Luận án tiến sĩ giá trị của các xét nghiệm tự kháng thể anti dsDNA, anti nucleosome, anti c1q trong chẩn đoán

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ:
ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI
VIÊM THẬN LUPUS

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

HUỲNH NGỌC PHƯƠNG THẢO

GIÁ TRỊ CỦA CÁC XÉT NGHIỆM TỰ KHÁNG THỂ:
ANTI-dsDNA, ANTI-NUCLEOSOME VÀ ANTI-C1q
TRONG CHẨN ĐOÁN VÀ THEO DÕI
VIÊM THẬN LUPUS

NGÀNH: NỘI THẬN – TIẾT NIỆU
MÃ SỐ: 62720146

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. BS TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG

TP. HỒ CHÍ MINH, Năm 2021


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả
nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng
được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Huỳnh Ngọc Phương Thảo


ii

MỤC LỤC
Lời cam đoan ............................................................................................................... i
Mục Lục ..................................................................................................................... ii
Danh mục các chữ viết tắt Thuật ngữ Anh Việt........................................................ iv
Danh mục bảng ........................................................................................................ vii

Danh mục hình ............................................................................................................x
Danh mục các sơ đồ ....................................................................................................x
Danh mục các biểu đồ ............................................................................................... xi
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.....................................................................................4
1.1.Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus .................................4
1.2.Tổng quan về 3 kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q ..............25
1.3.Tổng quan tình hình nghiên cứu về các kháng thể: anti-dsDNA, antinucleosome và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi viêm thận lupus .........29
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................36
2.1.Thiết kế nghiên cứu.........................................................................................36
2.2.Đối tượng nghiên cứu .....................................................................................36
2.3.Thời gian và địa điểm nghiên cứu...................................................................38
2.4.Cỡ mẫu của nghiên cứu...................................................................................38
2.5.Quy trình thực hiện nghiên cứu ......................................................................39
2.6.Định nghĩa các biến số ....................................................................................41
2.7.Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu .......................................50
2.8.Phương pháp phân tích dữ liệu .......................................................................55
2.9.Đạo đức trong nghiên cứu ...............................................................................56
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ .........................................................................................57
3.1 Đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm thận
lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu .......................................59
3.2 Tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA, antinucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ...........64


iii

3.3 Liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q với tổn
thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ........................66
3.4 Giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q trong theo
dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị .........................................................76

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ......................................................................................96
4.1 Bàn về đặc điểm chính về dân số học, lâm sàng, cận lâm sàng ở bệnh nhân
viêm thận lupus hoạt động tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ......................96
4.2 Bàn về tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA,
anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ....98
4.3 Bàn về liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q
với tổn thương mô bệnh học thận ở bệnh nhân viêm thận lupus tại thời điểm
nhận vào nghiên cứu .....................................................................................111
4.4 Bàn về giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q,
trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị ......................................120
HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU .........................................................................132
KẾT LUẬN ............................................................................................................133
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................134
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ............135
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 Phiếu thu thập số liệu nghiên cứu
Phụ lục 2 Thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và Phiếu đồng ý tham gia
nghiên cứu
Phụ lục 3 Bảng đánh giá độ hoạt động SLEDAI-2K
Phụ lục 4 Bảng chỉ số BILAG Thận 2004
Phụ lục 5 Mẫu kết quả sinh thiết thận
Phụ lục 6 Danh sách bệnh nhân
Phụ lục 7 Chấp thuận của Hội đồng đạo đức trong Nghiên cứu Y Sinh học Đại học
Y Dược TP Hồ Chí Minh


