirazolin

CH3

H2C

H2C
CH3

+ HO

NH2

CH3
OH N

O

N
O
isoxazolin

1.2.2.2. Đóng vịng nội phân tử thành các hợp chất kiểu flavon
Một số xeton α,β-khơng no có nhóm -CO-CH=CH- cạnh nhau thì chúng
có thể tham gia phản ứng đóng vịng nội phân tử:

11


COCH=CHAr

Ar

O

OH

O
S/Xilen

1.2.2.3. Phản ứng với guaniđin clohiđrat thành vòng pyrimiđin
Các xeton α,β-khơng no thơm gần đây được chuyển hóa thành vịng
pyrimiđin có tính ứng dụng cao bằng phản ứng với guaniđin trong lị vi sóng
hoặc đun hồi lưu hỗn hợp đồng mol các chất phản ứng trong dung môi etanol:
Ar
NH
Ar-CO-CH=C-Ar'

+

NH 2

N

C2H5OH

NH2

Ar'

N

NH2

1.2.2.4. Phản ứng Michael
Phản ứng được tiến hành trong môi trường bazơ để tổng hợp các xeton
vịng hóa:
O
COOEt

O
O
+

COOEt

EtO-

1.2.3. Tổng hợp xeton α,β-không no theo Claisen-Schmidt [1], [13]
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất
đối với sự tổng hợp các xeton α,β-không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ
croton giữa một anđêhit và một metylxeton, xúc tác có thể là một axit hay bazơ,
sau khi loại một phân tử nước đi sẽ cho xeton α,β-không no:
CHO

COCH 3
+

CH=CH-C
O

xt, to

Cơ chế đáng tin tưởng theo chúng tôi như sau:
 Với xúc tác axit:

12

+

H2O


Giai đoạn anđol hóa: axit có vai trị enol hóa hợp phần metylen và
cacbonyl.

=
H+

=

OH

+

H-H2C-C-Ar

OH
-H+

H2C=C-Ar

OH

O
R-C-H

O
+
R-C-H

R-C-H
OH
O
+

O

H3C-C-Ar

H+

=

R-C-H

H2C=C-Ar
OH

OH

R-CH-CH2-C-Ar
OH

-H+

OH

R-CH-CH2-C-Ar
OH

O

Giai đoạn đề hiđrat hóa anđol: phản ứng có thể tạo thành enol hay cơ chế
tạo thành cacbonyl tùy theo bản chất nhóm thế trong anđol.
 Nếu ở nhóm OH là nhóm thế hút e thì proton sẽ ưu tiên tấn công vào
C=O ở xa để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α,β-khơng no.
 Nếu ở gần nhóm OH là nhóm đẩy e thì proton sẽ ưu tiên tấn cơng vào
nhóm OH và tách loại H3O+.
 Với xúc tác bazơ:
Giai đoạn anđol hóa: bazơ có vai trị hoạt hóa hợp phần metylen bằng
cách chuyển thành cacbocation liên hợp, cacbocation này sẽ cộng hợp vào
nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử anđehit để tạo ra anion anđolat sau đó
mới proton hóa thành anđol.
Phản ứng anđol hóa axetanđêhit trong mơi trường bazơ thì tốc độ của
giai đoạn thuận (2) lớn hơn tốc độ của giai đoạn nghịch (1), điều đó được
chứng minh khi tiến hành trong mơi trường D2O thì khơng thấy đơtơri đi vào
nhóm metyl. Trong khi đó phản ứng anđol hóa axeton trong D2O thì lại thấy
đơtơri đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu ứng điện từ và hiệu ứng
không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion khó tương tác với
nguyên tử cacbon-cacbonyl.

13


Giai đoạn đề hiđrat hóa anđol: giai đoạn này xảy ra ngay tiếp theo giai
đoạn cộng anđol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng
xảy ra theo cơ chế E1 qua một cacbanion trung gian:
R-CH-CH2-C-Ar

-H2O

R-CH=CH-C-Ar

OH

=

O

-OH-

R-CH-CH--C-Ar

=

=

OH

+OH-

O

O

Sản phẩm này thường kèm theo đồng phân cis- và transTốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất của nhóm
thế. Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạp vì hiệu ứng cấu trúc của hai
giai đoạn nucleophin và tách là không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của
anđêhit và xeton dị vòng thường diễn ra êm dịu hơn và cho hiệu suất cao hơn.
Bằng cách này người ta cũng đã tổng hợp các xeton chứa nhân thơm
khác có cơng thức chung như:
CO-CH=CH-Ar

OH

OH

CO-CH=CH-Ar

OCH 3

OCH 3

Như vậy các xeton α,β-khơng no chứa vịng thơm hay dị vòng được tổng
hợp khá nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa anđêhit và dẫn
xuất axetyl với xúc tác axit hoặc bazơ, nhưng với xúc tác bazơ thì được dùng
phổ biến hơn (thường dùng là piperiđin).
1.3. MỘT SỐ HỢP CHẤT DỊ VÒNG CHỨA NITƠ
1.3.1. Pirazolin
1.3.1.1. Tổng hợp các hợp chất 2-pirazolin sử dụng tác nhân phản ứng

điazometan
Phản ứng giữa este của axit cacboxylic ,-không no với điazometan tạo
ra sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2-pirazolin. Phản ứng này đầu tiên tạo
sản phẩm chính là các hợp chất 1-pirazolin, sau đó chúng tự tautomer hóa tạo
sản phẩm bền hơn là 2-pirazolin theo sơ đồ: [51]

