CĐ DƯỢC LÝ LÂM SÀNG METFORMIN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
LIÊN BỘ MÔN DƯỢC LÝ – DƯỢC LÂM SÀNG

CHUYÊN ĐỀ

METFORMIN

Nhóm N6.2A.YQ K43

Tháng 6 năm 2021


1

DANH SÁCH SINH VIÊN THỰC HIỆN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ

STT

1

2

Họ và tên

Lê Trọng Nghĩa

Dương Trần Thiên Phúc

MSSV

1753010377

1753010381

Nhiệm vụ
- Các dạng bào chế của metformin
hiện có trên thị trường
- Cách sử dụng và liều dùng của
mỗi dạng bào chế
- Những nghiên cứu chứng minh
một số lợi ích của metformin trong
điều trị đái tháo đường type 2
- Tổng hợp, định dạng chuyên đề

3

Nguyễn Trọng Cường

1753010882

- Ứng dụng metformin trong điều
trị cho bệnh nhân đái tháo đường
type 2
- Những chỉ định khác ngoài điều
trị đái tháo đường của metformin
- Dược động học của metformin

4

Trần Bảo Châu

1753011108

- Tác dụng không mong muốn của
metformin
- Tương tác thuốc đáng lưu ý của
metformin
- Giới thiệu chung về metformin

5

Nguyễn Thanh Nhàn

1753011116

- Cơ chế tác dụng của metformin
- Tác dụng dược lý của metformin
- Tổng hợp, định dạng chuyên đề


2

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
ADA
BMI
ĐTĐ
HDL-C
RLGMLĐ
RLDNG:
TDKMM:
DDP-4

GLP-1
SGLT2
UKDPS
VERIFY

Hiệp hội đái tháo đường Mỹ
Chỉ số khối cơ thể - Body Mass Index
Đái tháo đường
HDL Cholesterol
Rối loạn glucose máu lúc đói
Rối loạn dung nạp glucose
Tác dụng không mong muốn
Dipeptidyl peptidase type 4
RA Glucagon-like peptide 1 receptor agonist
Sodium glucose transporter type 2
United Kingdom Prospective Diabetes Study
Vildagliptin Efficacy in combination with metfoRmIn For
earlY treatment of type 2 diabetes


3

MỤC LỤC
DANH SÁCH SINH VIÊN THỰC HIỆN VÀ PHÂN CÔNG NHIỆM VỤ.................. 1
DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................................................... 2
MỤC LỤC ................................................................................................................................ 3
NỘI DUNG............................................................................................................................... 5
1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ METFORMIN, CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG
DƯỢC LÝ ................................................................................................................................. 5
1.1. Giới thiệu chung về metformin ................................................................................ 5

1.2. Cơ chế tác dụng của metformin ................................................................................ 6
1.3. Tác dụng dược lý ...................................................................................................... 7
1.3.1. Ảnh hưởng đến insulin .......................................................................................... 7
1.3.2. Ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết tương lúc đói (FPG) và hemoglobin
glycosyl hóa (HbA1c) ...................................................................................................... 7
2. ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ ............................................................................... 8
2.1. Metformin trong điều trị đái tháo đường type 2 ..................................................... 10
2.1.1. Dự phòng đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 ............................................................. 10
2.1.2. Điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 ................................................................. 11
2.2. Những chỉ định khác ngoài đái tháo đường (ĐTĐ) của Metformin....................... 13
3. DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ TƯƠNG TÁC
THUỐC NGHIÊM TRỌNG CẦN LƯU Ý ................................................................... 13
3.1. Dược động học ....................................................................................................... 13
3.2. Tác dụng không mong muốn (ADR) ...................................................................... 14
3.3. Tương tác thuốc nghiêm trọng cần lưu ý ............................................................... 16
4. CÁC DẠNG BÀO CHẾ HIỆN CÓ TRÊN THỊ TRƯỜNG, CÁCH SỬ DỤNG VÀ
LIỀU DÙNG CỦA MỖI DẠNG BÀO CHẾ ................................................................ 17
4.1. FORTAMET ........................................................................................................... 17
4.2. GLUCOPHAGE (GLUCOPHAGE và GLUCOPHAGE XR)............................... 19
4.3. GLUMETZA .......................................................................................................... 21
4.4. RIOMET ER ........................................................................................................... 22


4

5. NHỮNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CHỨNG MINH MỘT SỐ LỢI ÍCH CỦA
METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2 ............................ 24
5.1. Một số thử nghiệm chứng minh: Metformin là thuốc hạ đường huyết sử dụng đầu
tay điều trị đái tháo đường type 2 .................................................................................. 24
5.1.1. Thử nghiệm 10-Year Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes .... 24

5.1.2. Thử nghiệm Diabetes Medications as Monotherapy or Metformin-Based
Combination Therapy for Type 2 Diabetes: A systemic Review and Meta-analysis .... 25
5.1.3. Kết luận................................................................................................................ 26
5.2. Thử nghiệm chứng minh: Có thể phối hợp thêm một loại thuốc kiểm soát đường
huyết với metformin ..................................................................................................... 26
5.2.1. Thử nghiệm Comparative effectiveness and safety of medications for type 2
diabetes: an update including new drugs and 2-drug combinations ............................ 26
5.2.2. Kết luận................................................................................................................ 27
5.3. Một số thử nghiệm chứng minh: Phối hợp sớm (ngay từ đầu) hai thuốc kiểm sốt
đường huyết có thể có tác dụng hiệu quả trong điều trị đái tháo đường type 2 ............ 28
5.3.1. Thử nghiệm Dapaglifozin, metformin XR or both: initial pharmacotherapy for
type 2 diabetes, a randomised controlled trial .............................................................. 28
5.3.2. Thử nghiệm Glycaemic durability of early combination therapy with vildagliptin
and metformin versus sequential metformin monotherapy in newly diagnosed type 2
diabetes (VERIFY): a 5-year, multicentre, randomised, double-blind trial ................. 28
5.3.3. Kết luận................................................................................................................ 30
TÀI LIỆU THAM KHẢO........................................................................................... 31


5

NỘI DUNG
1. GIỚI THIỆU CHUNG VỀ METFORMIN, CƠ CHẾ TÁC DỤNG VÀ TÁC DỤNG
DƯỢC LÝ
1.1. Giới thiệu chung về metformin
Năm 1918, Galega officinalis (còn được gọi với tên khác là lồi cà dây leo) được
tìm thấy ở châu Âu. Đây là một loại thảo dược truyền thống của châu Âu được biết đến
là rất giàu Guanidine và được chứng minh có thể làm giảm hàm lượng đường trong máu.
Các dẫn xuất của Guanidine được tổng hợp bao gồm metformin và một số chất khác
như buformin, phenformin,… được đưa vào sử dụng để điều trị đái tháo đường vào

những năm 1920 và 1930 nhưng bị ngưng sản xuất do độc tính và tính gia tăng sẵn có
của insulin [11]. Về mặt hóa học, galegine là một dẫn xuất isoprenyl của guanidine,
trong đó (a) galegine (cịn được gọi với tên khác là isoprenylguanidine), là một dẫn xuất
isoprenyl của guanidine, trong khi (b) metformin (dimethylbiguanide) và (c) phenformin
(phenethylbiguanide) là những biguanide chứa hai phân tử có nối đơi của guanidine với
các thay thế bổ sung [15].