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

THUẬT NGỮ ANH VIỆT
Viết tắt

Từ nguyên tiếng Anh

Tiếng Việt

BN

Bệnh nhân

BVCR

Bệnh viện Chợ Rẫy

BVĐHYD

Bệnh viện Đại học Y Dược
Thành phố Hồ Chí Minh

BVNDGD

Bệnh viện Nhân Dân Gia Định

KTC

Khoảng tin cậy

MLCT

Mức lọc cầu thận

TPHCM

Thành phố Hồ Chí Minh

TPTNT

Tổng phân tích nước tiểu

ACR

American College of

Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ

Rheumatology
AI

Activity Index

Chỉ số hoạt động

AKI

Acute Kidney Injury

Tổn thương thận cấp

ANA

Anti Nuclear Antibody

Kháng thể kháng nhân

ANCA

Anti-Neutrophil Cytoplasmic

Kháng thể kháng bạch cầu đa

Antibody

nhân trung tính

Anti-double stranded

Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép

DeoxyriboNucleic Acid

DNA

Anti-dsDNA

Antibody
British Isles Lupus

Chỉ số hoạt động của nhóm đánh

Assessment Group Index

giá lupus Anh quốc

CI

Chronicity Index

Chỉ số mạn tính

ECLAM

European Concensus Lupus

Đo lường độ hoạt động lupus

Activity Measurements

theo đồng thuận Châu Âu

Enzyme-Linked

Phương pháp miễn dịch hấp phụ

Immunosorbent Assay

gắn kết men

Extractable Nuclear Antigen

Các kháng nguyên nhân trích

BILAG Index

ELISA
ENA

xuất được


v

ERA/EDTA

European Renal

Hiệp hội Thận học Châu

Association/European

Âu/Hiệp hội lọc máu và ghép

Dialysis and Transplant

tạng Châu Âu

Association
ESRD

End-Stage Renal Disease

Bệnh thận giai đoạn cuối

EULAR

European League Against

Hiệp hội Thấp học Châu Âu

Rheumatism
GFR

Glomerular Filtration Rate

Mức lọc cầu thận

HE

Hematoxylin-Eosin

Nhuộm HE

HEp2

Human epithelial type 2

Biểu mô người loại 2

HPF

High Power Field

Quang trường phóng đại cao

HUS/TTP

Hemolytic Uremic

Hội chứng ure huyết cao kèm

Syndrome/Thrombotic

tán huyết/Ban xuất huyết giảm

Thrombocytopenic Purpura

tiểu cầu kèm huyết khối

InterCellularAdhesion

Phân tử kết dính liên tế bào-1

ICAM-1

Molecule-1
INF-α

Interferon-α

Interferon-α

ISN/RPS

International Society of

Hội Thận học thế giới/Hội Bệnh

Nephrology/Renal Pathology

học Thận

Society
KDIGO

Kidney Disease: Improving

Bệnh Thận: Cải thiện kết cục

Global Outcomes

toàn cầu

LAI

Lupus Activity Index

Chỉ số hoạt động Lupus

LE

Lupus Erythematosus

Lupus ban đỏ

M

Mesangial

Gian mạch

NETs

Neutrophil Extracellular

Bắt giữ Bạch cầu Đa nhân trung

Traps

tính ngồi tế bào

NIH

National Institute of Health

Viện Sức khỏe Quốc gia

PAS

Periodic Acid-Schiff Stain

Nhuộm PAS

RBC

Red Blood Cell

Hồng cầu

RIA

Radioimmunoassay

Phương pháp miễn dịch phóng
xạ


vi

SLAM-R
SLAQ

Systemic Lupus Activity

Đo lường hoạt động lupus ban

Measure-Revised

đỏ hệ thống-cải biên

Systemic Lupus Activity

Bộ câu hỏi nghiên cứu độ hoạt

Questionnaire for population

động lupus ban đỏ hệ thống

studies
SLE

Systemic Lupus

Lupus ban đỏ hệ thống

Erythematosus
SLEDAI

Systemic Lupus

Chỉ số hoạt động bệnh lupus ban

Erythematosus Disease

đỏ hệ thống

Activity Index
Systemic Lupus International

Ủy ban cộng tác Quốc tế về

Collaborating Clinics

lupus ban đỏ hệ thống

Th1

T helper 1

Tế bào Lympho T giúp đỡ

TMA

Thrombotic Microangiopathy Thuyên tắc vi mạch huyết khối

TTP

Thrombotic

Ban xuất huyết giảm tiểu cầu

Thrombocytopenic Purpura

kèm huyết khối

Urine Albumin: Creatinine

Tỉ lệ albumin : creatinine trong

ratio

nước tiểu

Urine Protein: Creatinine

Tỉ lệ protein : creatinine trong

ratio

nước tiểu

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

SLICC

uACR
uPCR
WHO


vii

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus ..........................................9
Bảng 1.2: Tiêu chuẩn chẩn đoán lupus theo Hiệp hội Thấp học Hoa Kỳ (ACR) ....20
Bảng 2.1: Các biến số về dân số học và lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu..........41
Bảng 2.2: Các biến số về cận lâm sàng sử dụng trong nghiên cứu ..........................45
Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo các điểm nghiên cứu .........................................57
Bảng 3.2: Các đặc điểm chung của 144 bệnh nhân viêm thận lupus .......................59

Bảng 3.3: Các đặc điểm lâm sàng chính của nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận
vào nghiên cứu .................................................................................................60
Bảng 3.4: Các đặc điểm cận lâm sàng chính về thận của nhóm nghiên cứu tại thời
điểm nhận vào nghiên cứu................................................................................61
Bảng 3.5: Đặc điểm về nồng độ bổ thể máu của nhóm nghiên cứu tại thời điểm
nhận vào nghiên cứu .........................................................................................63
Bảng 3.6: Bảng phân nhóm bệnh nhân theo chỉ số BILAG thận tại thời điểm nhận
vào nghiên cứu .................................................................................................63
Bảng 3.7: Đặc điểm các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q của
nhóm nghiên cứu tại thời điểm nhận vào nghiên cứu ......................................65
Bảng 3.8: Đặc điểm sinh thiết thận của nhóm nghiên cứu .......................................67
Bảng 3.9: Bảng đối chiếu lâm sàng với giải phẫu bệnh ở thời điểm sinh thiết thận 68
Bảng 3.10: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với viêm
thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng tại thời điểm nhận vào
nghiên cứu ........................................................................................................69
Bảng 3.11: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với các
triệu chứng lâm sàng ........................................................................................69
Bảng 3.12: Liên quan giữa viêm thận lupus tăng sinh và không tăng sinh với kiểu
biểu hiện viêm thận lupus hoạt động trên lâm sàng .........................................70
Bảng 3.13: Đặc điểm chỉ số hoạt động (AI) và chỉ số mạn tính (CI) theo NIH của
116 BN viêm thận lupus tăng sinh ...................................................................70