14


H

COOMe

MeOOC

CH2N2

MeOOC

H

COOMe

MeOOC

3

COOMe
3

4

4

N

5

2

N

5

N

2

N1
H

1

Bằng phản ứng giữa xeton α,β-không no với điazometan các tác giả [24,
56] cũng thu được sản phẩm chính ban đầu là các hợp chất 1-pirazolin, sau đó
chúng xảy ra sự đồng phân hóa dưới tác dụng của nhiệt độ để tạo thành sản
phẩm bền hơn về mặt nhiệt động là các hợp chất 2-pirazolin:
O

O

Ph

Ph

Ph

Ph

CH2N2

N

N

N

N
H

O

Phản ứng của 2-aryliđen-3-phenyl-1-indanon với điazometan thực hiện
bởi Mustafa và Hilmy [47] cũng tạo sản phẩm cuối cùng là các hợp chất 2pirazolin:
Ph

R

Ph
CH2N2

C
H
O

R

Ph

R

N

N

N

O

O

N

H

1.3.1.2. Tổng hợp các hợp chất 2-pirazolin đi từ xeton ,-không no và dẫn
xuất của hiđrazin
Theo tài liệu [6]:
Ar'
Ar - COCH = CH -A r'

H2N - NH -R

-H2O

Ar
N

N

R

Phương pháp này thuận lợi để tổng hợp các dẫn chất kiểu 1,3,5-triaryl-2pirazolin. Phản ứng thường được thực hiện trong dung môi etanol, metanol
khan và xúc tác thường dùng là axit axetic [45, 48], hay trong axit axetic có
mặt natri axetat hoặc chiếu xạ siêu âm, hiệu suất phản ứng tăng lên rõ rệt từ
76%-96% khi tăng nồng độ CH3COONa [31, 36, 41, 42, 57].

15


Tùy thuộc vào gốc Ar, Ar’ và R tốc độ phản ứng sẽ đạt giá trị cực đại ở một
giá trị pH xác định. Nếu pH quá thấp sẽ làm giảm khả năng phản ứng của các dẫn
xuất hiđrazin do tạo muối, nếu pH quá lớn thì khả năng hoạt hóa nhóm cacbonyl
trong xeton lại giảm. Tốc độ phản ứng cịn phụ thuộc vào hiệu ứng khơng gian và
bản chất nhóm thế liên kết với gốc R trong dẫn xuất hiđrazin [31, 42, 43].
Ngồi xúc tác thơng dụng là axit hữu cơ ở trên, nhóm nghiên cứu [33]
cịn sử dụng xúc tác Amberlyst-15 trong phản ứng của xeton ,-không no với
dẫn xuất hiđrazin tạo 1,3,5-triarylpirazolin với hiệu suất tốt (56-65%). Phản
ứng thường được thực hiện trong dung môi toluen khan.
Cơ chế phản ứng được các tác giả đưa ra như sau:

Ar

Ar'

RNHNH2 Ar

+

N

O

HN
R
Ar'

Ar
polymer

Ar'

O
S O
O

H

O
O S polymer
O

Ar

+

N
HN
R
Ar'

Ar'

H

H
+

H

N
N
R

Ar

H

N H
N
R

Ar

O
O S polymer
O

Ar'

N
R

N +

O
O S polymer
O

Ưu điểm của xúc tác Amberlyst-15 là có tính chọn lọc lập thể cao, rẻ tiền,
không độc hại và dễ xử lý, có thể tái sử dụng lại xúc tác này 4-5 lần sau khi rửa
với toluen.
1.3.2. Benzothiazepin
1.3.2.1. Tổng hợp benzothiazepin đi từ xeton ,-không no
Bằng phản ứng của các xeton ,-không no với o-aminothiophenol với
xúc tác gallium(III)triflat, tác giả [50] đã tổng hợp được các hợp chất
benzothiazepin:
R1
O
R2

SH

S

+

R1

NH2

Ga(OTf)3
N

R2

16


Bằng phương pháp sử dụng lị vi sóng, các tác giả [28] đã tổng hợp được
các hợp chất 2-cacboxy-2,3-đihiđro-1,5-benzothiazepin theo sơ đồ:
COOH
R1

SH

CH
C

+

R2

NH2

HX

HC

O

R3

R4

R1

S

Mont, KSF
MW
R2

N

COOH
HA
HB

R3

R6

R4

R5

R6

R5

Một phương pháp rất cơ bản để tổng hợp 1,5-benzothiazepin đó là đi từ
xeton ,-khơng no cho phản ứng với o-aminothiophenol khi sử dụng xúc tác
axit [52]:
Ar

Ar

H

SH

S

H

+

O
NH2

Het

N
Het

1.3.2.2. Tổng hợp benzothiazepin đi từ β-đixeton
Bằng phản ứng đóng vịng của β-đixeton với o-aminothiophenol trong
dung môi DMSO, tác giả [23] đã tổng hợp được các dẫn xuất của
benzofuroannelat-2-phenyl-1,5-benzothiazepin:
OH

O

O
SH

DMSO

S

N

+
NH2

X

O

X = H, Cl, F, OCH3

X

1.3.2.3. Tổng hợp benzothiazepin đi từ β,β-đimetylacrylic axit và este tương ứng
Thực hiện phản ứng của β,β-đimetylacrylic axit và este tương ứng với oaminothiophenol các tác giả [26] đã tổng hợp được các dẫn xuất của 1,5benzothiazepin theo sơ đồ:
R2

SH

H

S

R2 R1
H
H

+
R1

COOR3

NH2

N
H

17

O

S
+

H

R2

H
N
H

O

R1