Hình 1.1: Cơng thức phân tử của các Guanidine
(a) là Gelegin, (b) là Metformin, (c) là Phenformin
Đến những năm 1940, metformin được tìm thấy trong quá trình tìm kiếm tác nhân
chống sốt rét và các thử nghiệm lâm sàng. Nó tỏ ra có hiệu quá và được thay thế để điều
trị bệnh cúm, góp phân làm giảm đường huyết. Bác sĩ người Pháp tên là Jean Sterne đã
phát hiện ra tính chất này và cơng bố bài báo cáo đầu tiên trên thế giới về việc sử dụng
metformin vào năm 1957. Tuy nhiên, nó khơng được q chú ý do có tác dụng yếu hơn
các các biguanide hạ glucose khác (phenformin, buformin,…) và hầu như ngưng sử dụng
sau đó (năm 1970) do nguy cơ nhiễm toan lactic cao. Lâu dần, metformin mới thể hiện
khả năng chống lại sự đề kháng insulin và giải quyết tình trạng tăng đường huyết ở người
lớn mà không tăng cân hoặc tăng nguy cơ hạ đường huyết nên nhận được sự chấp thuận
ở các nước châu Âu. Sau các nghiên cứu chuyên sâu, metformin du nhập vào Hoa Kì
năm 1995. Bên cạnh đó, lợi ích tim mạch lâu dài của metformin đã được xác định bởi


6

Nghiên cứu Tiềm năng về Đái tháo đường tại Vương quốc Anh (UKPDS) vào năm 1998,
đưa ra cơ sở lý luận mới để áp dụng metformin làm liệu pháp ban đầu để kiểm sốt tình
trạng tăng đường huyết ở bệnh đái tháo đường type 2. Sau 60 năm được giới thiệu trong
việc điều trị đái tháo đường, metformin đã trở thành loại thuốc hạ đường huyết được kê
đơn nhiều nhất trên toàn thế giới [14].
1.2. Cơ chế tác dụng của metformin

Hình 1.2: Cơ chế tác dụng của metformin
Cơ chế tác dụng của Metformin thật sự khác biệt với các loại thuốc có tác dụng hạ
đường huyết khác.
Metformin làm giảm nồng độ glucose trong máu bằng cách giảm sản xuất glucose
ở gan (giảm quá trình tân tạo đường), giảm hấp thu glucose ở ruột non và tăng cường ức
chế insulin sản sinh nguồn glucose nội sinh, có thể giúp cải thiện sự hấp thu và sử dụng
glucose của các mô ngoại vi, chẳng hạn như cơ xương và mô mỡ [16].
Sau khi uống, chất vận chuyển cation hữu cơ loại 1 (OCT1) chịu trách nhiệm hấp
thu metformin vào trong tế bào gan. Khi loại thuốc này được tích điện dương, nó tích tụ
trong tế bào và trong ty thể do các điện thế màng xuyên qua màng sinh chất cũng như


7

màng trong của ty thể. Metformin ức chế phức hợp I trong chuỗi vận chuyển điện tử của
ty thể, ngăn cản việc sản xuất ATP ở ty thể dẫn đến tăng tỷ lệ ADP:ATP và AMP:ATP
trong tế bào chất. Những thay đổi này kích hoạt protein kinase hoạt hóa AMP (AMPK),
một loại enzyme đóng vai trị quan trọng trong việc điều hịa glucose, sự trao đổi chất.
Ngồi cơ chế này, AMPK có thể được kích hoạt bởi một cơ chế lysosome liên quan đến
các chất hoạt hóa khác. Sau quá trình này, tỷ lệ AMP: ATP tăng lên cũng ức chế enzym
fructose-1,6-bisphosphatase, dẫn đến ức chế quá trình tân tạo đường, đồng thời ức chế
adenylate cyclase dẫn đến làm giảm sản xuất cyclic adenosine monophosphate (cAMP),
đây là một dẫn xuất của ATP được sử dụng để truyền tín hiệu tế bào. AMPK hoạt hóa
phosphoryl hóa hai đồng dạng của enzyme acetyl-CoA carboxylase, do đó ức chế tổng
hợp chất béo và dẫn đến q trình oxy hóa chất béo, giảm dự trữ lipid ở gan và tăng độ
nhạy cảm của gan với insulin. [10]
Ở ruột non, metformin làm tăng chuyển hóa glucose yếm khí trong các tế bào ruột,
dẫn đến giảm hấp thu glucose và tăng vận chuyển lactate đến gan. Các nghiên cứu gần
đây cũng chỉ ra rằng ruột non mới là vị trí hoạt động chính của metformin và cho thấy

rằng gan có thể khơng đóng vai trị quan trọng đối với hoạt động của metformin ở bệnh
nhân đái tháo đường type 2. Một cách khác, metformin có thể giữ một vai trị nào đó đối
với đường ruột là thúc đẩy q trình chuyển hóa glucose bằng cách tăng peptide giống
glucagon type 1 (GLP-1) cũng như tăng sử dụng glucose-6-phosphate ở ruột non. [10]
1.3. Tác dụng dược lý
1.3.1. Ảnh hưởng đến insulin
Insulin là một loại hormone quan trọng giúp điều chỉnh lượng glucose trong máu.
Bệnh đái tháo đường type 2 được đặc trưng bởi sự giảm nhạy cảm với insulin, dẫn đến
tăng glucose trong máu khi tuyến tụy không thể bù đắp được nữa. Ở những bệnh nhân
được chẩn đốn mắc đái tháo đường đường loại 2, insulin khơng cịn phát huy tác dụng
đầy đủ trên các mơ và tế bào (được gọi là tình trạng đề kháng insulin) và tình trạng thiếu
insulin cũng có thể xuất hiện.
Metformin làm giảm sản xuất glucose ở gan , giảm hấp thu glucose ở ruột và tăng
cường độ nhạy cảm với insulin bằng cách tăng hấp thu và sử dụng glucose ở ngoại vi.
Ngược lại với các loại thuốc thuộc nhóm sulfonylurea, dẫn đến tăng insulin máu, việc
tiết insulin không thay đổi khi sử dụng metformin.
1.3.2. Ảnh hưởng đến nồng độ glucose huyết tương lúc đói (FPG) và hemoglobin
glycosyl hóa (HbA1c)
HbA1c là một biện pháp kiểm soát đường huyết định kỳ quan trọng được sử dụng
để theo dõi bệnh nhân đái tháo đường. Đường huyết lúc đói cũng là một biện pháp hữu
ích và quan trọng để kiểm sốt đường huyết. Trong một thử nghiệm lâm sàng kéo dài
29 tuần trên các đối tượng được chẩn đoán mắc đái tháo đường type 2, metformin làm
giảm mức đường huyết lúc đói trung bình 59 mg/dL so với ban đầu, so với mức tăng


8

trung bình là 6,3 mg/dL so với ban đầu ở những đối tượng được dùng giả dược.
Hemoglobin glycosyl hóa (HbA1c) đã giảm khoảng 1,4% ở những đối tượng dùng
metformin và tăng 0,4% ở những đối tượng chỉ dùng giả dược. [15]