viii

Bảng 3.14: Tỉ lệ kháng thể anti-dsDNA dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus
tăng sinh và khơng tăng sinh ............................................................................72
Bảng 3.15: Tỉ lệ kháng thể anti-nucleosome dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus
tăng sinh và khơng tăng sinh ............................................................................73
Bảng 3.16: Tỉ lệ kháng thể anti-C1q dương tính ở hai nhóm viêm thận lupus tăng

sinh và khơng tăng sinh ....................................................................................74
Bảng 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, antinucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số hoạt động AI
theo NIH ...........................................................................................................75
Bảng 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, antinucleosome và anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận với chỉ số mạn tính CI .75
Bảng 3.19: Tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động trên lâm sàng ở 2
lần thăm khám (ban đầu và theo dõi sau 6 tháng) ............................................76
Bảng 3.20: Bảng so sánh các đặc điểm lâm sàng ở 2 lần thăm khám ......................76
Bảng 3.21: Phân bố các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần thăm khám theo dõi sau 6
tháng .................................................................................................................79
Bảng 3.22: Bảng so sánh nồng độ bổ thể máu ở hai lần thăm khám .......................79
Bảng 3.23: Phân bố 137 bệnh nhân theo các mức hoạt động của chỉ số BILAG
Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .....................................................80
Bảng 3.24: Phân bố 137 BN viêm thận lupus hoạt động và không hoạt động theo
tiêu chuẩn BILAG Thận ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ......................80
Bảng 3.25: Bảng so sánh chỉ số SLEDAI-2K ở 2 lần thăm khám ...........................81
Bảng 3.26: Bảng so sánh nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,
anti-C1q ở hai lần thăm khám ..........................................................................83
Bảng 3.27: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q
theo các kiểu đáp ứng lâm sàng khác nhau ở lần thăm khám theo dõi sau 6
tháng .................................................................................................................83


ix

Bảng 3.28: Bảng nồng độ các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q
theo tình trạng viêm thận lupus hoạt động hay khơng hoạt động trên lâm sàng
ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ..............................................................90
Bảng 3.29: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt
động” liên quan đến xét nghiệm anti-dsDNA dương tính ở lần khám theo dõi
sau 6 tháng ........................................................................................................92

Bảng 3.30: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt
động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome dương tính ở lần
khám theo dõi sau 6 tháng ................................................................................93
Bảng 3.31: Bảng 2x2 về tần suất viêm thận lupus “hoạt động” và “không hoạt
động” liên quan đến xét nghiệm kháng thể anti-C1q dương tính ở lần khám
sau 6 tháng ........................................................................................................94
Bảng 3.32: Phân tích hồi qui logistic đa biến về mối liên quan giữa các kháng thể
anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q, bổ thể C3/máu, C4/máu và viêm thận
lupus hoạt động trên lâm sàng ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ......................95
Bảng 4.1: So sánh các đặc điểm về dịch tể học và đặc điểm lâm sàng giữa các
nghiên cứu ........................................................................................................97
Bảng 4.2: So sánh điểm số SLEDAI-2K theo một số tác giả trên đối tượng viêm
thận lupus..........................................................................................................98
Bảng 4.3: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-dsDNA dương
tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ...................................101
Bảng 4.4: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-nucleosome
dương tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ........................106
Bảng 4.5: So sánh tỉ lệ viêm thận lupus hoạt động có kháng thể anti-C1q dương
tính tại thời điểm sinh thiết thận giữa các nghiên cứu ...................................108


x

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống ..................................................6
Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I ...........................................................................10
Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II ............................................10
Hình 1.4: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm III .........................................................11
Hình 1.5: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm IV .........................................................12
Hình 1.6: Lắng đóng phức hợp miễn dịch đậm đặc .................................................12

Hình 1.7: ISN/RPS viêm thận lupus nhóm V ..........................................................13
Hình 1.8: Mơ hình viêm thận lupus tồn phát ..........................................................26
Hình 1.9: Mơ hình giải thích viêm thận lupus có xảy ra khơng tuỳ từng BN ..........27
Hình 2.1: Sinh thiết thận dưới hướng dẫn siêu âm..................................................51
Hình 2.2: Kim sinh thiết chạm vào thận .................................................................51
Hình 2.3: Mẫu mơ thận lấy ra sau khi sinh thiết .....................................................51

DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2.1: Sơ đồ mô tả nghiên cứu...........................................................................39
Sơ đồ 2.2: Quy trình thực hiện xét nghiệm định lượng nồng độ kháng thể bằng
phương pháp ELISA .........................................................................................52
Sơ đồ 3.1: Quy trình thực hiện nghiên cứu ..............................................................58


xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Nồng độ protein niệu 24 giờ của các bệnh nhân tại thời điểm nhận vào
nghiên cứu ........................................................................................................62
Biểu đồ 3.2: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA trong máu của nhóm nghiên cứu tại
thời điểm bắt đầu nghiên cứu ...........................................................................64
Biểu đồ 3.3: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome trong máu của nhóm nghiên cứu
tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu ......................................................................64
Biểu đồ 3.4: Nồng độ kháng thể anti-C1q trong máu của nhóm nghiên cứu tại thời
điểm bắt đầu nghiên cứu...................................................................................65
Biểu đồ 3.5: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm
viêm thận lupus tăng sinh (n= 116) và không tăng sinh (n=28) .......................71
Biểu đồ 3.6: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome tại thời điểm sinh thiết thận ở 2
nhóm viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) .............72
Biểu đồ 3.7: Nồng độ kháng thể anti-C1q tại thời điểm sinh thiết thận ở 2 nhóm

