4 đa HINH đột BIẾN TIẾN hóa THẦY d THẢO (1)

ĐA HÌNH, ĐỘT BIẾN VÀ TIẾN HĨA
MỤC TIÊU:
−Hiểu định nghĩa và phân loại được một số dạng đa hình
−Hiểu định nghĩa và giải thích cơ chế phát sinh đột biến
−Hiểu được vai trị tiến hóa của gien đối với sự phát triển của
sinh vật
I.

ĐẠI CƯƠNG
Trong một quần thể, luôn luôn có sự xuất hiện của các cá thể

dị biệt so với phần còn lại của quần thể. Sự khác biệt này có thể
xuất hiện dưới dạng hình thái của cơ thể sinh vật, dưới dạng khác
biệt về gien, về sự sắp xếp cấu trúc DNA hay sự khác biệt về sản
phẩm của gien (protein). Sự khác biệt này người ta gọi là sự đa
hình của sinh vật. Sự đa hình bắt nguồn từ nhiều nguyên nhân,
có thể là dưới tác động của môi trường sống hoặc tự bản thân
bên trong sinh vật xảy ra các biến đổi (phát sinh các đột biến).
Các đột biến này đôi khi bất lợi cho sinh vật, làm phát sinh ra
các bệnh lý. Tuy nhiên, các đột biến mới phát sinh đôi khi lại là
căn nguyên giúp cho cá thể đó tồn tại và phát triển tốt trong quần
thể và đó là căn nguyên của tiến hóa. Tiến hóa ln ln xảy ra
dù nhiều hay ít nhưng là một phần tất yếu của sự sống và đảm
bảo cho sinh giới tồn tại và phát triển.
II. SỰ ĐA HÌNH
1


Trong tự nhiên, các sinh vật cùng loài thường khác nhau về
một số khía cạnh về ngoại hình của chúng. Sự khác biệt được
xác định về mặt di truyền và được gọi là sự đa hình. Thuật ngữ

“đa hình” lần đầu tiên được sử dụng để mô tả sự đa dạng về mặt
di truyền được nghiên cứu bởi các nhà di truyền học quần thể.
Đa hình được định nghĩa là sự xuất hiện của hai hoặc nhiều kiểu
hình khác biệt về mặt di truyền do các alen khác nhau tạo ra
trong một quần.
Mặt khác, đối với y học lâm sàng, thuật ngữ này được sử
dụng một cách tổng quát hơn. Đa hình có thể xuất hiện ở cấp độ
của tồn bộ cơ thể (kiểu hình), ở nhiều dạng biến thể của protein
và các nhóm máu (đa hình về sinh hóa), trong các đặc điểm hình
thái của nhiễm sắc thể (đa hình về nhiễm sắc thể) hoặc ở trong
cấu tạo DNA (đa hình về DNA).
Như vậy, có thể xem đa hình là những biến đổi xảy ra một
cách tự nhiên bên trong các gien, trong trình tự DNA hoặc trên
các nhiễm sắc thể mà không gây ra các bất lợi nghiêm trong đối
với cá thể và xảy ra với tần suất khá cao trong quần thể nói
chung. Một đa hình được coi là trung tính nếu sự hiện diện hoặc
vắng mặt của một alen nhất định không tạo ra bất kỳ lợi thế hoặc
bất lợi nào. Một đa hình có thể mang lại một lợi thế cho quần
thể, bởi vì nó có khả năng tạo ra các cá thể thích nghi tốt với
những thay đổi của mơi trường sống hoặc có mang các biến thể
mới so với sự đồng nhất về mặt di truyền của các thể còn lại,
2


