Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa một số xeton a, b không no thành các hợp chất dị vòng chứa nitơ

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM

NGUYỄN HỒNG HUẤN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ CHUYỂN HĨA
MỘT SỐ XETON α,β-KHƠNG NO
THÀNH CÁC HỢP CHẤT DỊ VÕNG CHỨA NITƠ, LƢU HUỲNH ĐI
TỪ 6-AXETYL-5-HIĐROXI-4-METYLCUMARIN

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên, tháng 04 năm 2013

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




i

LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình thực hiện đề tài và hồn thành luận văn, tơi nhận được sự
quan tâm giúp đỡ của Phòng Sau đại học, Ban Chủ nhiệm Khoa Hóa học, Bộ
mơn Hóa hữu cơ- Trường Đại học Sư phạm Thái Ngun. Ban chủ nhiệm
Khoa Hóa học, Bộ mơn Hóa học Hữu cơ-Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội,
cùng các thầy cơ giáo, đồng nghiệp, học viên cao học Trường ĐHSP Thái
Nguyên, Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội. Đồng thời, tôi cũng nhận được sự
giúp đỡ nhiệt tình của tập thể cán bộ phịng cấu trúc NMR Viện Hóa học-Viện
Khoa học và Cơng nghệ Việt Nam. Tôi xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới những
sự quan tâm giúp đỡ quý báu đó.

Bằng tấm lịng trân trọng và biết ơn, tơi xin gửi lời cảm ơn đến:
1. GS.TSKH. Nguyễn Minh Thảo - Khoa Hóa học - Trường Đại học
KHTN-ĐHQGHN.
2. NCS. Dương Ngọc Toàn - Khoa Hóa học- Trường Đại học KHTNĐHQGHN
Các thầy đã tận tình hướng dẫn tơi trong suốt q trình thực hiện đề tài
luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn sự giúp đỡ, tạo điều kiện của Sở GD&ĐT Thái
Nguyên, Chi bộ Đảng, Ban Giám Hiệu trường PT DTNT Thái Nguyên và các
đồng nghiệp, trong suốt thời gian tôi học tập, nghiên cứu tại Trường ĐHSP
Thái Nguyên và Trường ĐHKHTN-ĐHQG Hà Nội.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ về tinh thần và vật chất của gia đình,
bạn bè, các đồng nghiệp trong suốt q trình nghiên cứu và hồn thành luận văn.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
HỌC VIÊN
NGUYỄN HỒNG HUẤN

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




ii

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu, kết quả nêu trong luận văn này là trung thực và chưa được ai cơng bố
trong bất kỳ cơng trình nào mà khơng có tơi tham gia.
Thái Ngun, ngày 10 tháng 04 năm 2013
Tác giả

Nguyễn Hồng Huấn

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




iii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN
Các phƣơng pháp phổ
MS

: Mass Spectroscopy

IR

: Infrared Spectroscopy

1

: 1H-Nuclear Magnetic Resonance

H-NMR

13

C-NMR

: 13C- Nuclear Magnetic Resonance

HSQC

: Heteronuclear Multiple - Quantum Coherence

HMBC

: Heteronuclear multiple - Bond Correlation

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




iv

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 3.1: Phổ IR của hợp chất II.....................................................................
Hình 3.2: Phổ MS của hợp chất II

38

...................................................................39

Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .....................................40
Hình 3.3: Phổ 1H NMR của hợp chất II

...........................................................44

Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin ....................................45
Hình 3.4: Phổ 13C NMR của hợp chất II .................................................................46
Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ....................................................46
Hình 3.5: Một phần phổ HSQC của hợp chất II ...................................................47
Hình 3.6: Một phần phổ HMBC của hợp chất II...................................................48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ................................................48
Hình 3.7: Một phần phổ HMBC của hợp chất II ..................................................49
Hình 3.8: Phổ IR của hợp chất II’ ............................................................................51
Hình 3.9: Phổ 1H NMR của hợp chất II’ ................................................................55
Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin...................................56
Hình 3.10. Phổ 13C-NMR của chất II’.......................................................................57
Hình 3.11: Một phần phổ HSQC của chất II’.........................................................58
Hình 3.12: Một phần phổ HMBC của chất II’.........................................................59
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ....60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




v

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1: Số liệu về tổng hợp các.............................................................................33
3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon........................................33
Bảng 2.2. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl..............34
Bảng 2.3. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl ...............35
Bảng 3.1: Dữ kiện phổ 1H NMR của các benzođiazepin .................................... 40
Bảng 3.2: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzođiazepin......................................45