viêm thận lupus tăng sinh (n=116) và không tăng sinh (n=28) ........................74
Biểu đồ 3.8: Biểu đồ thay đổi lượng protein niệu theo từng cá nhân trong toàn bộ
nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .......................................................77
Biểu đồ 3.9: Biểu đồ thay đổi tỉ lệ albumin:creatinine niệu theo từng cá nhân trong
tồn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám ..........................................77
Biểu đồ 3.10: Biểu đồ thay đổi nồng độ albumin huyết thanh theo từng cá nhân
trong toàn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .................................78
Biểu đồ 3.11: Biểu đồ thay đổi nồng độ creatinine huyết thanh theo từng cá nhân
trong tồn bộ nhóm nghiên cứu giữa hai lần thăm khám .................................78
Biểu đồ 3.12: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng
..........................................................................................................................81
Biểu đồ 3.13: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome ở thời điểm thăm khám sau 6
tháng .................................................................................................................82
Biểu đồ 3.14: Nồng độ kháng thể anti-C1q ở thời điểm thăm khám sau 6 tháng ....82


xii

Biểu đồ 3.15: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần
thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu .......................................84
Biểu đồ 3.16: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các kiểu đáp ứng lâm sàng
ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu ..............................84
Biểu đồ 3.17: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các kiểu đáp ứng lâm sàng ở lần
thăm khám theo dõi sau 6 tháng so sánh với lần đầu .......................................85
Biểu đồ 3.18: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân
trong toàn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................85
Biểu đồ 3.19: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân
trong nhóm có đáp ứng lâm sàng .....................................................................86
Biểu đồ 3.20: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-dsDNA của từng bệnh nhân
trong nhóm đáp ứng hồn tồn .........................................................................86

Biểu đồ 3.21: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân
trong tồn bộ nhóm nghiên cứu ........................................................................87
Biểu đồ 3.22: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân
trong nhóm có đáp ứng lâm sàng .....................................................................87
Biểu đồ 3.23: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-nucleosome của từng bệnh nhân
trong nhóm có đáp ứng hồn tồn ....................................................................88
Biểu đồ 3.24: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong
tồn bộ nhóm nghiên cứu .................................................................................88
Biểu đồ 3.25: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q của từng bệnh nhân trong
nhóm có đáp ứng lâm sàng ...............................................................................89
Biểu đồ 3.26: Theo dõi dọc nồng độ kháng thể anti-C1q trong nhóm bệnh nhân có
đáp ứng hồn tồn ............................................................................................89
Biểu đồ 3.27: Nồng độ kháng thể anti-dsDNA theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt
động” và “không hoạt động” ở lần khám theo dõi sau 6 tháng ........................90
Biểu đồ 3.28: Nồng độ kháng thể anti-nucleosome theo các nhóm viêm thận lupus
“hoạt động” và “không hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng .....91


xiii

Biểu đồ 3.29: Nồng độ kháng thể anti-C1q theo các nhóm viêm thận lupus “hoạt
động” và “khơng hoạt động” ở lần thăm khám theo dõi sau 6 tháng ...............91
Biểu đồ 3.30: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-dsDNA trong chẩn
đốn viêm thận lupus hoạt động trong q trình theo dõi ................................92
Biểu đồ 3.31: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-nucleosome trong
chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi .......................93
Biểu đồ 3.32: Đường cong ROC của xét nghiệm kháng thể anti-C1q trong chẩn
đoán viêm thận lupus hoạt động trong quá trình theo dõi ................................94

1

MỞ ĐẦU
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh tự miễn phức tạp, gây tổn thương
nhiều cơ quan, là một trong những bệnh cảnh nặng nề, có tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh
đồng mắc cao, không chỉ do biến chứng trực tiếp của bệnh mà còn do những tác
dụng phụ của thuốc điều trị [15], [122], [149]. SLE là bệnh gặp nhiều ở độ tuổi 1545, là độ tuổi lao động chính của xã hội, với tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1; gặp nhiều ở
người Mỹ da đen, người Châu Á, đặc biệt là vùng Đông Nam Á chúng ta, người gốc
Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha [119], [122], [123]. Viêm thận lupus xảy ra ở 25-50%
các trường hợp lúc mới khởi phát lupus, nhưng trên 60% trường hợp, bệnh phát sinh
trong quá trình diễn tiến [15]; khi xuất hiện sẽ làm tỉ lệ sống còn giảm xuống đáng
kể [15], [122] và còn là một trong những bệnh lý diễn tiến nhanh đến suy thận mạn
giai đoạn cuối, làm tăng gánh nặng cho gia đình và xã hội.
Đặc tính của bệnh là diễn tiến mạn tính, thành nhiều đợt bùng phát xen kẽ
thời gian lui bệnh. Vì vậy, việc phát hiện kịp thời tình trạng hoạt động của bệnh hết
sức cần thiết, để bắt đầu điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch thích hợp, góp phần
cải thiện tiên lượng bệnh và tránh được các tác dụng phụ nguy hiểm của thuốc. Để
chẩn đoán viêm thận lupus hoạt động, hiện nay có các cơng cụ chính: lâm sàng, mô
bệnh học, và xét nghiệm huyết thanh học. Lâm sàng và các xét nghiệm đạm niệu,
cặn lắng nước tiểu, chức năng thận là những tiêu chuẩn quan trọng đánh giá bệnh
nhân. Tuy nhiên, trong một số trường hợp, chúng ta khó phân biệt triệu chứng xảy
ra là do bản thân bệnh lupus hoạt động hay là tổn thương mạn tính khơng hồi phục,
do bệnh đồng mắc hay do tác dụng phụ của thuốc điều trị. Sinh thiết thận với những
chỉ số hoạt động trên mơ bệnh học góp phần cung cấp ý nghĩa chẩn đoán xác định
và tiên lượng bệnh [15], [29], [53], [69], [116], [122], [149]. Tuy vậy, việc lặp lại
sinh thiết thận nhiều lần rõ ràng là một khó khăn, tốn kém, cũng như có thể đưa đến
những tai biến ngoài ý muốn cho bệnh nhân. Do đó, nhu cầu tìm ra những xét
nghiệm huyết thanh học dễ làm, ít tốn kém, có thể lặp lại nhiều lần mà khơng ảnh
hưởng bệnh nhân, có khả năng dự đốn sớm đợt bùng phát và có khả năng theo dõi
độ hoạt động của bệnh trở nên vô cùng cấp thiết.