điều này có thể giúp giải thích một phần ngun nhân xuất hiện
sự tiến hóa của các lồi.
II.2.1. Phân loại về đa hình
Đa hình về mặt kiểu hình
Một ví dụ ấn tượng về đa hình kiểu hình là màu sắc hiện
diện trên cánh của bọ rùa châu Á (Asiatic beetle Harmonia

axyridis). Trong khu vực phân bố, loài bọ này kéo dài từ Siberia
đến Nhật Bản, nhiều biến thể có thể được phân biệt với nhau. Sự
khác biệt về màu sắc hiện diện trên cánh của loài bọ này là do
các alen khác nhau của cùng một gen. Ở loài rắn vua California
(California king snake Lampropeltis getulus californiae), các
kiểu màu sắc khác nhau xuất hiện trong cùng một loài và mỗi
kiểu màu sắc này dường như đại diện cho các loài khác nhau
trong cùng một họ.
Đa hình liên quan đến mơi trường sống
Hầu hết các sinh vật sống có sự biến động rất lớn điều kiện
sinh sống. Điều này, làm xuất hiện sự khác biệt về tần số alen
giữa các quần thể cùng một loài ở các khu vực sống khác nhau.
Sự khác biệt có thể xuất hiện dần dần và phản ánh sự thích nghi
với điều kiện mơi trường sống. Ví dụ, chiều cao trung bình của
cây yarrow sống trên sườn núi ở Sierra Nevada ở California càng
giảm khi độ cao càng tăng. Để so sánh sự phát triển về chiều cao
của các cây này, một nghiên cứu được thực hiện để thu nhận hạt
của chúng và được trồng trong cùng một khu vườn, kết quả chỉ
3


ra rằng chiều cao trung bình của cây ở các độ cao khác nhau
được xác định do yếu tố di truyền.

Hình 1. Sự đa hình về kiểu hình. (1). Sự khác biệt về màu sắc
trên cánh của loài bọ rùa Asiatic beetle Harmonia axyridis. (2).
Sự khác biệt về hình thái ở loài rắn vua California. (Nguồn:
Passarge, Color Atlas of Genetics © 2001 Thieme).

4

Hình 2. Sự đa hình về kiểu hình. (1). Sự khác biệt về chiều cao
của cây Yarrow sống ở các sườn núi Sierra Nevada. (2). Sự khác
biệt về hình thái ở loài rắn vua California. (Nguồn: Passarge,
Color Atlas of Genetics © 2001 Thieme).
Một trong những trường hợp ấn tượng nhất của chọn lọc tự
nhiên đối với sự đa hình về màu sắc đã được quan sát ở loài
bướm bạch dương (Biston betularia). Ở vùng trung du nước Anh,
người ta đã quan sát thấy hai giống, một màu xám nhạt (typica),
với các đốm sắc tố và một loại màu xám đen hiếm gặp
(carbonaria). Người ta cho rằng giống màu đen rất hiếm vì nó dễ
bị các lồi săn mồi ăn thịt và do đó chọn lọc tự nhiên chống lại
chúng. Vào cuối những năm 1880, loại xám nhạt trở nên hiếm và
loại màu đen chiếm ưu thế. Người ta cho rằng, đây là do chọn
lọc tự nhiên phù hợp với loài này, chúng sống ngụy trang trên vỏ
cây sẫm màu do các loài địa y sống bám trên thân cây và đá đã bị
chết do ô nhiễm công nghiệp. Sau khi ô nhiễm đã giảm vào
những năm 1950, loại xám nhạt xuất hiện trở lại và trở nên phổ
biến.
Đa hình di truyền (Đa hình DNA)
5


Đa hình di truyền là sự tồn tại của các biến thể liên quan đến
một locus của gien (alen), cấu trúc nhiễm sắc thể (như kích
thước của tâm động nhiễm sắc thể), một sản phẩm của gien (các
biến thể hoạt tính của enzyme hoặc ái lực gắn kết) hoặc là một
kiểu hình. Thuật ngữ đa hình DNA đề cập đến một loạt các biến
thể trong thành phần base của nucleotide, độ dài lặp lại của

nucleotide hoặc các biến thể nucleotide đơn. Các đa hình DNA
rất quan trọng được xem như là các dấu hiệu di truyền để xác
định và phân biệt các alen tại một vị trí gien và để xác định
nguồn gốc từ cha mẹ của các gien này.
Đa hình trong các nucleotide đơn
Các biến thể alen có sự khác nhau trong một nucleotide đơn
tại một vị trí cụ thể. Ít nhất một trong hàng nghìn các base DNA
có sự khác nhau giữa các cá thể.