Bảng 3.4: Dữ kiện phổ 13C NMR của các benzothiazepin ....................................56
Bảng 3.5. Hoạt tính kháng khuẩn và chống nấm của một số benzođiazepin ...60

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




vi

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

i

LỜI CAM ĐOAN

ii

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN

iii

DANH MỤC CÁC HÌNH

iv

DANH MỤC CÁC BẢNG

v

MỤC LỤC

vi

MỞ ĐẦU

1

Chƣơng 1

4

TỔNG QUAN

4

1.1VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN .............................................4
1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợc về coumarin .............................................................. 4
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin............................................. 4
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin ............................................. 4
1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel .................................... 5
1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124] ...................................... 6
1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky..................................... 7
1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann........................................ 7
1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác ............................................... 9
1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HĨA10
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-khơng no ................................. 10
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit : .......................................10

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic : ..........................10
1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton ..............................................10
1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic: .....................................................10
1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton .............10
1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit ............................................................................10
1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- khơng no 11
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




vii

1.2.1.8. Từ -iođoxeton:: ..............................................................................................11
1.2.1.9. Selen hố và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn: ................11
1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa ....................................................................11
1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin .................................................................................12
1.2.1.12. Từ clorua axit và anken ................................................................................12
1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti ...................................12
1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit:.............................................................13
1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb: .....................13
1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit ............................................................13
1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-khơng no ............................ 15
1.2.2.1. Phản ứng riêng của nhóm C=C (cộng 3,4) ..................................................16
1.2.2.2. Phản ứng riêng của nhóm C=O (cộng 1,2)..................................................18
1.2.2.3. Phản ứng cộng 1,4 ..........................................................................................19
1.2.3. Tính chất phổ của xeton ,-không no, 1,3,5-triaryl-2-pirazolin, 2amino-4,6-điarylpirimiđin và 2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin................ 25
1.2.3.1. Phổ của xeton ,- không no .........................................................................25
1.2.3.2. Phổ của các dẫn xuất 1,3,5-triaryl-2-pirazolin ............................................27
1.2.3.3. Phổ của các dẫn xuất 2-amino-4,6-điarylpirimiđin ....................................28

1.2.3.4. Phổ của các dẫn xuất 2,3-đihiđro-1,5-benzođiazepin .................................28
1.2.4. Hoạt tính sinh học của xeton ,-khơng no và các sản phẩm chuyển
hóa ...................................................................................................................... 29
1.2.4.1 Hoạt tính sinh học và ứng dụng của xeton ,-khơng no.........................29
1.2.4.2. Hoạt tính sinh học của 2-pirazolin ................................................................29
1.2.4.3. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất pirimiđin ..................................................30
1.2.4.4. Hoạt tính sinh học của dẫn xuất benzođiazepin..........................................30

CHƢƠNG 2

31

THỰC NGHIỆM

31

2.1. Sơ đồ tổng hợp ........................................................................................................31
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




viii

2.2 Tổng hợp chất đầu 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................32
2.2.1. Tổng hợp 2,4-đihiđroxiaxetophenon..................................................... 32
2.2.2. Tổng hợp 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin ..................................... 32
2.3 Tổng hợp các 3-aryl-1-(4-metyl-5-hiđroxicumarin-6-yl) prop-2-enon .........33
2.4 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................34
2.5 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5benzothiazepin ................................................................................................................35

2.6. Xác định các tính chất vật lí .................................................................................36
2.6.1. Sắc ký bản mỏng ...................................................................................... 36
2.6.2. Nhiệt độ nóng chảy .................................................................................. 36
2.6.3. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................ 36
2.6.4. Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân (NMR) .................................................... 36
2.6.5. Phổ khối lượng (MS) ............................................................................... 36
2.7. Thăm dò hoạt tính sinh học ..................................................................................37

CHƢƠNG 3

38

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

38

3.1 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-2,3đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin.....................................................................................38
3.2 Tổng hợp các hợp chất 2-aryl-4-(5’-hiđroxi-4’-metylcumarin-6’-yl)-1,5benzothiazepin ................................................................................................................50
3.4 Hoạt tính sinh học của các chất tổng hợp đƣợc.................................................60