2

Cơ chế sinh bệnh của SLE là hình thành những kháng thể kháng nhân tế bào.
Kháng thể kháng nhân (ANA) được xem là xét nghiệm nhạy và then chốt trong
chẩn đốn lupus nhưng độ đặc hiệu khơng cao, có thể xuất hiện ở một số người bình
thường khỏe mạnh, một số tình trạng nhiễm khuẩn, do thuốc, và đặc biệt trong
nhiều bệnh lý tự miễn khác [18], [65], [149]. Kháng thể kháng chuỗi xoắn kép DNA
(anti-double stranded DNA) từ hơn 60 năm qua, được xem là một chỉ dấu sinh học
có thể theo dõi độ hoạt động của lupus, đặc biệt là tình trạng tổn thương thận [18],
[65], [128], [149]. Gần đây, dựa vào các nghiên cứu thực nghiệm, nucleosome và
C1q được giải phóng từ q trình thanh lọc các tế bào chết theo chương trình, được
chứng minh là đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh bệnh của viêm thận lupus.
Nhiều nghiên cứu đã chứng minh vai trò của kháng thể anti-nucleosome, anti-C1q
trong chẩn đoán và theo dõi độ hoạt động của SLE, đặc biệt là tổn thương thận [12],
[68], [77], [100], [105-108], [126], [128], [132], [153] nhưng cũng có một số nghiên
cứu cho kết quả đối lập [86], [103], [124]. Phần lớn các nghiên cứu trên thế giới
được thực hiện trên dân số bệnh SLE nói chung, viêm thận lupus chỉ chiếm phần
nhỏ, và chủ yếu so sánh với lâm sàng, rất ít nghiên cứu có sinh thiết thận.
Tại Việt Nam, viêm thận lupus có tỉ lệ bệnh lưu hành cao so với thế giới
[15], [18], [122], [149], [154]. Kháng thể anti-dsDNA chỉ được khảo sát trong một
số nghiên cứu lâm sàng vì mục đích khác chứ chưa được đánh giá giá trị một cách
chi tiết [7], [8], [10]. Kháng thể anti-nucleosome được đánh giá trên một nghiên cứu
cắt ngang tại Bệnh viện Da Liễu TPHCM, mà chưa được đánh giá trên tổn thương
thận [6]. Kháng thể anti-C1q là xét nghiệm mới, chưa từng được thẩm định tại Việt
Nam. Vì vậy, chúng tơi tiến hành đề tài nghiên cứu “Giá trị của các xét nghiệm tự
kháng thể: anti-dsDNA, anti-nucleosome, và anti-C1q trong chẩn đoán và theo dõi
viêm thận lupus” để xem xét giá trị của các xét nghiệm này có ý nghĩa như thế nào
trên bệnh nhân viêm thận lupus người Việt Nam, nhằm đưa ra một cơng cụ chẩn

đốn và theo dõi mới, giúp ích việc điều trị hiệu quả hơn.


3

MỤC TIÊU
1. Xác định tỉ lệ bệnh nhân viêm thận lupus hoạt động có kháng thể antidsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q dương tính tại thời điểm nhận vào nghiên
cứu.
2. Khảo sát mối liên quan giữa các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome,
anti-C1q với tổn thương mô bệnh học thận tại thời điểm nhận vào nghiên
cứu.
3. Khảo sát giá trị của các kháng thể anti-dsDNA, anti-nucleosome, anti-C1q
trong theo dõi viêm thận lupus sau 6 tháng điều trị.