6


Hình 3. Sự đa hình về di truyền (chủ yếu là sự đa hình về
DNA). (A). Sự đa hình của của các nucleotide đơn. (B). Sự đa
hình về chiều dài của các trình tự đơn.
Đa hình trong chiều dài trình tự DNA đơn (Simple sequence
length polymorphism -SSLP)
Các biến thể alen này khác nhau về số lượng các chuỗi
nucleotide ngắn lặp đi lặp lại trong vùng DNA khơng mã hóa
(noncoding DNA region). Các trình tự ngắn được lặp lại (Short
tandem repeats-STR) có thể gồm 1, 2, 3 hoặc 4 cặp base được
lặp lại từ 3 đến khoảng 10 lần. Trình tự được lặp lại điển hình là
lặp lại cặp base CA theo chiều 5’ – 3’ trong chuỗi nhanh, cũng có
thể là cặp CG và AT trong chuỗi xoắn kép. Mỗi alen được xác
định bởi số lần CA được lặp lại, ví dụ: lặp lại 3 và 5 (hình 3B).
Chúng cũng được gọi là microsatellites. Sự khác biệt về kích
thước do số lần lặp lại được xác định bằng kỹ thuật PCR. Các
biến thể số lần lặp lại (Variable number of tandem repeats7

VNTR), còn được gọi là minisatellites, gồm sự lặp lại của các
cặp base có độ dài từ 20 - 200 base (hình 3B).
Các đa hình DNA, bao gồm SNP, rất quan trọng đối với nhân
bản, lập bản đồ gien, phân lập nhiều gien gây bệnh, nghiên cứu
sự di cư của quần thể và khoa học pháp y. Chúng cũng được sử
dụng trong theo dõi gien trong các ứng dụng lâm sàng dùng để
chẩn đoán di truyền trước ghép và xét nghiệm loại trừ.

III. ĐỘT BIẾN
III.1. Định nghĩa
Đột biến là bất kỳ những thay đổi vĩnh viễn xảy ra trên trình
tự của các base trên chuỗi DNA trong cơ thể sinh vật. Những
biến đổi trên trình tự DNA có thể phản ánh qua những thay đổi
trong trình tự các base của mRNA và đơi khi dẫn đến những thay
đổi trong trình tự acid amin của phân tử protein.
Đột biến có thể gây ra các bệnh di truyền. Chúng cũng có thể
gây ra những thay đổi trong hoạt động của enzyme, nhu cầu dinh
dưỡng, tính nhạy cảm với kháng sinh, hình thái, tính kháng
nguyên và nhiều đặc tính khác của tế bào.
Một loại đột biến rất phổ biến là sự biến đổi của một base
đơn lẻ hoặc đột biến điểm.
•

Q trình chuyển đổi là một loại đột biến điểm làm thay

thế cặp base purine-pyrimidine bằng một cặp base purinepyrimidine khác. Ví dụ: cặp base A-T trở thành cặp base G-C.
8


•

Quá trình đảo đổi là một loại đột biến điểm thay thế cặp

base purine-pyrimidine bằng cặp base pyrimidine-purine. Ví dụ:
cặp base A-T đảo chuyển thành cặp base T-A hoặc một cặp C-G.
Đột biến thường được phân loại dựa theo tác động của chúng
trên cấu trúc của sản phẩm protein của những gien tương ứng. Sự
thay đổi trong cấu trúc protein này có thể được dự đốn bằng
cách sử dụng bảng mã di truyền kết hợp với trình tự base của
phân tử DNA hoặc mRNA. Một loạt các đột biến như vậy được
liệt kê trong Bảng 1.
Bảng 3.1. Tác động của một số loại đột biến phổ biến trên cấu
trúc protein.
Loại đột biến
Tác động lên phân tử protein
Dạng im lặng (silent mutation): Khơng
codon mới xuất hiện mã hóa cho
cùng một acid amin
Dạng nhầm nghĩa

(missene

Có thể làm giảm chức năng; gây

mutation): codon mới xuất hiện ra những biến đổi đa dạng
mã hóa cho một acid amin khác
với acid amin ban đầu,
Dạng vô nghĩa (nonsense

Ngắn hơn bình thường; hoặc

mutation): codon mới là codon thường khơng có chức năng
kết thúc dịch mã
Dạng
lệch

khung

đọc

Thường khơng có chức năng;