KẾT LUẬN

61

TÀI LIỆU THAM KHẢO

63

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

ix

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




1

MỞ ĐẦU
Cumarin cùng các dẫn xuất của cumarin đã được phát hiện và tổng hợp
từ khá sớm với nhiều ứng dụng quan trọng, rộng rãi. Chúng là các hợp chất
khá hoạt động, có thể tổng hợp theo nhiều q trình khác nhau, tồn tại độc lập
trong tự nhiên hay liên kết với các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong
cây Tonka, cây Cải hương, Cỏ ngọt, cam thảo, quả Dâu tây, quả Anh đào,
trong thân cây quế và củ Nghệ vàng….dù với dạng dẫn xuất như
umbelliferone (7-hidroxicumarin), aesculetin (6,7-đihidroxi-4-metylcumarin),
herniarin (7-metoxicumarin)… Sự có mặt của cumarin trong thực vật làm cây
trồng có thể kháng được sâu bệnh. Cumarin kết hợp với đường glucozơ tạo
cumaringlucozit có khả năng chống nấm, ngăn chặn sự phát triển của khối u,
chống đông máu, kháng virut HIV…Chúng cũng được sử dụng làm thuốc
chữa sâu răng(wafanin), chữa bệnh giãn động mạch vành của tim
(umbelliferone), khả năng kháng nấm, diệt cỏ dại…
Xeton α, β - không no là một nhóm hợp chất hữu cơ phong phú mà
trong phân tử của chúng chứa nhóm vinyl xeton (– CO – CH=CH – ).
Công thức tổng quát của các xeton α, β không no là:
R1

C C C O
R2 R3 R4

Các xeton α, β - không no với hệ tiên hợp giữa nối đơi vinyl với nhóm
cacbonylxeton nên cũng có thể coi là các hợp chất trung gian trong quá trình
tổng hợp các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, … mà các
hợp chất này cũng là các hợp chất có hoạt tính sinh học đáng chú ý.
Hoạt tính sinh học đa dạng của các xeton α, β - không no, đặc biệt các
hợp chất có chứa nhân dị vịng, như kháng khuẩn, chống nấm, … đã được đề
cập trong một số cơng trình nghiên cứu [87]. Tác dụng kháng khuẩn rất rộng,
đặc biệt là các khuẩn Gram (-) và cả cầu khuẩn Gram (+). Tác dụng kháng
khuẩn của các xeton α, β - không no được cho là sự ức chế sao chép AND của
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




2

vi khuẩn nhưng nó khơng ảnh hưởng đến sự sao chép AND của người sử
dụng.
Những nghiên cứu gần đây còn đề cập đến tác dụng chống lao, chống
HIV và đặc biệt là tác dụng chống ung thư … của các xeton α, β – không no
và các dẫn xuất của nó[15]. Theo nghiên cứu của Nakamura Y và các cộng sự
thấy rằng một số xeton α, β – không no có sự hoạt hóa pha II đối với enzym
trao đổi chất và nhóm chức có hoạt tính trong phân tử chất chính là nhóm
cacbonyl α, β – khơng no [87].
Mặt khác các xeton α, β – khơng no cịn là chất trung gian để tổng hợp
các hợp chất hữu cơ khác nhau như pirazolin, flavonoit, pirimidin,

benzodiazepin … mà các hợp chất này cũng là những hợp chất có hoạt tính
sinh học cao. Đã có nhiều bài báo cơng bố về hoạt tính sinh học của 2 –
pirazolin. Các hợp chất 2- pirazolin đã được cơng bố có hoạt tính sinh lí mạnh
như gây mê, trị bệnh thần kinh, khả năng chống oxi hóa, chống vi trùng,
kháng khuẩn, chống nấm, chống ung thư, HIV, cũng như tính chất quang học
thú vị.…[14,16].
Benzođiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của các
hợp chất dị vịng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [1]. Các
dẫn xuất của benzođiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc chống co giật,
thuốc chống lo âu, giảm đau, an thần, chống trầm cảm và thuốc gây mê [106].
Trong những thập kỷ gần đây, hoạt tính của dẫn xuất 1,5-benzođiazepin đã
được nghiên cứu tác dụng chữa một số bệnh như ung thư, nhiễm siêu vi và
các rối loạn tim mạch [23,81]. Bên cạnh đó, dẫn xuất benzođiazepin cũng có
tầm quan trọng trong thương mại và được sử dụng làm thuốc nhuộm cho sợi
acrylic trong nhiếp ảnh [50].
Benzothiazepin và dẫn xuất của nó tạo thành một lớp quan trọng của
các hợp chất dị vịng bởi nó có một loạt các tính chất trị liệu và dược lý [104].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