4

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus
1.1.1 Dịch tễ học
Lupus ban đỏ hệ thống (SLE) là bệnh gặp nhiều ở phụ nữ hơn nam giới, với
tỉ lệ nữ trên nam là 8-13/1, trong đó đa số các trường hợp xảy ra ở tuổi dưới 55
[122], [149]. Tỉ suất mới mắc nói chung trên thế giới là 1,8-7,6 ca /100000 ngườinăm, tỉ lệ bệnh lưu hành là 40-250/100000 người-năm [40], [43], [65], [81], [122],
[123].
Viêm thận lupus gặp trong 40%-60% các trường hợp lupus ban đỏ hệ thống
[65], [71], [142], [149]. Trong số bệnh nhân bị SLE, viêm thận lupus ảnh hưởng cả
hai giới như nhau, nhưng thường biểu hiện nặng ở trẻ em và nam giới, thường nhẹ
hơn ở người lớn tuổi. Người da đen, người gốc Tây Ban Nha và Bồ Đào Nha, người
Châu Á có khởi phát viêm thận sớm hơn và có tiên lượng nặng hơn người da trắng
về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ bệnh thận giai đoạn cuối [15], [43], [65], [71], [81], [119],

[149], [154]. Ở người Châu Á, sang thương viêm cầu thận tăng sinh lan tỏa là loại
sang thương giải phẫu bệnh thường gặp nhất [154]. Khoảng 10% bệnh nhân viêm
thận lupus sẽ bị suy thận giai đoạn cuối, nguy cơ suy thận giai đoạn cuối sau 15
năm khoảng 44% ở bệnh nhân viêm thận lupus nhóm IV [142], [149]. Tuy nhiên,
nếu viêm thận lupus được điều trị thuyên giảm, thì tỉ lệ sống còn 10 năm lên đến
95% [15], [122].
Viêm thận lupus từng là nhóm nguyên nhân quan trọng gây suy thận ở người
gốc Á [15], [87]. Tuy nhiên, ngày nay với sự ra đời của các thuốc ức chế miễn dịch
mới, có hiệu quả cao, các nghiên cứu gần đây cho thấy cải thiện ngoạn mục tỉ lệ
sống còn 10 năm lên đến 81-98% [83], [117], [154], so với 68-95% ở người da
trắng và 38-70% ở người Mỹ gốc Phi [122]. Suy thận mạn ở bệnh nhân (BN) Châu
Á bị viêm thận lupus thường là do các tổn thương để lại di chứng sau nhiều đợt
bùng phát làm giảm số nephron, giảm chức năng thận tồn lưu.
1.1.2 Cơ chế bệnh sinh lupus ban đỏ hệ thống và viêm thận lupus
Nguyên nhân gây SLE chưa rõ, nhưng nhiều nghiên cứu cho thấy có nhiều


5

yếu tố liên quan đến bệnh [18], [83], [122], [128]. Thứ nhất là yếu tố di truyền.
Các chứng cứ ủng hộ cho giả thuyết này là người ta thấy bệnh SLE hay tập trung ở
một số gia đình, ở trẻ sinh đôi cùng trứng, ở một số chủng tộc như người Mỹ gốc
Phi, gốc Tây Ban Nha, Bồ Đào Nha, gốc Á [69], [111], [116], [128], [149]. Một số
kiểu gen nhạy cảm với bệnh SLE như HLA B8, DR2, DR3, DR15, DQW1. Ngồi
ra, bệnh lupus cịn gặp nhiều ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết bổ thể bẩm sinh
(C1q, C2, C4), đột biến TREX1 ở nhiễm sắc thể giới tính X. Người ta xác định có
hơn 100 locus gen có liên quan đến tăng nguy cơ SLE [122], [128], [149]. Phần lớn
các trường hợp liên quan đa gen thông qua các nghiên cứu tương quan kiểu gen
[41], [69], [116], [143]. Các gen liên quan đến nguy cơ gây bệnh lupus bao gồm các
gen ảnh hưởng báo hiệu tế bào B, ảnh hưởng chức năng bạch cầu đa nhân trung

tính, điều hoà interferon, thanh lọc các phức hợp miễn dịch, các thụ thể Toll-like
[83], [111], [122]. Thứ hai là yếu tố hormone. Điều này được chứng minh qua tần
suất bệnh ưu thế ở phụ nữ trong lứa tuổi sinh đẻ, hoặc tăng nguy cơ bị lupus ở phụ
nữ tuổi mãn kinh có dùng hormone thay thế, hoặc một số nghiên cứu cho thấy bệnh
cải thiện khi cắt buồng trứng hoặc điều trị androgen [149]. Estradiol gắn với các thụ
thể trên tế bào lympho T và B, làm tăng khả năng hoạt hố và khả năng sống cịn
của các tế bào này, đặc biệt là các dòng tự phản ứng, làm cho đáp ứng miễn dịch
kéo dài [69]. Thứ ba là yếu tố môi trường, thể hiện qua sự thay đổi hệ thống miễn
dịch gây ra bởi tình trạng nhiễm trùng hoặc nhiễm siêu vi, đặc biệt là Epstein Barr
virus, sự tiếp xúc quá mức với ánh sáng mặt trời, tia cực tím và một số thuốc như
procainamide, hydralazine, quinidine, thuốc sinh học anti-TNF, hút thuốc lá, uống
rượu, tiếp xúc nghề nghiệp với tinh thể silic (hít bụi bột xà phịng, hoặc bụi đất
trong nông trại) [69]. Thứ tư là yếu tố quyết định kháng nguyên. Khả năng DNA
tiếp cận các yếu tố chuyển mã và biểu hiện gen được điều hoà bởi sự methyl hố
DNA và điều chỉnh histone thơng qua q trình methyl hố và acetyl hố, dẫn đến
làm tăng biểu hiện gen và/hoặc tăng sản xuất Interferon [69], [122]. Các yếu tố trên
không tác động riêng lẻ mà tương tác qua lại làm nên tính phức tạp của bệnh lupus.
Chẳng hạn, nếu chỉ có cơ địa gen gây bệnh mà khơng có yếu tố mơi trường tác động


6

cũng không xảy ra bệnh. Hoặc bệnh thường hay xảy ra ở phụ nữ tuổi sinh đẻ là do
sự tham gia của yếu tố hormone, ngồi ra cịn do gen nằm trên nhiễm sắc thể giới
tính X như TREX1 làm tăng nguy cơ bị bệnh SLE.