2. ỨNG DỤNG TRONG ĐIỀU TRỊ:
Tiêu chí lựa chọn Metformin cho bệnh nhân ĐTĐ type 2: [1]
Metformin thường được lựa chọn là thuốc khởi đầu điều trị ở bệnh nhân đái tháo
đường type 2 do các yếu tố sau:
- Phạm vi sử dụng rộng;
- Hiệu quả giảm HbA1C (giảm 1.5% đến 2%);
- Không gây nguy cơ hạ glucose huyết;
- Giảm LDL-cholesterol, triglyceride;
- Khơng làm thay đổi cân nặng hoặc có thể giảm cân nhẹ;
- Tác dụng phụ chính chính khơng đáng kể: buồn nơn, đau bụng, tiêu chảy, có thể
hạn chế bằng cách thức dùng liều thấp tăng dần, uống sau bữa ăn hoặc dùng dạng thuốc
phóng thích chậm;
- Thuốc có thể làm giảm nguy cơ tim mạch và nguy cơ ung thư, tuy nhiên bằng
chứng chưa rõ ràng;
- Giá thành thấp, hiệu quả điều trị cao.
Chỉ định: [2]
- Điều trị bệnh đái tháo đường type 2: Sử dụng metformin, đơn trị liệu kết hợp với
chế độ ăn và luyện tập, khi tăng đường huyết khơng thể kiểm sốt được bằng chế độ ăn
đơn thuần. Metformin là thuốc ưu tiên lựa chọn cho những bệnh nhân quá cân;
- Có thể dùng metformin đồng thời với một hoặc nhiều thuốc uống chống đái tháo
đường khác (thí dụ: sulfonylurea, thiazolidinedione, chất ức chế alpha-glucosidase) hoặc
insulin khi chế độ ăn và khi dùng metformin đơn trị liệu khơng kiểm sốt đường huyết
được thỏa đáng;
- Ở trẻ em hoặc thiếu niên (từ 10 đến 16 tuổi) mắc chứng đái tháo đường type 2,
metformin có thể dùng đơn trị liệu hoặc phối hợp với insulin.
Chống chỉ định: [2]
- Quá mẫm cảm với metformin hoặc bất cứ thành phần nào trong chế phẩm;
- Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn nặng (phải được điều trị
đái tháo đường bằng insulin). Giảm chức năng thận do bệnh thận hoặc rối loạn chức
năng thận (creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL ở nam giới hoặc ≥ 1,4 mg/dL ở nữ giới)

hoặc ClCr < 60 ml/phút;


9

- Bệnh lý cấp tính hoặc mạn tính có thể dẫn tới giảm oxy ở mô như: Suy tim hoặc
suy hô hấp, mới mắc nhồi máu cơ tim, sốc. Các bệnh lý cấp tính có khả năng ảnh hưởng
có hại đến chức năng thận như mất nước, nhiễm khuẩn nặng sốc, tiêm trong mạch máu
các chất cản quang có iodine (chỉ sử dụng lại metformin khi chức năng thận trở về mức
bình thường);
- Suy gan, nhiễm độc rượu cấp tính, nghiện rượu;
- Gây mê: Ngừng metformin vào buổi sáng trước khi mổ và dùng lại khi chức năng
thận trở về mức bình thường;
- Phụ nữ mang thai và cho con bú: Phải điều trị bằng insulin, không dùng metformin;
- Đái tháo đường type 1;
- Đái tháo đường có nhiễm toan ceton hoặc tiền hôn mê đái tháo đường.
Thận trọng: [2]
- Nhiễm toan lactic là một biến chứng chuyển hóa hiếm gặp nhưng rất nặng, tỷ lệ
tử vong cao nếu không được điều trị sớm. Tình trạng này có thể xảy ra khi có sự tích
lũy metformin, chủ yếu xảy ra ở người bệnh đái tháo đường suy thận điều trị bằng
metformin. Nguy cơ nhiễm toan lactic cần phải được nghĩ đến khi có những dấu hiệu
khơng đặc hiệu, thí dụ như chuột rút kèm đau bụng và suy nhược nặng. Nhiễm toan
lactic có đặc điểm là khó thở do toan máu, đau bụng, hạ nhiệt sau đó là hơn mê. Chẩn
đoán sinh học là giảm pH máu, acid lactic máu > 5 mmol/lít. Trường hợp nghi vấn, nên
ngừng metformin và đưa bệnh nhân nhập viện cấp cứu.
- Vì metformin đào thải qua thận, trước khi bắt đầu điều trị người bệnh cần được
kiểm tra creatinin huyết thanh, sau đó kiểm tra đều đặn, tối thiểu 1 lần mỗi năm, ở người
có chức năng thận bình thường, ít nhất 2 - 4 lần/năm, ở người có creatinin huyết thanh
ở giới hạn cao hơn bình thường và cả ở người cao tuổi.
- Việc tiêm vào mạch máu các thuốc cản quang có iod, có thể gây suy thận. Do đó

phải ngừng metformin trước hoặc vào thời điểm thăm dò X-quang và chỉ uống lại
metformin 48 giờ sau, và chỉ sau khi kiểm tra chức năng thận đã trở lại bình thường.
- Phải ngừng metformin 48 giờ trước bất kỳ một can thiệp ngoại khoa cần gây mê
toàn thân, hoặc gây mê tủy sống, hoặc quanh màng cứng.
- Chỉ dùng lại metformin 48 giờ sau can thiệp hoặc ăn trở lại bằng đường miệng
và sau khi chắc chắn chức năng thận đã trở lại bình thường.
- Thay thế metformin bằng insulin trong trường hợp nhiễm khuẩn nặng, chấn thương
sau phẫu thuật, có thai.
- Thời kỳ mang thai: Cần phải duy trì nồng độ glucose sinh lý trước và trong thời kỳ
mang thai để giảm thiểu nguy cơ, sự cố có hại cho người mẹ và thai. Cho đến hiện nay,
các thuốc uống chống đái tháo đường type 2 đều không được khuyến cáo sử dụng trong


10

thời kỳ mang thai. Insulin là loại thuốc hạ đường huyết được lựa chọn để kiểm soát đái
tháo đường trong thời kỳ này.
- Thời kỳ cho con bú: Metformin có bài tiết vào sữa mẹ. Để phòng tiềm năng hạ
đường huyết ở trẻ nhỏ, cần cân nhắc ngừng cho con bú hoặc người mẹ ngừng dùng
metformin, căn cứ vào mức độ quan trọng của thuốc đối với người mẹ.
2.1. Metformin trong điều trị đái tháo đường type 2
2.1.1. Dự phòng đái tháo đường (ĐTĐ) type 2 [6]
Khuyến cáo của Liên đồn đái tháo đường quốc tế (IDF) 2017
Dự phịng ĐTĐ type 2 ở những người tiền ĐTĐ nên tập trung vào phương pháp
thay đổi lối sống nhằm đạt được mục tiêu giảm từ 5% đến 7% cân nặng và tăng cường
hoạt động thể lực.
Thuốc metformin và acarbose có thể được cân nhắc điều trị cho những người đã
áp dụng phương pháp thay đổi lối sống nhưng không đạt mục tiêu.
Khuyến cáo của Hiệp hội đái tháo đư ờng Hoa Kỳ (ADA 2012)
Dựa trên các kết quả từ các thử nghiệm lâm sàng và các nguy cơ đã biết của quá

trình tiến triển từ tiền ĐTĐ thành ĐTĐ, ADA 2012 đã đưa ra kết luận rằng những người
có RLDNG lúc đói và/hoặc sau ăn (tiền ĐTĐ) nên được tư vấn thay đổi lối sống.
Về vấn đề liệu pháp điều trị bằng thuốc để phòng ngừa ĐTĐ, dựa trên các kết quả
nghiên cứu, ADA từ năm 2012 đã khuyến cáo rằng, metformin nên là thuốc duy nhất
được xem xét sử dụng để phòng bệnh ĐTĐ. Tuy nhiên, trong nghiên cứu DPP,
metformin cho thấy hiệu quả vượt trội ở nhóm người < 60 tuổi và nhóm có BMI ≥
35kg/m2, do đó, ADA cũng nhấn mạnh thêm, metformin cũng chỉ nên giới hạn cho một
số đối tượng nhất định. Những người có một trong các yếu tố nguy cơ cao mắc bệnh
ĐTĐ cần được xem xét kê đơn: tiền sử gia đình có người mắc ĐTĐ type 2, tăng
triglycerid, giảm HDL-C và tăng huyết áp, kết hợp cả RLGMLĐ và RLDNG.
Còn với các thuốc khác khơng được hội đồng xem xét vì các lý do về giá cả, tác
dụng không mong muốn và không có những nghiên cứu đủ mạnh.
Có thể tóm tắt trong bảng 2.1 như sau:
Bảng 2.1. Phân tầng yếu tố nguy cơ và chiến lược kiểm soát tiền ĐTĐ [9]
Yếu tố nguy cơ và điều
trị
HbA1c
Phân tầng nguy cơ

Nguy cơ thấp

Nguy cơ trung bình

Nguy cơ cao

5,7 – 7,8

5,8 – 6,1

6,2 – 6,49

✓

✓

✓

Thay đổi lối sống (liệu
trình 16 tuần)

✓

✓

✓


11

Hoạt động thể lực ít
nhất 150 phút/tuần

✓

✓

✓

Giảm 7% cân nặng nếu
BMI ≥25 kg/m2

Mục tiêu HbA1c <
5,7%
Điều trị metformin*

✓

✓

✓

✓

✓

Phẫu thuật giảm cân*

✓
✓

* Điều trị metfomin có thể cân nhắc cho những bệnh nhân có nguy cơ thấp và
trung bình nhưng khơng giảm cân sau 16 tuần điều trị thay đổi lối sống. Những thuốc
khác có thể có một số những tác dụng có hại và tại thời điểm này vẫn chưa được phép
sử dụng.
Khuyến cáo của hội đái tháo đường Singapore:
- Khuyến cáo áp dụng can thiệp thay đổi lối sống một cách tích cực hơn để đạt
được hoặc duy trì BMI < 23 kg/m2 đối với mọi trường hợp tiền ĐTĐ.
- Xây dụng một chương trình can thiệp thay đổi lối sống phù hợp cho từng đối
tượng bao gồm: chế độ ăn khỏe mạnh, tăng cường hoạt động thể lực.
- Cân nhắc điều trị metfomin cho những trường hợp tiền ĐTĐ có BMI ≥ 23 kg/m2
nếu: tình trạng glucose máu càng xấu đi mặc dù đã áp dụng can thiệp thay đổi lối sống

hoặc những người khơng có khả năng thực hành liệu pháp thay đổi lối sống vì những lý
do về sức khỏe.
- Metfomin khởi đầu điều trị với liều 250 mg 2 lần/ngày sau đó từ từ tăng dần có
thể đến 850 mg 2 lần/ngày. Dùng metformin với thức ăn để làm giảm các triệu chứng
buồn nôn và tiêu chảy. Acarbose có thể được xem xét cho những trường hợp không
dung nạp metfomin.
Như vậy, các khuyến cáo của các hiệp hội ĐTĐ đều cho thấy, để dự phòng ĐTĐ
type 2, bên cạnh vấn đề cốt lõi là thay đổi lối sống thì điều trị thuốc cũng đã được các
chuyên gia đề cập đến và Metformin là thuốc được các hiệp hội ĐTĐ trên thế giới
khuyến cáo kê đơn đầu tay cho các trường hợp tiền ĐTĐ có yếu tố nguy cơ cao vì các
bằng chứng lợi ích từ nhiều thử nghiệm lâm sàng uy tín.
2.1.2. Điều trị đái tháo đường (ĐTĐ) type 2
Đối tượng lý tưởng nhất để bắt đầu điều trị với Metformin là là bệnh nhân ĐTĐ
type 2 béo phì, có chức năng thận bình thường (nồng độ creatinin huyết thanh < 133
µmol/L ở nam và 124 µmol/L ở nữ giới hoặc độ thanh thải creatinin >1,17 mL/giây,
khơng bị suy tim sung huyết có triệu chứng hoặc thiếu oxy hô hấp. [5]


12

Khi đã xác nhận chẩn đoán ĐTĐ type 2, khởi trị bằng metformin (trừ khi có chống
chỉ định) kết hợp với điều trị khơng dùng thuốc. Có thể sử dụng metformin dạng thuốc
phóng thích nhanh uống 2 lần mỗi ngày hoặc dạng thuốc phóng thích chậm uống 1 lần
mỗi ngày vào bữa ăn tối. Trong trường hợp mới chẩn đoán ĐTĐ type 2 nhưng HbA1c đã
cao hơn 1,5% đến 2% so với mục tiêu cần đạt thì khởi trị bằng phối hợp hai loại thuốc
(metformin và một thuốc khác). [4]
Nếu sử dụng metformin đơn độc không đủ đạt được mục tiêu đường huyết, có thể
phối hợp thuốc với các thuốc điều trị đái tháo đường dạng uống khác hoặc insulin. [3]
Sự lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị được nêu ngắn gọn trong hình 2.1.
- Metformin + glitazon: Pioglitazon cũng làm giảm sự kháng insulin thông qua tác

động ưu tiên trên các tế bào mô mỡ. Kết hợp thuốc này có khuynh hướng tăng sự nhạy
cảm của tế bào với insulin (không kèm theo nguy cơ hạ đường huyết).
- Metformin + các chất làm tăng tiết insulin (thuốc nhóm sulphonylure hoặc glinid):
Đây là các chất làm tăng bài tiết insulin thông qua tác động lên các tế bào beta của tụy.
Metformin có khuynh hướng làm tăng tác dụng hạ đường huyết của các chất kích thích
bài tiết insulin (kèm theo nguy cơ hạ đường huyết).
- Metformin + các chất tương tự incretin: Các chất tương tự GLP-1 có tính ổn định
cao và các chất ức chế DPP-4 là các thuốc mới được đưa vào sử dụng trong điều trị có
thể có tác dụng hiệp đồng khi kết hợp với metformin .
- Metformin + chất ức chế alpha-glucosidase: Ascarbose và miglitol ức chế sự tiêu
hóa carbohydrat tại ruột và do đó làm chậm sự hấp thu glucose. Cùng với metformin,
thuốc làm tăng tác dụng ức chế sự hấp thu của glucose tại đường tiêu hóa.
Nhiều dạng phối hợp với metformin trên thị trường (với glibenclamid: Glucovance;
với pioglitazon: Competact; với sitagliptin: Janumet; với vilda-gliptin: Galvus Met).


13
Các loại thuốc điều trị ĐTĐ lần lượt là: Metformin, thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển
natri-glucose (SGLT2i), Sulfonylurea, Glinides, Pioglitazon, Ức chế enzym alpha
glucosidase, ức chế DPP-4, đồng vận thụ thể GLP-1, Insulin

Hình 2: Sơ đồ lựa chọn thuốc và phương pháp điều trị đái tháo đường type 2 [1]
2.2. Những chỉ định khác ngoài đái tháo đường (ĐTĐ) của Metformin
- Những năm gần đây, trong khi chưa có biện pháp thay thế có hiệu quả, metformin
cịn được sử dụng để điều trị hội chứng buồng trứng đa nang (nguyên nhân hàng đầu
gây vô sinh ở nữ giới). Bệnh lý này thường liên quan đến tình trạng đề kháng với insulin.
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng metformin kết hợp với clomiphen (một tác nhân gây rụng
noãn bào) làm tăng cơ hội mang thai ở phụ nữ mắc hội chứng này. [3]
- Gần đây, metformin được kê đơn rộng rãi nhất, đã nổi lên như một chất chống
ung thư tiềm năng. Bằng chứng dịch tễ học, tiền lâm sàng và lâm sàng ủng hộ cho việc

sử dụng metformin như một phương pháp điều trị ung thư. Khả năng của metformin
trong việc làm giảm insulin lưu hành có thể đặc biệt quan trọng trong việc điều trị các
bệnh ung thư được biết là có liên quan đến tăng insulin máu, chẳng hạn như ung thư vú
và ruột kết. Hơn nữa, metformin có thể thể hiện tác dụng ức chế trực tiếp tế bào ung thư
bằng cách ức chế mục tiêu tổng hợp protein và tín hiệu rapamycin (mTOR) của động
vật có vú. [19]
Trong các tài liệu về dược lý, một trong các tác dụng khác ngoài tác dụng điều trị
ĐTĐ của metformin đó là gây giảm cân. Nghiên cứu của Seifarth C cho thấy metformin
với liều 2500mg có tác dụng giảm 5,8 kg/6 tháng ở những người béo phì, và những
người có đề kháng insulin càng nặng thì càng giảm được nhiều cân. Metformin gây
giảm cân ở những đối tượng thừa cân béo phì, tuy nhiên ở bệnh nhân này thời điểm
trước nghiên cứu cân nặng nằm ở trong ngưỡng bình thường, nhưng có thể do metformin
gây cảm giác chán ăn, nên làm cân nặng giảm nhiều. [5]
3. DƯỢC ĐỘNG HỌC, TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN VÀ TƯƠNG TÁC
THUỐC NGHIÊM TRỌNG CẦN LƯU Ý
3.1. Dược động học
Hấp thu: [3]
- Metformin hấp thu chậm và khơng hồn tồn ở đường tiêu hóa, chủ yếu ở ruột non.
- Sinh khả dụng tuyệt đối của 500 mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50 - 60 %.
- Sau khi uống, nồng độ tối đa trong huyết tương đạt được sau khoảng 2 giờ 30 phút.
Ở liều thông thường, trạng thái cân bằng đạt được trong vòng 24 đến 48 giờ.
- Thức ăn làm giảm mức độ hấp thu và làm chậm sự hấp thu metformin.
- Khơng có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều, do hấp thu giảm.
Phân bố: [5]


14

Thuốc liên kết với protein không đáng kể, phân bố nhanh chóng vào các mơ và
dịch cơ thể, đặc biệt ống tiêu hóa. Metformin cũng phân bố vào trong hồng cầu. Thể tích

phân bố của thuốc là 654 ± 358 lít. Nồng độ metformin đạt cao nhất là tại ống tiêu hóa
(gấp 10 lần nồng độ trong huyết tương); nồng độ thuốc tại thận, gan cao khoảng gấp đôi
nồng độ trong huyết tương. Nồng độ nước bọt bằng khoảng 1/10 nồng độ huyết tương
và có thể là nguyên nhân tạo ra vị kim loại được ghi nhận ở một số bệnh nhân dùng
thuốc. Không rõ thuốc qua được hàng rào máu não, nhau thai hay có bài tiết vào sữa ở
người hay khơng.
Chuyển hóa: [2]
- Khơng bị chuyển hóa ở gan do bản chất phân cực mạnh.
- Không bài tiết qua mật.
Thải trừ: [18]
Thuốc thải trừ qua thận bởi hai con đường chính: lọc qua vi cầu thận và bài xuất ở
ống thận. Bài tiết ở ống thận là đường thải trừ chủ yếu của metformin. Sau khi uống,
khoảng 90% lượng thuốc hấp thu được thải trừ qua đường nước tiểu trong vịng 24 giờ
đầu ở dạng khơng chuyển hóa. Thời gian bán thải (t 1/2) của metformin khi dùng nhiều
lần ở bệnh nhân có chức năng thận tốt là khoảng 5 giờ. Từ dữ liệu được công bố về dược
động học của metformin, trung bình dân số của các khoảng cách của nó đã được tính
tốn. Độ thanh thải trung bình của dân số ở thận (Cl R) và độ thanh thải toàn phần rõ
ràng sau khi uống (Cl/F) của metformin được ước tính là 510 ± 130 mL/phút và 1140 ±
330 mL/phút, người khỏe mạnh và bệnh nhân đái tháo đường với chức năng thận tốt. Trên
một phạm vi chức năng thận, giá trị trung bình dân số của Cl R và Cl/F của metformin
lần lượt là 4,3 ± 1,5 và 10,7 ± 3,5 lần so với độ thanh thải creatinin (ClCr). NHƯ CLR và
Cl/F giảm tương ứng với ClCr , nên giảm liều metformin ở bệnh nhân suy thận tương
ứng với ClCr giảm.
3.2. Tác dụng không mong muốn (ADR)
Thường gặp (ADR > 1/100):
- Tác dụng không mong muốn, tuy không nghiêm trọng nhưng hay gặp với
metformin là các tác dụng trên đường tiêu hóa. Rối loạn tiêu hóa (gặp trên 5% - 20%
bệnh nhân): Đau bụng và co thắt cơ trơn vùng bụng, tiêu chảy (10 - 53%), buồn nơn,
nơn (7% - 25%), đầy hơi (12%), khó tiêu (7%), chướng bụng, phân khơng bình thường,
táo bón, ợ nóng, rối loạn vị giác, chán ăn, cảm giác khó chịu do vị kim loại ở miệng. [3]

Các tác dụng này nói chung phụ thuộc liều, thường hết sau 2 tuần điều trị, có thể tránh
được bằng cách tăng liều từ từ hoặc giảm liều ở một số bệnh nhân. Khoảng 5% - 6%
bệnh nhân không dung nạp điều trị do TDKMM trên tiêu hóa. Cơ chế của các TDKMM
trên tiêu hóa chưa được rõ, nhưng có liên quan đến sự tích lũy một lượng lớn metformin
ở ruột, làm tăng tạo lactat tại chỗ. [5]


15

- Giảm hấp thu vitamin B12: Vitamin này có vai trò quan trọng trong tổng hợp
ADN và các acid béo, cũng như trong hoạt động của hệ thần kinh. Thiếu cobalamin có
thể là nguyên nhân gây thiếu máu, mệt mỏi hay rối loạn cảm xúc Khoảng 10% - 30%
bệnh nhân dùng metformin kéo dài bị giảm hấp thu vitamin B12, nhưng hiếm khi bị
thiếu máu. [3]
- Thần kinh cơ: Nhức đầu (6%), ớn lạnh, chóng mặt, yếu cơ (9%). [2]
- Hơ hấp: Khó thở, nhiễm khuẩn đường hơ hấp trên. [2]
Ít gặp, 1/1000 < ADR < 1/100:
- Nhiễm toan lactic (rất hiếm gặp, nhưng tỷ lệ tử vong lên tới 50 %). Metformin
có thể làm tăng nồng độ lactat trong máu và gây nhiễm toan lactic. Salpeter S.R. và cộng
sự (2006) , thống kê số liệu từ 274 thử nghiệm lâm sàng có đối chứng và nghiên cứu
thuần tập, khơng ghi nhận một ca nhiễm toan lactic nào trong số 59.321 bệnh nhân-năm
sử dụng metformin. Nguy cơ nhiễm toan lactic khi sử dụng metformin không cao hơn
so với các thuốc điều trị ĐTĐ khác, ước tính tối đa là 5,1/100.000 bệnh nhân-năm, hầu
hết đều liên quan tình trạng thiếu oxy. Trong một báo cáo, 91% các trường hợp nhiễm
toan lactic trong khi điều trị bằng metformin xảy ra ở bệnh nhân có yếu tố nguy cơ như
suy tim sung huyết, suy thận, bệnh phổi mạn tính gây thiếu oxy, hoặc người trên 80 tuổi.
Ngồi ra, uống nhiều rượu có thể làm tăng thêm ảnh hưởng của metformin tới chuyển
hóa lactat. [5]
- Thiếu máu hồng cầu khổng lồ. [2]
- Viêm phổi [2]

Hướng dẫn cách xử trí ADR: [2], [3].
Khi sử dụng metformin, cần khởi đầu với liều thấp, tăng liều từ từ để hạn chế các
TDKMM. Hướng dẫn về liều metformin sử dụng được tóm tắt trong bảng 3.1 dưới đây.
Bảng 3.1. Điều chỉnh liều metformin trong lâm sàng [17]
1.

Bắt đầu với liều thấp 9500mg), uống 1 hoặc 2 lần mỗi ngày, cùng bữa ăn (sáng
và/hoặc tối) hoặc 850mg, 1 lần mỗi ngày.

2.

Sau 5-7 ngày, nếu không gặp TDKMM trên tiêu hóa, tăng liều thành 850mg hoặc 2
viên 500mg, uống 2 lần mỗi ngày (uống thuốc cùng bữa ăn sáng và/hoặc tối).

3.

Nếu xuất hiện TDKMM trên tiêu hóa khi tăng liều, giảm liều lại như lúc trước và thử
tăng liều lại vào một lần khác.

4.

Liều tối đa có hiệu quả là 2000mg/ngày, chia làm 2 lần nhưng thông thường là
850mg, hai lần mỗi ngày. Liều cao tới 2550mg/ngày cho hiệu quả cao hơn khơng
nhiều. TDKMM trên tiêu hóa thường làm hạn chế liều dùng thuốc.


16

- Không xảy ra hạ glucose huyết trong điều trị đơn độc bằng metformin. Tuy nhiên
đã thấy có tai biến hạ glucose huyết khi có sử dụng kết hợp những yếu tố thuận lợi khác

(như sulfonylurea, rượu).
- Khi dùng dài ngày có thể có nguy cơ giảm hấp thu vitamin B12 nhưng ít quan
trọng về lâm sàng và hãn hữu mới xảy ra, thiếu máu hồng cầu khổng lồ. Điều trị những
trường hợp này bằng vitamin B12 có kết quả tốt.
- Nhiễm toan lactic:
+ Acid lactic: Các biến chứng chuyển hóa biểu hiện bằng tình trạng tăng nồng độ
lactat trong máu (> 5 mmol/l), giảm pH máu, rối loạn thăng bằng điện giải thể hiện bằng
tăng giá trị khoảng trống anion và tăng tỷ lệ lactat/pyruvat.
+ Triệu chứng lâm sàng: Co thắt cơ, đau bụng và/hoặc ngực, yếu cơ và liệt cơ.
+ Dấu hiệu cảnh báo: Mệt mỏi nhiều, đau bụng và co thắt cơ trơn thuộc vùng bụng,
rối loạn tiêu hóa.
+ Yếu tố thuận lợi: Suy thận hoặc suy gan, nhiễm toan ceton, ăn chay, nghiện rượu,
tình trạng thiếu oxy tổ chức.
+ Xử trí: Ngừng dùng thuốc và nhập viện cấp cứu.
- Suy giảm chức năng thận hoặc gan là một chỉ định bắt buộc phải ngừng điều trị
metformin.
- Khi bị nhồi máu cơ tim hoặc nhiễm khuẩn máu, bắt buộc phải ngừng sử dụng
metformin ngay.
- Không dùng hoặc hạn chế uống rượu do tăng nguy cơ nhiễm acid lactic.
- Nếu người bệnh nhịn đói kéo dài hoặc được điều trị với chế độ ăn có lượng calo
rất thấp thì tốt nhất là ngừng dùng metformin.
3.3. Tương tác thuốc nghiêm trọng cần lưu ý
Tương tác chống chỉ định: [3]
Thuốc cản quang chứa iodin (có khả năng gây độc cho thận, tăng nguy cơ nhiễm
acid lactic). Phải ngừng dùng metformin trong trường hợp cần tiêm các thuốc cản quang
chứa iod (48 giờ trước và sau tiêm) do nguy cơ suy thận và nhiễm toan lactic. Tương tự,
trong trường hợp phẫu thuật có gây mê, cần tạm ngừng sử dụng metformin.
Tăng tác dụng/Độc tính: [3]
- Thuốc lợi tiểu quai (nguy cơ suy giảm chức năng thận và tích lũy metformin).
Do tỷ lệ liên kết với protein thấp, metformin ít có nguy cơ tương tác với các thuốc

liên kết mạnh với protein huyết tương (salicylat, sulfonamid, probenecid,…). Về mặt lý
thuyết, có thể có nguy cơ tương tác gián tiếp (thơng qua ức chế cạnh tranh) với các thuốc


17

thải trừ ở ống thận ở dạng cation (amilorid, morphin, quinidin, ranitidin, trimethoprim,
vancomycin,…). Trên thực tế, các phân tử có dạng cation này cũng thải trừ qua ống thận,
do đó có thể cạnh tranh với metformin. Hiện tượng này dẫn đến tăng nồng độ metformin
trong huyết tương, do đó tăng nguy cơ nhiễm toan lactic.
- Cần giám sát chặt chẽ hơn khi sử dụng đồng thời metformin với thuốc lợi tiểu,
thuốc hạ huyết áp, thuốc chống viêm không steroid (NSAID), insulin, sulfamid, thuốc
kháng nấm thuộc nhóm azol, các chế phẩm thuốc có chứa cồn. Cần hiệu chỉnh liều của
metformin tùy thuộc vào diễn biến lâm sàng và kết quả xét nghiệm như creatinin huyết
thanh, transaminase,…
- Nồng độ và độc tính của metformin có thể tăng cường bởi cephalexin, cimetidin,
các thuốc cản quang có iod.
Giảm tác dụng:
- Nồng độ và tác dụng của metformin có thể giảm bởi corticosteroid (uống, hít
hoặc đường tiêm), các chất tương tự hormon giải phóng LH, somatropin. [2]
- Các thuốc có xu hướng gây tăng glucose huyết như clorpromazin, glucocorticoid,
progesteron liều cao, thuốc tác động giống giao cảm,… có thể dẫn đến làm sự khả năng
kiểm soát glucose. [3]
Tương tác với rượu:
Tránh hoặc hạn chế uống rượu (tỷ lệ nhiễm acid lactic có thể tăng; có thể gây hạ
đường huyết. [2]
4. CÁC DẠNG BÀO CHẾ HIỆN CÓ TRÊN THỊ TRƯỜNG, CÁCH SỬ DỤNG VÀ
LIỀU DÙNG CỦA MỖI DẠNG BÀO CHẾ
4.1. FORTAMET: [11]
Fortamet có sẵn dưới dạng:

- Viên nén giải phóng kéo dài: viên nén 500 mg màu trắng, không ghi nhãn, in logo
Andrx và 574 ở một mặt.
- Viên nén giải phóng kéo dài: viên nén 1000 mg màu trắng, không ghi nhãn, in
logo Andrx và 575 ở một mặt.


18

Hình 4.1: Viên thuốc fortamet 500mg và fortamet 1000mg

Hình 4.2: Một số dạng fortamet 500mg,1000mg trên thị trường
Cách dùng và liều lượng:
- Nuốt fortamet tồn bộ và khơng bao giờ nghiền nát, cắt hoặc nhai.
- Liều khởi đầu được đề nghị của FORTAMET là 500 mg, uống một lần mỗi ngày
vào bữa ăn tối.
- Tăng liều theo từng bước 500 mg hàng tuần trên cơ sở kiểm soát đường huyết và
khả năng dung nạp, tối đa là 2000 mg x 1 lần/ngày vào bữa ăn tối.
- Nếu khơng kiểm sốt được đường huyết với FORTAMET 2000 mg x 1 lần/ngày,
hãy cân nhắc dùng thử FORTAMET 1000 mg x 2 lần/ngày.
- Bệnh nhân đang dùng metformin hydrochloride (HCl) có thể được chuyển sang
FORTAMET một lần mỗi ngày với cùng tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg một lần
mỗi ngày.
Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận:
- Đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu dùng Glumetza và định kỳ sau đó. +
Chống chỉ định dùng Glumetza ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính (eGFR)
thấp hơn 30 mL/phút/1,73 m2.
- Không khuyến cáo bắt đầu sử dụng Glumetza ở những bệnh nhân có eGFR từ 30
đến 45 mL/phút/1,73 m2.
- Ở những bệnh nhân dùng Glumetza sau đó có độ lọc cầu thận giảm xuống dưới
45 mL/phút/1,73 m2, hãy đánh giá nguy cơ có lợi của việc tiếp tục điều trị.

19

- Ngừng sử dụng Glumetza nếu eGFR của bệnh nhân sau đó giảm xuống dưới
30 mL/phút/1,73 m2. Ngừng đối với các thủ thuật chẩn đốn hình ảnh có sử dụng chất
cản quang có iốt.
4.2. GLUCOPHAGE (GLUCOPHAGE và GLUCOPHAGE XR): [12]
- Viên nén GLUCOPHAGE® (metformin hydrochloride)
+ Viên nén bao phim GLUCOPHAGE 500 mg là viên nén bao phim hình trịn,
màu trắng đến trắng nhạt, có khắc dịng chữ "BMS 6060" xung quanh ngoại vi của viên
thuốc ở một mặt và "500" được khắc chìm trên mặt của mặt kia.
+ Viên nén bao phim GLUCOPHAGE 850 mg là viên nén bao phim hình trịn,
màu trắng đến trắng nhạt, có khắc dịng chữ "BMS 6070" xung quanh ngoại vi của máy
tính bảng ở một mặt và "850" được khắc chìm trên mặt của mặt kia.
+ Viên nén GLUCOPHAGE 1000 mg là viên nén bao phim màu trắng, hình bầu
dục, hai mặt lồi, có khắc chữ "BMS 6071" ở một mặt và "1000" được in chìm ở mặt đối
diện và có đường phân giác ở cả hai mặt.

Hình 4.3: Các dạng GLUCOPHAGE 500mg,850mg,1000mg
- Viên nén giải phóng kéo dài GLUCOPHAGE® XR (metformin hydrochloride)
+ Viên nén Glucophage XR 500 mg có màu trắng đến trắng nhạt, hình viên nang,
hai mặt lồi, với "BMS 6063" được khắc chìm ở một mặt và "500" được in chìm trên mặt
của mặt kia.
+ Viên nén Glucophage XR 750 mg là viên nén hình viên nang, hai mặt lồi, với
"BMS 6064" được in chìm ở một bên và "750" ở mặt cịn lại. Các viên thuốc có màu đỏ
nhạt và có thể có đốm.


20

Hình 4.4: Viên Glucophage XR 500mg, 750mg 18
Cách dùng thuốc Glucophage:
- Khơng có chế độ liều lượng cố định để kiểm sốt tình trạng tăng đường huyết ở
bệnh nhân tiểu đường tuýt 2 với GLUCOPHAGE hoặc Glucophage XR. Liều lượng
GLUCOPHAGE hoặc Glucophage XR phải được cá nhân hóa trên cơ sở hiệu quả và
khả năng dung nạp, đồng thời không vượt quá liều tối đa khuyến cáo hàng ngày.
- Liều tối đa khuyến cáo hàng ngày của GLUCOPHAGE là 2550 mg ở người lớn
và 2000 mg ở trẻ em (10-16 tuổi); liều tối đa khuyến cáo hàng ngày của Glucophage XR
ở người lớn là 2000 mg.
- GLUCOPHAGE nên được chia thành nhiều lần trong bữa ăn trong khi
Glucophage XR thường được dùng một lần mỗi ngày vào bữa ăn tối. GLUCOPHAGE
hoặc Glucophage XR nên được bắt đầu với liều thấp, tăng liều dần dần, để giảm tác
dụng phụ trên đường tiêu hóa và xác định được liều tối thiểu cần thiết để kiểm soát
đường huyết đầy đủ của bệnh nhân.
- Viên nén Glucophage XR phải được nuốt toàn bộ và không bao giờ được nghiền
nát hoặc nhai.
Liều dùng thuốc được đề xuất:
- Đối với người lớn
+ Không thấy đáp ứng có ý nghĩa lâm sàng ở liều dưới 1500 mg/ngày. Tuy nhiên,
nên khuyến cáo liều khởi đầu thấp hơn và tăng dần liều lượng để giảm thiểu các triệu
chứng tiêu hóa.
+ Liều khởi đầu thơng thường của Viên nén GLUCOPHAGE (metformin hydrochloride) là 500 mg x 2 lần/ngày hoặc 850 mg x 1 lần/ngày, dùng trong bữa ăn. Nên
tăng liều theo từng bước 500 mg mỗi tuần hoặc 850 mg mỗi 2 tuần, lên đến tổng cộng
2000 mg mỗi ngày, chia làm nhiều lần. Bệnh nhân cũng có thể được điều chỉnh từ 500
mg x 2 lần/ngày đến 850 mg x 2 lần/ngày sau 2 tuần. Đối với những bệnh nhân cần kiểm
sốt đường huyết bổ sung, GLUCOPHAGE có thể được dùng với liều hàng ngày tối đa


21

là 2550 mg mỗi ngày. Liều trên 2000 mg có thể được dung nạp tốt hơn khi dùng 3 lần
một ngày trong bữa ăn.
+ Liều khởi đầu thông thường của Viên nén phóng thích kéo dài Glucophage XR
(metformin hydrochloride) là 500 mg một lần mỗi ngày vào bữa ăn tối. Tăng liều nên
được thực hiện theo từng bước 500 mg mỗi tuần, lên đến tối đa 2000 mg một lần mỗi
ngày vào bữa ăn tối. Nếu khơng kiểm sốt được đường huyết khi dùng Glucophage XR
2000 mg x 1 lần/ngày, nên cân nhắc thử dùng Glucophage XR 1000 mg x 2 lần/ngày.
Nếu cần dùng liều cao hơn, nên sử dụng GLUCOPHAGE với tổng liều hàng ngày lên
đến 2550 mg chia làm nhiều lần mỗi ngày, như đã mô tả ở trên.
+ Bệnh nhân đang điều trị bằng GLUCOPHAGE có thể được chuyển sang dùng
Glucophage XR một cách an toàn với cùng tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg một
lần mỗi ngày. Sau khi chuyển từ GLUCOPHAGE sang Glucophage XR, cần theo dõi
chặt chẽ việc kiểm soát đường huyết và điều chỉnh liều lượng cho phù hợp.
- Đối với trẻ em:
+ Liều khởi đầu thông thường của GLUCOPHAGE là 500 mg x 2 lần/ngày, dùng
trong bữa ăn. Tăng liều nên được thực hiện theo từng bước 500 mg mỗi tuần cho đến
tối đa 2000 mg mỗi ngày, chia làm nhiều lần.
+ Tính an tồn và hiệu quả của Glucophage XR ở trẻ em chưa được thành lập.
4.3. GLUMETZA: [13]
Glumetza có sẵn dưới dạng:
+ Viên nén giải phóng kéo dài: Viên nén hình bầu dục, bao phim, màu trắng, 500
mg với chữ “M500” ở một mặt.
+ Viên nén giải phóng kéo dài: 1000 mg viên nén hình bầu dục, màu trắng, bao
phim, có “M1000” ở một mặt.

Hình 4.5: Viên thuốc Glumetza 500mg, 1000mg


22

Hình 4.6: Một số dạng Glumetza 500mg,1000mg trên thị trường
Cách dùng và liều lượng:
- Liều khởi đầu khuyến cáo của Glumetza là 500 mg uống một lần mỗi ngày vào
bữa ăn tối.
- Tăng liều 500 mg mỗi 1 đến 2 tuần trên cơ sở kiểm soát đường huyết và khả năng
dung nạp, lên đến tối đa 2000 mg x 1 lần/ngày vào bữa ăn tối.
- Bệnh nhân đang dùng metformin hydrochloride (HCl) có thể được chuyển sang
glumetza một lần mỗi ngày với cùng tổng liều hàng ngày, lên đến 2000 mg một lần mỗi
ngày.
- Nuốt tồn bộ Glumetza và khơng được nghiền nát, cắt hoặc nhai.
- Nếu bỏ lỡ một liều Glumetza, hướng dẫn bệnh nhân không dùng hai liều trong
cùng một ngày và tiếp tục lại liều Glumetza thông thường của họ với liều kế tiếp.
Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận:
- Đánh giá chức năng thận trước khi bắt đầu dùng Glumetza và định kỳ sau đó.
- Chống chỉ định dùng Glumetza ở những bệnh nhân có mức lọc cầu thận ước tính
(eGFR) thấp hơn 30 mL/phút /1,73 m2.
- Không khuyến cáo bắt đầu sử dụng Glumetza ở những bệnh nhân có eGFR từ 30
đến 45 mL/phút/1,73 m2.
- Ở những bệnh nhân đang dùng Glumetza sau đó có độ lọc cầu thận giảm xuống
dưới 45 mL/phút/1,73 m2, hãy đánh giá nguy cơ có lợi của việc tiếp tục điều trị.
- Ngừng sử dụng Glumetza nếu eGFR của bệnh nhân sau đó bị giảm xuống dưới
30 mL/phút/1,73m2. Ngừng đối với các thủ thuật chẩn đốn hình ảnh có sử dụng chất
cản quang có iod: Ngừng sử dụng glumetza ngay khi, hoặc trước khi chụp ảnh cản quang
có iod ở những bệnh nhân có eGFR từ 30 đến 60 mL/phút/1,73 m2, ở những bệnh nhân
có tiền sử bệnh gan, nghiện rượu hoặc suy tim; hoặc ở những bệnh nhân sẽ được dùng
thuốc cản quang i-ốt nội động mạch. Đánh giá lại eGFR 48 giờ sau thủ thuật; dùng lại
glumetza nếu chức năng thận ổn định.
4.4. RIOMET ER [14]:

23

Riomet được cung cấp dưới dạng:
- Dung dịch uống: 500 mg/5 mL (100 mg/mL) dung dịch trong suốt với hương vị
anh đào và dâu tây.

Hình 4.7. Dung dịch uống Riomet 500mg/ 5ml Liều dùng và cách sử dụng:
Liều dùng:
- Đối với người lớn:
+ Liều khởi đầu: 500 mg (5 mL) uống một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối.
+ Tăng liều theo từng bước 500 mg (5 mL) hàng tuần, lên đến liều tối đa 2000 mg
(20 mL) một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối.
+ Bệnh nhân đang điều trị giải phóng tức thì metformin hydrochloride (HCl) có
thể được chuyển sang dùng RIOMET ER một lần mỗi ngày với cùng tổng liều hàng
ngày, lên đến 2000 mg (20 mL) một lần mỗi ngày.
- Đối với trẻ em:
+ Liều khởi đầu: 500 mg (5 mL) uống một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối.
+ Tăng liều lượng theo từng bước 500 mg (5 mL) hàng tuần lên đến tối đa 2000
mg (20 mL) một lần mỗi ngày, vào bữa ăn tối.
Khuyến nghị sử dụng cho bệnh suy thận:
- Trước khi bắt đầu, đánh giá chức năng thận với mức lọc cầu thận ước tính (eGFR).
- Khơng sử dụng ở những bệnh nhân có eGFR dưới 30 mL/phút/1,73 m2.
- Khởi đầu khơng được khuyến cáo ở những bệnh nhân có độ lọc cầu thận từ 30
đến 45 mL/phút/1,73 m2.
- Đánh giá rủi ro/lợi ích của việc tiếp tục RIOMET ER nếu eGFR giảm xuống dưới
45 mL/phút/1,73 m2.
- Ngừng nếu eGFR giảm xuống dưới 30 mL/phút/1,73 m2. RIOMET ER có thể
cần được ngừng sử dụng tại thời điểm hoặc trước khi thực hiện các thủ thuật chụp ảnh
cản quang có iod.

24

5. NHỮNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG CHỨNG MINH MỘT SỐ LỢI ÍCH CỦA
METFORMIN TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYPE 2
Bắt đầu từ năm 2009, metformin đã trở thành một thuốc sử dụng đầu tay trong liệu
pháp dùng thuốc để dự phòng và điều trị đái tháo đường type 2 được khuyến cáo trong
nhiều guideline hướng dẫn ở nhiều quốc gia. Dựa trên các cơ sở dữ liệu về bằng chứng
y học nào metformin đã được khuyến cáo rộng rãi đến như vậy? Trong chuyên mục này,
tiếp cận với y học chứng cứ, chúng tôi xin phép nêu ra những thử nghiệm và nghiên cứu
lâm sàng tiêu biểu có thể đại diện chứng minh một số lợi ích nổi bật của metformin trong
điều trị đái tháo đường type 2.
5.1. Một số thử nghiệm chứng minh: Metformin là thuốc hạ đường huyết sử dụng
đầu tay điều trị đái tháo đường type 2
5.1.1. Thử nghiệm 10-Year Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes [21]
Thử nghiệm đầu tiên mà chúng tôi trình bày ở đây có tên ngun bản là “10-Year
Follow-Up of Intensive Glucose Control in Type 2 Diabetes”. Thử nghiệm này dựa trên
cơ sở kết quả mang lại nhiều lợi ích của việc sử dụng thuốc kiểm soát đường huyết đến
từ các thử nghiệm của nhóm nghiên cứu hồi cứu, ngẫu nhiên, đa trung tâm ở Anh Quốc,
gọi là UKPDS. Trong thử nghiệm này, 3277 trong số 4209 bệnh nhân trong nghiên cứu
UKPDS đủ tiêu chuẩn tiếp tục được theo dõi hậu nghiên cứu (30/9/1997 đến 30/9/2007)
nhằm đánh giá hiệu quả điều trị thuốc hạ đường huyết theo bốn tiêu chí (kết cục liên quan
đến đái tháo đường, biến cố nhồi máu cơ tim, bệnh lý vi mạch máu và tử vong bất kể do
nguyên nhân nào) giữa nhóm điều trị khơng dùng thuốc, nhóm điều trị bằng insulin hoặc
sulfonylurea và nhóm điều trị bằng metformin.