3

Các dẫn xuất của benzothiazepin được sử dụng rộng rãi như thuốc giãn mạch
vành [67], thuốc an thần [68], thuốc chống trầm cảm [46], hạ huyết áp [58].
Vì vậy chúng tôi chọn đề tài “Nghiên cứu tổng hợp và chuyển hóa
một số xeton α, β-khơng no thành các hợp chất dị vòng chứa chứa nitơ, lưu
huỳnh đi từ 6-axetyl-5-hiđroxi-4-metylcumarin“ làm đề tài luận văn thạc sỹ

của mình.
Ngồi các phần mở đầu, kết luận, tài liệu tham khảo và phụ lục, luận
văn được chia thành 3 chương
Chương 1: Tổng quan
Chương 2: Thực nghiệm
Chương 3: Kết quả và thảo luận

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




4

Chƣơng 1
TỔNG QUAN
1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHỨA VÕNG CUMARIN
1.1.1. Giới thiệu sơ lƣợc về coumarin
Tên gọi: IUPAC: 2H-Cromen-2-on; tên khác 2Benzopiron, 2H-1-Benzopiran-2-on, α-Benzopiron...
Tính chất vật lý : Chất rắn ,

tnc0C=

0

5

4

6

0

68-71 C, t s= 298-

3

7

O 2 O

8

1

302°C, tan tốt trong etanol, đietyl ete, clorofom....
Cumarin được tìm thấy trong nhiều loại thực vật, đáng chú ý có lượng
lớn trong đậu Tonka (dipteryx odorata), cỏ Vanilla ( Anthoxanthum
odoratum) cỏ Xa điệp ( Galium odoratum), cỏ ngọt (hierochloe odorata), cây
thuốc lá, trong củ cây Nghệ vàng…Cumarin có mùi hương ngọt ngào và đã
được sử dụng làm hương liệu, tạo mùi hấp dẫn cho nước hoa từ năm 1882.
Cumarin khơng có tính kháng đơng, tuy nhiên nó được sử dụng trong
ngành cơng nghiệp dược phẩm là một tiền chất để tổng hợp một số dược
phẩm có giá trị như thuốc kháng đơng đicumarrin (thuốc kháng đơng tự nhiên
có trong một số lồi nấm) hay warfarin thông qua tổng hợp 4-hiđroxicumarin
1.1.2. Các phƣơng pháp tổng hợp vòng comarin
1.1.2.1. Tổng hợp coumarin theo phương pháp Perkin
Cumarin lần đầu tiên được tổng hợp vào năm 1868 bởi chính Perkin [85,
104]. Tổng hợp Perkin dựa vào phản ứng của dẫn xuất anđehit salixylic và
anhiđrit axetic hoặc axyl halogenua với xúc tác natri axetat hoặc Et 3N [5, 36,

136]:
OH
CHO
(CH3CO)2O

OH

CH3COONa

H

CHO
H CH3COO
O

O

O

-H2O

O

O

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên



O

5

1.1.2.2. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Knoevenagel
Những năm đầu của thế kỷ XX, phản ứng ngưng tụ Knoevenagel là
phương pháp quan trọng để tổng hợp vịng cumarin có nhóm thế ở vị trí số 3
[31, 39, 133]. Phản ứng này dựa trên sự tương tác của các hợp chất
hiđroxiaryl anđehit và hợp chất có nhóm metylen hoạt động trong đicacbonyl [6]:
O

CHO

OC2H5
+
OC2H5

OH

COOC2H5

piperi®in axetat
C2H5OH , toC

O

O H=80%

O

Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ, các dẫn
xuất anđehit salixylic và etyl cacboxylat với xúc tác là piperiđin cho hiệu suất
khá cao 55-96% và thời gian phản ứng ngắn 1-10 phút [31, 133]:
CHO
R1

OH

R3

R3
piperi®in

R1

COOEt

R2

O

O

R2
R3
OH

piperi®in

R3

COOEt

CHO

O

O

Ngồi việc sử dụng xúc tác là các bazơ yếu như piperiđin…trong phản
ứng Knoevenagel, ngày nay người ta còn sử dụng chất lỏng ion (Ionic liquid)
vừa là chất xúc tác vừa là dung môi. Ưu điểm của chất lỏng ion là nó khơng
gây độc hại đến mơi trường và có thể tái sử dụng nhiều lần [93, 104].
Ví dụ điển hình trong việc sử dụng xúc tác và dung mơi là chất lỏng ion
đó là dùng TMGT (1,1,3,3-N,N,N’,N’-tetrametylguaniđin trifloaxetat) trong
phản ứng tổng hợp axit cumarin-3-cacboxylic [104] theo sơ đồ sau:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