Hình 1.1: Sinh bệnh học của lupus ban đỏ hệ thống
Nguồn: Hahn B.H. (2018) [69]

Ghi chú: Ag: (Antigen) kháng nguyên, DC (dendritic cell) tế bào sao; T cell: tế bào

lympho T, B cell: tế bào lympho B.
Ở bệnh nhân (BN) SLE điển hình, bất thường về điều hoà miễn dịch dẫn đến
mất khả năng tự thanh lọc, hình thành đáp ứng tự miễn, xuất hiện nhiều tự kháng
thể, trong đó chủ yếu là các kháng thể trực tiếp chống lại acid nucleic hoặc các
protein liên quan đến quá trình giải mã và dịch mã chẳng hạn như nucleosome
(DNA-histone), kháng nguyên chromatin và một số protein ribonuclear trong nhân
và tế bào chất [41], [69], [122], [149]. Trong giai đoạn sớm của bệnh, quá trình
thanh lọc các tế bào chết theo chương trình bị suy giảm và các tự kháng nguyên
nhân được giải phóng từ các tế bào này kích thích interferon-, tác động lên các tế
bào trình diện kháng ngun, làm tăng biệt hố tế bào B tự hoạt hoá thành tương
bào và thúc đẩy tế bào T giúp đỡ. Các tế bào B và tế bào T tự hoạt hố sẽ nhân đơi
nhiều lần do cơ chế chết tế bào theo chương trình bị suy yếu. Ngoài ra, bản chất


7

trình diện kháng nguyên cũng quan trọng, một số kháng ngun nhân có khả năng
kích hoạt đáp ứng miễn dịch thông qua các tương tác với rất nhiều thụ thể Toll-like
trong tế bào [54], [56], [69], [116], [121], [122], [149].
Tự kháng thể kết hợp với tự kháng nguyên để hình thành nên phức hợp miễn
dịch lưu hành, lắng đóng tại mơ, hoạt hố bổ thể và gây ra đáp ứng viêm. Phức hợp
miễn dịch có thể phát hiện ở da, ranh giới giữa lớp bì-thượng bì, đám rối màng
nhện, màng ngoài tim, thanh mạc, cầu thận [56], [57], [121]. Trong trường hợp
viêm thận lupus thể tăng sinh, có thể tìm thấy các phức hợp miễn dịch trong khoang
dưới nội mạc; cịn viêm thận lupus màng, có thể tìm thấy phức hợp miễn dịch trong
khoang dưới tế bào biểu mơ. Ngồi ra, người ta cịn tìm thấy lắng đóng phức hợp
miễn dịch ở ống thận, góp phần làm suy giảm chức năng thận [41], [157]. Các yếu
tố như kích thước, điện tích, tính đặc hiệu, ái lực của kháng nguyên và kháng thể,
khả năng thanh lọc của vùng gian mạch, và thay đổi huyết động học tại chỗ sẽ quyết
định vị trí của phức hợp miễn dịch trong cầu thận [56], [69], [122]. Trong viêm thận

lupus thể tăng sinh lan toả, phức hợp miễn dịch lắng đóng bao gồm kháng nguyên
nhân (DNA) và kháng thể IgG cố định bổ thể ái lực cao [149]. Các phức hợp miễn
dịch, đặc biệt trong khoang dưới nội mạc, sẽ hoạt hoá cơ chế tiền viêm, bao gồm
các dòng thác bổ thể, các thụ thể Fc trên tế bào bạch cầu, các cytokine điều hoà tăng
sinh tế bào, tổng hợp các chất nền gian mạch và các yếu tố tiền viêm [56]. Các bạch
cầu đa nhân trung tính có thể trải qua một dạng chết tế bào theo chương trình kiểu
mới được gọi là NETosis, khi đó mạng lưới chất nhiễm sắc (NET: Neutrophil
Extracellular Traps) được giải phóng. Các mạng lưới chất nhiễm sắc này là nguồn
gốc của các tự kháng nguyên và không được thoái biến đúng cách ở những BN
viêm thận lupus, làm cho các tế bào sao dạng tương bào sản xuất INF- [41], [46].
Các con đường hoạt hoá này gây ra tổn thương thận qua trung gian bổ thể, tăng áp
lực cầu thận, khởi phát q trình đơng máu, thâm nhiễm bạch cầu qua trung gian
các thụ thể Fc và giải phóng các men ly giải. Các phức hợp miễn dịch dưới tế bào
biểu mơ thường ít gây viêm hơn nhưng làm tăng sản xuất các cấu trúc màng đáy cầu
thận và làm tổn thương tế bào chân giả nhiều hơn [41], [69], [122].