(frameshifts/in-frame): thêm hoặc thường ngắn hơn bình thường
mất các base.
9


Dạng mất đoạn (trao đổi đoạn Mất chức năng; ngắn hơn bình
khơng đều trong giảm phân)
Dạng 5′ splice site (donor) hoặc

thường hoặc hồn tồn vơ nghĩa
Các tác động khác nhau, từ việc

3′ splice site (acceptor)

thêm hoặc mất một vài acid amin

Dạng

lặp

lại

3

nucleotide

(Trinucleotide repeat expansion)

đến mất toàn bộ một exon
Sự lặp lại trong các vùng mã hóa
(coding regions) làm cho sản
phẩm protein dài hơn bình thường
và khơng ổn định.
Bệnh thường có liên quan đến yếu
tố phả hệ

Những đột biến điểm và đột biến lệch khung đọc
(frameshifts) được minh họa chi tiết hơn trong 4.

10


Hình 4. Một số loại đột biến phổ biến trên phân tử DNA.
(Nguồn: USMLE Step 1 Lecture Notes 2018: Biochemistry and
Medical Genetics. Kaplan Publishing).

III.2. Đột biến mất đoạn DNA
Các đoạn DNA lớn có thể bị xóa khỏi nhiễm sắc thể trong

q trình trao đổi chéo khơng đồng đều trong q trình giảm
phân. Sự trao đổi chéo hoặc tái tổ hợp giữa các nhiễm sắc thể
tương đồng là một tiến trình xảy ra ở giảm phân I để tạo ra sự đa
dạng di truyền trong các giao tử (trứng và tinh trùng). Trong
trường hợp trao đổi chéo bình thường, nhiễm sắc thể tương đồng
của cha và mẹ trao đổi các đoạn tương đồng với nhau, mặc dù
điều này dẫn đến sự hình thành của các nhiễm sắc thể khảm
(mang các đoạn nhiễm sắc thể khác nhau của cha và mẹ) nhưng
không có thơng tin di truyền nào bị mất đi từ một trong hai chuỗi
chromatid. Trong các trường hợp rất hiếm, sự trao đổi chéo có
thể khơng đồng đều trên hai chuỗi chromatid và một trong hai
chuỗi này mất đi một số thơng tin di truyền vốn có của nó.
Ví dụ: α-thalassemia là một ví dụ nổi tiếng về bệnh di truyền
trong đó sự trao đổi chéo khơng đồng đều đã làm mất đi một
hoặc nhiều gen α-globin khỏi nhiễm sắc thể số 16. Cri-du-chat
cũng là một ví dụ phổ biến, là do kết quả của việc mất đầu cuối
của nhánh ngắn trên nhiễm sắc thể số 5. Bệnh Cri-du-chat làm
11


cho trẻ chậm phát triển trí tuệ, đầu teo, mắt rộng và giọng nói
như tiếng mèo kêu.
III.3. Đột biến trong quá trình splicing (splice sites)
Đột biến xảy ra tại các vị trí ghép nối (splice sites) ảnh
hưởng đến độ chính xác trong việc loại bỏ intron khỏi hnRNA
(heterogeneous nuclear RNA) trong quá trình xử lý sau phiên
mã. Nếu tại một vị trí ghép nối bị mất thơng qua đột biến, thì
spliceosome (small nuclear RNA) có thể:
− Mất đi các nucleotide khỏi exon liền kề
− Thêm các nucleotide của intron trong quá trình xử lý

mRNA
− Làm mất đi một exon trong quá trình ghép nối mRNA
Hiện tại, y văn thế giới đã được ghi nhận nhiều bệnh lý khác
nhau có nguyên nhân là do các đột biến xuất hiện trong quá trình
ghép nối như β-thalassemia, bệnh Gaucher và Tay-Sachs.

III.4. Đột biến do lặp lại trinucleotide
Một số alen đột biến trong một số bệnh nhất định, như bệnh
Huntington, hội chứng đứt gãy X (fragile X syndrome) và bệnh
loạn dưỡng cơ, khác với các trình tự bình thường của chúng chỉ
ở số lượng bản sao lặp lại của một trinucleotide. Trong những
bệnh này, số lần lặp lại thường gia tăng theo các thế hệ kế tiếp và
12


có liên quan với mức độ nghiêm trọng ngày càng tăng của tuổi
cũng như làm khởi phát bệnh nhanh hơn so với độ tuổi.
Ví dụ, ở alen Huntington bình thường, có 5 lần lặp lại CAG
trong vùng mã hóa của gien. Các thành viên gia đình bị ảnh
hưởng có thể có 30 đến 60 lần lặp lại trình tự CAG này. Protein
bình thường này có chứa 5 gốc glutamine kế cận, trong khi đó
protein được mã hóa bởi các alen liên quan đến bệnh này có từ
30 hoặc nhiều hơn gốc glutamine kế cận. Việc kéo dài chuỗi
glutamine làm cho các protein bất thường gần như không ổn
định. Một biểu hiện lâm sàng chính yếu của các bệnh liên quan
đến việc lặp lại các trinucleotide là sự thối hóa thần kinh của
các tế bào thần kinh đặc hiệu.
Sự lặp lại các trinucleotide trong alen đột biến có thể xuất
hiện ở vùng mã hóa hoặc ở vùng khơng mã hóa của gien.
Bảng 3.2. Hai loại bệnh liên quan đến lặp lại các trinucleotide

Những rối loạn lặp lại ở mức Những rối loạn lặp lại chưa
độ dịch mã
Hungtington: (CAG)n
Bệnh

teo

cơ

được dịch mã
Hội chứng đứt gãy X (fragile X

syndrome)
(Spinobulbar Loạn dưỡng cơ (Myotonic

muscular atrophy): (CAG)n

dystrophy): (CTG)n
Friedreich’s ataxia: (GAA)n

Liên quan đến các khía cạnh lâm sàng
13


Bệnh Huntington, một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc
thể thường, tuổi khởi phát bệnh trong vòng 40 tuổi. Các triệu
chứng của bệnh xuất hiện dần và xấu đi trong khoảng 15 năm
tiếp theo và cho đến khi chết. Lo âu, suy giảm trí nhớ và tăng
phản xạ tự phát (hyperreflexia) là những dấu hiệu đầu tiên của
bệnh, sau đó là dáng đi bất thường, các cơn co giật khơng có

chủ đích (mất kiểm sốt vận động), loạn dưỡng cơ, mất trí nhớ
và chứng khó nuốt.
Các trường hợp khởi phát ở tuổi vị thành niên (<10 tuổi)
thường nghiêm trọng hơn và thường xảy ra nhất khi các alen
khiếm khuyết được di truyền từ cha. Khoảng 25% trường hợp
bệnh có khởi phát muộn, tiến triển chậm hơn và các triệu chứng
nhẹ hơn.

14


Hình

5.

Cơ

chế

phát

sinh

bệnh

Hungtington.

(Nguồn: />IV. SỰ TIẾN HĨA CỦA BỘ GIEN

Các gien và bộ gien tồn tại ngày nay là kết quả tích lũy của

các sự kiện đã diễn ra trong quá khứ. Lý thuyết tiến hóa cổ điển
được Charles Darwin đưa ra vào năm 1859 cho rằng:
(i)

tất cả các sinh vật sống ngày nay đã có nguồn gốc từ các

sinh vật sống trong quá khứ;
(ii) các sinh vật sống trong thời kỳ trước khác biệt với những
sinh vật sống ngày nay;
(iii) các thay đổi là nhiều hơn hoặc ít dần, chỉ có những thay đổi
nhỏ tại một thời điểm xác định;
(iv) những thay đổi thường dẫn đến các cá thể dị biệt, với số
lượng các loại sinh vật tổ tiên nhỏ hơn nhiều so với số lượng các
loài hiện nay;
(v) kết quả của các tất cả những thay đổi này là căn nguyên để
các loài tiếp tục tồn tại cho đến ngày nay và điều này cần thiết
phải được nghiên cứu để giúp ích cho sự tồn tại của chúng ta và
các loài sinh vật sống.
IV.1. Gien tiến hóa bằng cách nhân đơi

15


Quan sát trên các bộ gien khác nhau đã chỉ ra rằng các loại
sao chép khác nhau đã xảy ra: của các gien riêng lẻ, các bộ phận
của gien (exon), sao chép phần phụ của bộ gien và trên toàn bộ
bộ gien. Sự nhân đôi của một gien làm giảm áp lực chọn lọc lên
gien này. Sau một lần nhân đơi, gien có thể tích lũy các đột biến
mà khơng ảnh hưởng đến chức năng ban đầu, miễn sao bảo đảm
cho gien được nhân đơi và có sự kiểm sốt (Hình 6).

Hình 6. Sự tiến hóa của gien dựa vào cơ chế nhân đôi của của bộ

gien (Nguồn: Passarge, Color Atlas of Genetics © 2001
Thieme).
IV.2. Gien tiến hóa bằng cách xáo trộn exon
Cấu trúc exon/intron của bộ gien ở sinh vật eukaryote có tính
linh hoạt trong tiến hóa một cách tuyệt vời. Các gien mới có thể
được tạo ra bằng cách đặt các phần của các gien sẵn có vào một
trình tự mới, thơng qua các cơ chế mà ngày chúng ta biết đó là
sự tái tổ hợp gien (Hình 7).

16


Hình 7. Sự tiến hóa của gien bằng cách dựa vào sự tái tổ hợp lại
của các gien (Nguồn: Passarge, Color Atlas of Genetics © 2001
Thieme).
IV.3. Sự tiến hóa của nhiễm sắc thể
Sự tiến hóa
cũng xảy ra bởi
sự sắp xếp lại
cấu trúc của bộ
gien ở cấp độ
nhiễm sắc thể.
Các

loài

liên

quan (như động
vật có vú) khác
nhau

về

số

lượng nhiễm sắc
thể và hình thái
của nhiễm sắc
thể nhưng khơng
phải

bởi

số

lượng

gien,

thường

được Hình 8. Sự tiến hóa của nhiễm sắc thể
(Nguồn: Passarge, Color Atlas of Genetics ©
2001 Thieme).
17

bảo tồn qua các thế hệ. Nhiễm sắc thể số 2 và 5 của người cho
thấy có sự tương đồng so với các nhiễm sắc thể tương ứng ở ba
loài linh trưởng có liên quan chặt chẽ là tinh tinh, khỉ đột và đười
ươi. Nhiễm sắc thể số 2 của người dường như đã tiến hóa từ sự
hợp nhất của hai nhiễm sắc thể ở hai loài linh trưởng. Sự khác
biệt về nhiễm sắc thể số 5 tinh tế hơn nhiều. Nhiễm sắc thể số 5
của đười ươi khác với nhiễm sắc thể của người và các loài linh
trưởng khác bởi một đảo đoạn quanh tâm. Kiểu hình thái band
của tất cả các nhiễm sắc thể linh trưởng là tương tự nhau. Điều
này phản ánh mối quan hệ tiến hóa chặt chẽ của chúng (Hình 8).
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ
1. Đa hình có đặc điểm sau, TRỪ MỘT:
A. Khơng gây ra các hậu quả biểu hiện trên lâm sàng
B. Có thể mang lại những đặc điểm có lợi cho cá thể mang đa
hình
C. Có thể tạo ra những sản phẩm khác nhau của cùng một gien
D. Chỉ có các biểu hiện khác biệt về hình thái của cá thể
Sử dụng các lựa chọn sau:
A. ATGCAA...→ ATGTAA
B. ATGAAA...→ GTGAAA
C. TATAAG...→ TCTAAG
D. CTTAAG...→ GTTAAG
18


E. ATGAAT...→ ATGCAT
Các tùy chọn ở trên đại diện cho các đột biến xảy ra bên trong một
trình tự DNA (được bôi đậm). Đối với mỗi đột biến được mô tả trong
các câu hỏi dưới đây, hãy chọn đáp án thích hợp.

2. Đột biến vơ nghĩa (Nonsense mutation)
3. Đột biến làm giảm sự khởi đầu phiên mã
4. Đột biến có đặc điểm sau:
A. Đột biến rất hiếm xảy ra
B. Đột biến thường xảy ra bên trong trình tự DNA nên không
thể điều trị
C. Đột biến xảy ra ở cả tế bào sinh dưỡng và sinh dục
D. Đột biến ngẫu nhiên xuất hiện thường gây ra hậu quả
nghiêm trọng hơn đột biến do tích lũy dần.
ĐÁP ÁN : 1.D ; 2. A ; 3. C ; 4. C

19