6

R1
CHO

R1

R1

OH

R1

hc

CHO
OH

X

TMGT, MW

hc

O

O
72-79%

O
O

69-75%

O

O

O

CO2H

O

CO2H

hc

X
X

1

X= H, OMe; R =CO2Me, CO2Et

O
74-83%

O

73-81%
O

O

1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Wittig [124]
Phản ứng Wittig dựa trên sự tương tác của anđehit salixylic với
(cacboetoximetylen)triphenylphotphoran, phản ứng thường sử dụng dung môi

điphenyl ete và dùng xúc tác là bazơ mạnh như CH3ONa… Hiệu suất phản
ứng đạt 87-92% [44, 84]:
COOEt

CH O

HC

PPh3

CH

O

Ph3P = CHCOOEt
OH

OH

O
-Ph3P=O

OEt

O

O

H

Cơng trình [84] đã sử dụng 2,4-điprenyloxibenzanđehit và các
phosphoran để tổng hợp toàn phần gravelliferon, balsamiferon và 6,8điprenylumbelliferon là những chất chứa vịng cumarin trong tự nhiên có
dược tính cao. Giai đoạn đầu của phản ứng diễn ra giống với phản ứng kiểu
Wittig, ở giai đoạn sau xẩy ra chuyển vị kép kiểu Claisen-Cope:
O

O

O

Ph3P=CHCOOEt

O

OH

O

t 0C

CH

CHO
O

O

O

HO

O

O

HO

CH

COOEt
O

COOEt

O
HO
O

Gravelliferon, 8%

O

Balsamiferon, 5%

6,8-§iprenylumbelliferon,15%

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

O


7

1.1.2.4. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Reformatsky
Phản ứng Reformatsky dựa trên sự tương tác của một α-halogen este
với kim loại kẽm, hợp chất cơ kẽm sinh ra phản ứng tiếp theo với dẫn xuất
của anđehit salixylic nhận được β-hiđroxi este, sau đó β-hiđroxi este này
vịng hóa nội phân tử và tách nước nhận được dẫn xuất cumarin. Phản ứng
thường được thực hiện trong dung môi đietyl ete, THF hoặc toluen khan [28,
57]. Sơ đồ mô tả phản ứng như sau:
O

OH
H

Br

O 1. Zn, toluen, Et2O
OMe

OH

H 3O

O

2. H2O

O

OH OMe

O

1.1.2.5. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pechmann
Trong số những phương pháp tổng hợp vịng cumarin thì phản ứng
Pechmann là phương pháp phổ biến nhất bởi nguyên liệu dùng cho phản
ứng này đơn giản và phản ứng lại cho hiệu suất tốt [51]. Phương pháp
Pechmann tổng hợp dẫn xuất cumarin đi từ các phenol và axit cacboxylic
hoặc este chứa nhóm β-cacbonyl với xúc tác cho phản ứng là axit H 2SO4
đặc hoặc axit Lewis AlCl 3, BiCl3... để nhận được các dẫn xuất cumarin
thế ở vị trí số 4. Phản ứng có thể được mô tả bởi sơ đồ sau [39, 51, 137]:
O
EtO

AlCl3
O

AlCl3
O

OH
AlCl3, PhNO2

O

CH3
H -AlCl3

100-130oC

-H

O

O

O

O

-OH

O

80-85%

O

Phản ứng loại này xảy ra trong các điều kiện rất khác nhau tuỳ thuộc
vào cấu tạo của phenol và loại xúc tác. Với phenol đơn giản, điều kiện
phản ứng khắc nghiệt nhưng phản ứng vẫn cho hiệu suất tốt [39, 87]. Đối
với phenol có khả năng phản ứng cao như resoxinol, phản ứng tiến hành ở
điều kiện khá êm dịu mà vẫn đạt hiệu suất cao:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8

OH

CH3
H2SO4®

CH3COCH2COOC2H5

C2H5OH

20OC, 24h

OH

HO

O
(85%)

O

Đối với dẫn xuất cumarin khác, phương pháp này đòi hỏi việc sử dụng
các axit formylaxetic hoặc este. Đây là những hợp chất khơng bền và khơng
có sẵn trên thị trường, nhưng axit này có thể được sinh ra ngay trong phản
ứng nếu sử dụng axit malic và axit sunfuric ở trên 100°C. Ngay sau khi được
sinh ra, các axit formylaxetic thực hiện việc ngưng tụ Pechmann. Trong ví dụ
điển hình, umbelliferone được tổng hợp bằng cách như thế, mặc dù hiệu suất

của phản ứng thấp:
HO

COOH
H2SO4, 120oC

HO

-CO,-H2O

O

OH

OH

O

(H=43%)
O

OH

HO

o

H2SO4, 120 C

O

O

Umbeliferon

Việc nghiên cứu phản ứng tổng hợp cumarin trong dung môi khác
như nitrobenzen, xúc tác như POCl 3, CH3COONa, AlCl 3 … [33, 103]
cũng cho kết quả rất tốt:
CH3
COCH3