8

Ngoài cơ chế miễn dịch như đã kể ở trên, tổn thương thận còn do nhiều
nguyên nhân khác như tăng huyết áp, bất thường về đông máu. Một số BN lupus có
kết hợp ANCA (Anti-Neutrophil Cystoplasmic Antibody: kháng thể kháng bạch cầu
đa nhân trung tính) ở những cầu thận bị tổn thương hoại tử khu trú từng phần mà
khơng có lắng đóng phức hợp miễn dịch rõ ràng, giống trường hợp viêm cầu thận ít
lắng đóng miễn dịch. Sự hiện diện kháng thể phospholipid cùng với những thay đổi
chức năng nội mạc và tiểu cầu bao gồm giảm sản xuất các prostacycline và các yếu
tố kháng đông nội mạch khác, hoạt hóa plasminogen, ức chế protein C hoặc S, thúc
đẩy kết tập tiểu cầu. Tất cả quá trình này sẽ làm nặng thêm tổn thương cầu thận và
mạch máu [15], [122].
1.1.3 Giải phẫu bệnh viêm thận lupus

Sinh thiết thận đóng vai trị quan trọng trong chẩn đốn viêm thận lupus, cịn
được xem là tiêu chuẩn vàng, có thể xác định chẩn đốn, phân loại bệnh, cung cấp
những thơng tin về độ hoạt động, mạn tính, cần thiết cho q trình điều trị và tiên
lượng bệnh [29], [52], [56], [137]. BN có các dấu hiệu tổn thương thận hoạt động
như tiểu protein lớn hơn hoặc bằng 0,5 g/24 giờ, tiểu máu do nguyên nhân cầu thận,
trụ tế bào, giảm chức năng thận khơng giải thích được đều có chỉ định sinh thiết
thận [53], [116]. Một mẫu sinh thiết thận có ý nghĩa khi lấy được lớn hơn hoặc bằng
8 cầu thận, được khảo sát dưới kính hiển vi quang học, nhuộm Haematoxylin Eosin
(HE), Masson’s trichrome và nhuộm bạc. Người ta khuyến cáo nhuộm miễn dịch
huỳnh quang hoặc nhuộm hố mơ miễn dịch để tìm các lắng đóng phức hợp miễn
dịch hoặc bổ thể (IgG, IgA, IgM, C3, C1q, chuỗi nhẹ kappa và lambda) [15], [22],
[29], [52]. Nếu có điều kiện, có thể thực hiện khảo sát dưới kính hiển vi điện tử để
làm rõ hơn các tổn thương tăng sinh và tổn thương màng [15], [22], [29], [52].
Hiện nay, đa số các nhà Thận học, Bệnh học, Khớp học, sử dụng Bảng phân
loại của Hội Thận học Quốc tế và Hiệp Hội Bệnh học Thận (ISN/RPS) 2004 [15],
[22], [122], [151].


9

Bảng 1.1: Phân loại ISN/RPS 2004 của viêm thận lupus
Nhóm

Mơ tả

I

Viêm thận lupus tổn thương gian mạch tối thiểu

II

Viêm thận lupus tăng sinh gian mạch

III

Viêm thận lupus khu trú* (< 50% số cầu thận)

III (A)

Tổn thương hoạt động

III (A/C)

Tổn thương hoạt động và mạn tính

III (C)

Tổn thương mạn tính

IV

Viêm thận lupus lan tỏa ** (>50% số cầu thận)
Viêm thận lupus lan tỏa từng phần (IV-S) hay toàn bộ (IV-G)

IV (A)

Tổn thương hoạt động

IV (A/C)

Tổn thương hoạt động và mạn tính

IV (C)

Tổn thương mạn tính

V***

Viêm thận lupus màng
Viêm thận lupus xơ hóa tiến triển

VI

(≥90% số cầu thận bị xơ hóa hồn tồn mà khơng có tổn thương hoạt
động)

* Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoạt động hoặc xơ hóa
** Chỉ phần cầu thận với tổn thương hoại tử fibrin và sang thương liềm
*** Sang thương màng có thể kết hợp với nhóm III hoặc nhóm IV, trong trường
hợp đó phải ghi chẩn đoán cả hai
Nguồn: Weening J.J. (2004) [155]


10

Nhóm I: Dưới kính hiển vi quang học, các cầu thận có hình ảnh bình thường.
Miễn dịch huỳnh quang và kính hiển vi điện tử thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch
trong vùng gian mạch. Lâm sàng thường không biểu hiện tổn thương thận.

Hình 1.2: Viêm thận lupus nhóm I

Nguồn: Wadhwani S. et al (2019)[149]
Nhuộm hố mơ miễn dịch thấy lắng đóng C1q (kết hợp với IgG và C3) khắp các
vùng gian mạch (Độ phóng đại 400x).

Nhóm II: Kính hiển vi quang học cho thấy sự tăng sinh tế bào gian mạch
đơn thuần. Sự tăng sinh này được định nghĩa khi có trên 3 tế bào trong một khoảng
gian mạch xa cực mạch máu với những lát cắt dày không q 3µm. Miễn dịch
huỳnh quang và kính hiển vi điện tử cho thấy lắng đóng phức hợp miễn dịch trong
vùng gian mạch và một số ít dưới nội mạc hay dưới lớp tế bào biểu mơ tạng.

Hình 1.3: Tăng sinh gian mạch nhẹ ISN/RPS nhóm II
Nhuộm PAS, độ phóng đại 40x. Nguồn: Stillman I.E.(2016) [137]