CH3COONa
1400C

HO

OH

O

O

CH3
COCH3
CH3COCH2COOC2H5
OH

POCl3
C6H5NO2

O

COCH3

O

OH

CH3 OH
0

AlCl3, 160 C

COCH3

C6H5NO2
O

O

B.Rajitha và các cộng sự [92] đã sử dụng phức CuPy2Cl2 làm xúc tác
trong phản ứng ngưng tụ Pechmann trong cả hai điều kiện là dùng lị vi sóng
và ở đun nóng đều cho hiệu suất cao 55-96%:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




9

OH

CH3
O

O

R

CuPy2Cl2, 450w

R

tOC

OEt

O

O

Vai trò xúc tác của CuPy2Cl2 ở đây là do 2 vòng piriđin khi tạo phức với
Cu làm cho nguyên tử N trên vòng thiếu hụt điện tử nên đóng vai trị là axit
Lewis xúc tác cho phản ứng [37, 42, 56, 87].
Ngồi những xúc tác thơng dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng
tụ Pechmann như trên, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác
rắn như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40 trong các phản ứng tổng hợp
4-metyl-7-hiđroxicoumarin (80–95%), 4-metyl-5,7-đimetoxicumarin (60–
92%) và 4-metyl-7,8-benzocumarin (90%). Tuy nhiên, đối với 4-metyl-5,6benzocumarin thì xúc tác loại này lại cho hiệu suất thấp [112].

1.1.2.6. Một số phương pháp tổng hợp cumarin khác
Để tổng hợp 4-arylcumarin với hiệu suất cao (89-93%), cơng trình [122]
đã sử dụng dẫn chất metyl phenylpropiolat có nhóm -OH ở vị trí ortho được
bảo vệ bởi metoximetyl ete phản ứng với arylborođihiđroxi dùng xúc tác
CuOAc:
OMOM

O

O

CuOAc

(RO)n

ArB(OH)2

(RO)n
MeOH

CO2Me

Ar

Dưới tác dụng của trifloaxetic axit thì 2-hiđroxiaryl axetoaxetamit đóng
vịng nội phân tử nhận được các dẫn chất 4-hiđroxicumarin với hiệu suất đạt
84-95% [53]:
OCONEt2

NaH, THF or toluen

R

R
R
O

OH
R

NEt2 toluen, 1h

chun vÞ Baker Venkataraman

O

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

O

CF3CO2H

O

O

R
R
OH

10

1.2. VỀ CÁC XETON α,β-KHÔNG NO VÀ CÁC SẢN PHẨM CHUYỂN HĨA
1.2.1. Các phƣơng pháp tổng hợp xeton ,-khơng no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton ,-không no, dưới đây là
một số phương pháp chính.
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ylit photpho và anđehit (kiểu phản ứng Wittig)
[18]:
O
R

H2O, 20 hc 900C

Ph3P

H

COR'

R: Ar, alkyl, alkenyl

R

COR'

NaHCO3

R': alkyl, Ar, OR''

1.2.1.2. Phản ứng giữa xinamoyl clorua và axit phenylboronic hoặc giữa
benzoyl clorua và axit phenylvinylboronic (phản ứng Suzuki) [38]:
Ph

Ph

Cl
B OH

HO

B OH

hc

O

Ph

Ph

Cl
O

Pd

Ph
Ph

HO

O

1.2.1.3. Tổng hợp từ sự phân hủy các  -aminoxeton [125, 127, 128]
1

Ar COCH3

Ar3 N=CH
Ar2

Ar1 C CH CH Ar2
O

Ar3 NH -CH CH2 - CO
Ar2
Ar1

H

Ar3 NH2

1.3.1.4. Tổng hợp từ anđehit và axit axetoaxetic hoặc muối của nó trong sự
có mặt của các amin, hiệu suất đạt 75-95% [96]:
R - CHO

R1NH2

CH3COCH2COOH

R - CH = CH -COCH3 + CO2 + H2O

H, H2O

1.2.1.5. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu -hiđroxixeton
trong sự có mặt của I2 là xúc tác, hiệu suất phản ứng đạt 90% [3]
2CH3COCH3

HO

H3C
C

H2
C

O
C CH3

H3C OH

I2

H3C

-H2O

H3C

O
C

C
H

C CH3

1.2.1.6. Từ -bromxeton và anđehit [114]
RCOCH2Br

+

R1CHO

MW
ZrCl4/Al2O3

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

RCOCH = CH - R1




11

1.2.1.7. Từ hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen của các xeton ,- không no
Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (I) ở dạng huyền

phù trong dung môi N-metylpirol (NMP) trong điều kiện êm dịu [15]:
O

H3C
Cl

+

SnBu3

COOCu
R

I

NMP, 23OC

H

CH3 O
Cl

R

1.2.1.8. Từ -iođoxeton: Chiếu bức xạ đèn thủy ngân cao áp (λ> 300nm) vào
α-iođoxeton trong hexan dưới bầu khí quyển nitơ ở nhiệt độ phịng nhận được
các xeton ,- không no với hiệu suất tốt. Đây là phương pháp mới và thuận
lợi để tổng hợp xeton ,- không no [50]:
O

O

O

I
hv
1
n R

R2

Hexan

R2

R1

n

R2

n

R1

1.2.1.9. Selen hố và oxi hóa xeton no: Phản ứng gồm hai giai đoạn [22]:
+ Giai đoạn 1: Selen hoá các xeton no với các tác nhân PhSeSePh,
SeO2 hay PhSeBr trong điều kiện nhiệt độ rất thấp và mơi trường bazơ.
+ Giai đoạn 2: Oxi hố các hợp chất cơ selen ở trên thành các xeton

,-không no bằng các tác nhân oxi hoá là H2O2, O3 và NaIO4…
Cơ chế phản ứng xảy ra như sau:
O

O

baz¬

PhSeBr

O

O

O

[O]
SePh

VÝ dơ
C6H5

+ PhSeOH

H

-Br

O

O

Se

Ph

O
1.THF,-78OC C H
6 5

2.C6H5SeBr

O
Se
H2O2, piri®in
CH
C6H5 CH2Cl2,-H2O 6 5
25OC, 30 phót

1.2.1.10. Phương pháp oxi hóa Seagusa [23]
Phản ứng trải qua 2 giai đoạn:

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




12

Giai đoạn 1: Tạo silyl enol ete ở nhóm cacbonyl bởi tác nhân TMS-Cl

(trimetyl silyl clorua).
Giai đoạn 2: Oxi hóa ete bởi tác nhân oxi hóa là muối hay phức của
Pd(II).
Cơ chế phản ứng như sau:
Pd(II)

OTMS

O

AcOPd(II) OTMS

Pd(OAc)2

O

Pd(II)

O

O
Pd(0)

-TMS-OAc
H

Nhóm tác giả [23] đã nhận được xeton ,–không no với hiệu suất đạt
90% nhờ phương pháp này:
H

H

LiTMP,TMS-Cl

O

OTIPS

TMSO

THF, -780C

OTIPS

O

OTIPS

Pd(dba)2

PMBO

PMBO

H

CH3Cl

PMBO

1.2.1.11. Từ clorua axit và ankin [27]
Cl
R Cp2Zr(H)Cl
toluen

R'

Cp2Zr

R
O

R'

PdCl2(PPh3)2
R''

Cl

R''

R

R''

O

O

Cl

Pd
Cl Cl

R'

1.2.1.12. Từ clorua axit và anken [117]
R
O
R

R
O

AlCl3
Cl

O

-HCl

Cl

1.2.1.13. Từ dẫn xuất halogen của xeton và hợp chất cơ liti [32]
H3C

O
Ar
Br

Li

H3C

NO2

hv, N2

O
Ar

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

-HNO2
CH3
NO2
CH3

O
Ar

CH3
CH3




13

1.2.1.14. Từ tricloaxetat ankenyl và anđehit trong sự có mặt của
Bu2Sn(OMe)2/ MeOH trong dung môi THF [123], nhận được các sản phẩm
với hiệu suất (20-89%):

OCOCCl3

O

R'

R

O

Bu2Sn(OMe)2, MeOH

H

R''

R''

R

THF, 30OC, 24h

R'

1.2.1.15. Từ ankinylamit và anken trong sự có mặt của xúc tác Pb [81]:
O

Pd(II)
H2O

R4

R1 N

R3

n

O
R1 N

O
n
R4

R2

2

R

n= 2, 3

R3

1.2.1.16. Từ dẫn xuất metyl xeton và anđehit (Phản ứng ngưng tụ Claisen –
Schmidt)
a. Phản ứng
RCOCH3

+

R'CHO

RCOCH = CHR +

H2O

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Đây là
phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối với sự
tổng hợp các xeton ,–không no.
b. Cơ chế phản ứng:
Phản ứng có bản chất là sự ngưng tụ croton (cộng-tách) giữa một anđehit
và một metyl xeton, xúc tác có thể là axit hoặc bazơ, sau khi loại một phân tử
nước nhận được xeton ,–không no.
Phản ứng giữa dẫn xuất chứa nhóm metyl xeton và anđehit được biểu
diễn theo sơ đồ:
RCOCH3

+

R'CHO

xóc t¸c

H
RCOCH2 C

R'

xóc t¸c

RCOCH = CHR' + H2O

OH

Xúc tác cho phản ứng là axit hoặc bazơ (cho cả hai giai đoạn tấn công
nucleophin và tách nước tạo xeton ,–khơng no) [4], nhưng nhìn chung xúc

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




14

tác bazơ thơng dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng đơn giản và phù hợp với
nhiều phản ứng kể cả với metyl xeton chưa no, thơm hay dị vòng. Tốc độ
phản ứng phụ thuộc vào bản chất nhóm thế và hiệu ứng không gian.
Khi dùng xúc tác axit, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
H

R'CHO

R

R'CH = OH

H

C CH3
O

R

R'CH = OH

R

C CH2
OH

R'

R'CH - OH

-H

C CH3
OH

R

C CH2 - CH - R
O
OH2

C CH2
OH
-H2O, -H

RCOCH = CHR'

Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra như sau:
RCOCH3
RCOCH2

HO
-H2O

RCOCH2

O CH R'

RCOCH2

H
C R'
OH

RCOCH2

RCOCH
-H2O

H
C
O
C
H

R'

H2O
-HO

R'

Hai giai đoạn tấn công của nucleophin và tách nước ở trên phụ thuộc
vào bản chất của nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong môi trường
bazơ, tốc độ tấn cơng nucleophin tăng lên khi có nhóm hút electron (NO 2,
Cl, Br..) và giảm khi có nhóm đẩy electron (CH 3, OCH3, OH,..) ở trong
nhân thơm anđehit, còn tốc độ đehiđrat hóa lại phụ thuộc vào bản chất
nhóm thế theo chiều ngược lại, vì thế tốc độ nói chung của tồn bộ phản
ứng trong mơi trường bazơ ít phụ thuộc vào bản chất nhóm thế.
Nếu tốc độ cộng nucleophin và đehiđrat hóa là như nhau thì việc đưa
nhóm thế đẩy electron vào hợp phần anđehit sẽ làm tăng tốc độ của q
trình đehiđrat hóa và làm giảm tốc độ cộng hợp, khi đó giai đoạn (1) là
giai đoạn chậm và quyết định tốc độ phản ứng và bị ảnh hưởng lớn bởi
các nhóm thế. Nếu đưa nhóm thế hút electron vào nhân thơm anđehit thì
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




15

tốc độ đehiđrat hóa lại giảm đi và trở thành giai đoạn quyết định tốc độ
phản ứng. Khi đó thì ảnh hưởng của bản chất các nhóm thế là khơng đáng
kể [9].

1.2.2. Các phản ứng chuyển hóa của xeton ,-khơng no- Tính chất hóa học
Xeton ,-khơng no có cơng thức tổng quát:
R1

C

C

C

R2

R3

R4

O

Hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton ,- không no bền vững hơn
các xeton không no khơng liên hợp. Ngun nhân chính là do ở điều kiện
thường, chúng tồn tại ở 3 dạng cộng hưởng sau:
C = C -C = O

C-C-C=O

C-C=C-O

Mặc dù sự đóng góp các dạng cộng hưởng ở trạng thái cơ bản có vai trị
nhỏ song cũng góp phần giải thích các tính chất hố học cũng như momen
lưỡng cực của các xeton ,-khơng no.

Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên ở điều kiện thường hầu hết chúng đều
mang màu. Không những chúng mang đầy đủ các tính chất của anken và xeton
mà cịn có các tính chất đặc trưng khác của hệ liên hợp. Tùy thuộc vào tác nhân
phản ứng và cấu tạo của xeton ,- không no mà phản ứng cộng sẽ ưu tiên theo
kiểu cộng 1,2, cộng 1,4 và cộng 3,4, mỗi kiểu phản ứng này lại gồm nhiều phản
ứng khác nhau. Do khuôn khổ của luận văn, chúng tơi chỉ trình bày chọn lọc một
số phản ứng cơ bản của xeton ,-khơng no và trình bày kỹ hơn phản ứng của
xeton ,-không no với các bis nucleophin như dẫn xuất phenylhiđrazin,
guaniđin và o-phenylenđiamin là những phản ứng được áp dụng trong luận văn
này để chuyển hóa xeton ,-khơng no.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên