BÀO CHẾ BÀI thuốc nhỏ mắt

BÀO CHẾ
THUỐC NHỎ MẮT
I. Ưu điểm, Nhược điểm
1. Ưu điểm
-

Thuận tiện, dễ sử dụng, có thể tự sử dụng th́c theo chỉ định của thầythuốc

- Dược chất tập trung chủ ́u ở mắt, khơng bị chủn hóa lần đầu qua gan, hạn chế được tác dụng không
mong muốn của thuốc
2. Nhược điểm
-

DC dễ bị rửa trơi, pha lỗng nên phải sử dụng nhiều lần

-

Khó kiểm sốt được liều

II/ Thành phần:
1.
-

Dược chất:
Phải có độ tinh khiết cao
Căn cứ vào tính chất của DC có trong thành phần của th́c nhỏ mắt, mục đích điều trị mà thêm các
chất thích hợp có tác dụng hỗ trợ để bào chế ra chế phẩm TNM có độ ổn định, SKD tớt và an tồn với
mắt.

a/ Các thuốc dùng để điều trị nhiễm khuẩn: Tùy theo tác nhân gây bệnh mà lựa chọn các thuốc kháng
khuẩn thích hợp, có thể dùng 1 hoặc kết hợp 2 hay nhiều thuốc kháng khuẩn trong 1 công thức. Các DC

thường dùng:
-

Muối vô cơ và hữu cơ của các KL bạc, kẽm, thủy ngân như kẽm sulfat, argynol,…
Các sulfamid: natri sulfacetamid,…
Thuốc kháng khuẩn: chloramphenicol, gentamycin, tetracyclin…
Thuốc chống nấm: ketoconazole, nystatin,…

b/ Các thuốc chống viêm tại chổ thường dùng các corticosteroid, tùy theo vị trí viêm mà dùng các
corticosteroid có hoạt lực khác nhau.
-

Nếu bị viêm sâu trong niêm mạc thì dùng dexamethasone 0,1% hay prednisolone 1%.
Nếu bị viêm trên bề mặt thì dùng các chất có hoạt lực thấp như hydrocortisone.
Thường hay dùng phối hợp 1 corticosteroid với 1 kháng sinh. Khi dùng cần chú ý TDKMM gây ra như:
tăng nhãn áp, giãn đồng tử,sa mi mắt, nhiễm khuẩn thứ phát,…
Một số thuốc NSAID: Natri diclofenac, indomethacin.

c/ Các thuốc gây tê bê mặt: Tetracain hydroclorid, Cocain.HCl dùng trong chẩn đoán và phẫu thuật nhỏ ở
mắt.
d/ Các thuốc điều trị Glaucom: Dùng các thuốc như pilocarpin, carbachol hoặc các thuốc chẹn β:
betaxolol, timolol có tác dụng làm giảm áp lực trong mắt
e/ Các thuốc giãn đồng tử thường dùng Atropin, homatropin và scopolamine.
f/ Các Vitamin một số vitamin A, B2, C cũng được pha riêng rẽ hoặc phối hợp với các DC khác.
g/ Các thuốc dùng chẩn đoán: Natri fluorescein được dùng tại chỗ giúp cho chẩn đoán xước loét giác mạc
và các tổn thương ở võng mạc.
2/ Dung môi:






Chủ yếu là nước cất. Nước cất phải đạt các yêu cầu kiểm định theo tiêu chuẩn Dược điển và phải vơ
khuẩn.
Dầu thực vật :
Dầu phải có thể chất lỏng ở nhiệt độ phịng, khơng gây kích ứng đới với mắt, phải vô khuẩn.
Trong số các dầu TV, dầu thầu dầu là tớt nhất vì dầu này có tác dụng làm dịu niêm mạc mắt.

3/ Các chất thêm vào công thức thc nhỏ mắt:
3.1/ Chất sát khuẩn:
a) Mục đích:
-

Đề phịng nguy cơ thuốc nhỏ mắt bị nhiễm khuẩn từ môi trường sau mỗi lần nhỏ th́c (CSK có sẵn
trong th́c có tác dụng diệt ngay VSV ngẫu nhiên rơi vào th́c sau mỗi lần nhỏ)

b) u cầu
-

Có phổ sát khuẩn rộng, có tác dụng tớt với trực khuẩn mủ xanh Pseudomonas aeruginosa.
Có hoạt tính ổn định cả trong khi hấp, khi bảo quản th́c và khi sử dụng.
Có tác dụng diệt khuẩn nhanh ngay khi thuốc bị tái nhiễm khuẩn.
Không độc, khơng gây dị ứng, khơng gây kích ứng mắt.
Khơng tương kỵ với các thành phần khác trong th́c
Hịa tan tớt trong dung mơi
Bền vững về mặt hóa học, khơng bị biến màu.

c) Một số chất sát khuẩn thường dùng:
-

-

-

Benzalkonium clorid: Có tác dụng diệt khuẩn mạnh và nhanh nên được dùng trong nhiều dd thuốc
nhỏ mắt. Thường dùng phối hợp với dinatri edetat có tác dụng loại các ion Ca ++, Mg++ ra khỏi
màng tế bào VK, làm tăng tính thấm vào trong tế bào VK, làm tăng hiệu quả diệt khuẩn của
Benzalkonium clorid. Bền vững trong giới hạn pH rộng,vừa có tác dụng sát khuẩn vừa làm tăng tính
thấm của giác mạc, tăng khả năng hấp thu dc qua giác mạc
Các hợp chất thủy ngân hữu cơ: Thimerosal, PMA (phenyl thủy ngân acetat), PMN (phenyl thủy
ngân nitrat) thích hợp cho các th́c nhỏ mắt có dược chất là anion.
Chlorobutanol: dùng tớt cho các thc nhỏ mắt có pH<=5.
Alcol phenyl etylic: có hoạt tính sát khuẩn ́u, dễ bay hơi, thấm qua chất dẻo và mất dần hiệu lực
trong q trình bảo quản. Ngồi ra cịn gây cảm giác rát bỏng mắt. Dùng kết hợp với benzalkonium
clorid làm tăng tác dụng và giảm kích ứng. Thường dùng với nồng độ 0,5%.
Clohexidin acetat: ít độc hơn benzalkonium clorid và thimerosal, khơng gây kích ứng mắt, có tác
dụng tớt với VK gram (+).Thường dùng với nồng độ 0,01%.
Các paraben: tác dụng chủ yếu là diệt nấm nhưng không mạnh. Các paraben ít được dùng do chúng
ít tan trong nước và gây cảm giác rát bỏng ở mắt. Thường dùng kết hợp methyl ester 0,03-0,1% và
propyl ester 0,01 -0,02%.

3.2/ Các chất điều chỉnh pH:
-

-

Mục đích:
 Giữ cho dược chất có độ ổn định cao nhất.
 Làm tăng độ tan của DC
 Ít gây kích ứng nhất đới với mắt.

 Làm tăng khả năng hấp thu DC qua màng giác mạc
 Làm tăng tác dụng diệt khuẩn của chất sát khuẩn
Một số chất thường dùng:
 Dung dịch acid boric 1,9% (kl/tt) là dd đẳng trương với dịch nước mắt và có pH xấp xỉ 5
 Hệ đệm boric – borat: để điều chỉnh pH của nhiều th́c nhỏ mắt. Ngồi ra cịn có tác dụng sát
khuẩn





Hệ đệm phosphate: được pha từ muối NaH2PO4 và Na2HPO4 với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các
dd đệm có pH khác nhau.
Hệ đệm citric – citrat: pha từ acid citric và muối citrat với tỷ lệ khác nhau để tạo ra các dd đệm
có pH khác nhau.

3.3/ Các chất đẳng trương:
-

Mục đích: đẳng trương th́c nhỏ mắt với dịch nước mắt
Các chất đẳng trương thường dùng: NaCl, KCl, Glucose và Manitol.

3.4/ Các chất chống oxy hóa
-

Mục đích: để bảo vệ DC, hạn chế đến mức thấp nhất sự oxy hóa DC dưới tác động của chất oxy
hóa được xúc tác bởi vết ion kim loại nặng,ánh sáng.
Các chất hay dùng:
 Các chất thường dùng: Natri sulfit, natri bisulfit, natri metabisulfit nồng độ 0,1-0,5%, Natri
thiosulfat nồng độ 0,1-0,2%. Thường phối hợp với muối Dinatri edetat với nồng độ 0,010,3%;

 Sục khí nitơ vào th́c trước khi đóng lọ là biện pháp kỹ thuật có tác dụng hạn chế quá trình
oxy hóa DC.

3.5/ Các chất làm tăng độ nhớt:
-

-

Mục đích:
 Cản trở tốc độ rút và rửa trôi liều thuốc đã nhỏ vào mắt, kéo dài thời gian lưu thuốc ở vùng
trước giác mạc làm cho DC hấp thu tốt hơn, tăng SKD.
 Với hỗn dịch TNM: giúp tiểu phân DC phân tán đồng nhất, tăng độ ổn định trong chất dẫn.
Các chất hay dùng:
 Thường dùng: Methyl cellulose 0,25-1% (MC); HPMC 0,5% ; alcol polyvinic 1,4%;
 Một số chất khác: Dextran 70 (0,1%), polyethylen glycol 300 hoặc 400 (0,2-1%),….
 Lưu ý khi sử dụng polyme:
 Các DC như tetracain bị methyl cellulose hấp phụ gây cản trở sự thấm DC qua giác
mạc.
 Các paraben có thể gây tương kỵ với 1 số hợp chất cao phân tử. Do vậy phải nghiên
cứu, lựa chọn cẩn thận chất làm tăng độ nhớt để tránh xảy ra tương kỵ.

3.6/ Chất hoạt động bề mặt
-

-

Mục đích:
 Tăng độ tan DC /DD
 Phân tán đều các tiểu phân dược chất rắn đồng nhất trong mt phân tán
 Tăng sinh khả dụng của thuốc.

Thường dùng các chất khơng ion hóa: Amoni laryl sulfat, Polysorbat 20 và 80; benzalkonium
clorid vừa có tính hoạt động bề mặt vừa là chất sát khuẩn.

4/ Bao bì đựng:
-

Có ảnh hưởng trực tiếp đến chất lượng của thuốc. Nếu chọn bao bì đựng th́c khơng thích hợp
với th́c chứa ở trong đó thì rất có thể xảy ra sự tương tác của các thành phần có trong th́c
với các thành phần nhả ra từ bao bì, sẽ làm biến chất DC làm giảm hiệu lực và độ an toàn khi
dùng.
 Bao bì đựng th́c nhỏ mắt phải có bộ phận nhỏ giọt, thường được chế tạo gắn liền với
phần nắp lọ th́c. Để phát huy tác dụng, giảm kích ứng, giảm TDKMM đường kính
trong của bộ phận nhỏ giọt phải có dung tích từ 30-50 Muyl




Bao bì hay dùng là bao bì bằng thủy tinh, chất dẻo,cao su phải được kiểm tra chất lượng
và phải đạt chỉ tiêu chất lượng quy định mới sử dụng.

III/ Phương pháp bào chế:
1/ Chuẩn bị cơ sở, thiết bị, nguyên liệu và bao bì (như thc tiêm)
2/ Tiến hành pha chế:
2.1/ Dung dịch thuốc nhỏ mắt: Chú ý:
a. Hòa tan:
- Nếu khơng có u cầu hịa tan đặc biệt thì nên hịa tan chất tạo hệ đệm, chất sát khuẩn, chất chớng oxy
hóa, chất đẳng trương trước rồi mới hịa tan DC. Có thể tiến hành hịa tan ở nhiệt độ phịng hoặc đun
nóng DM trước khi hịa tan tùy theo đặc tính hịa tan và độ bền với nhiệt của các chất.
- Nếu có chất làm tăng độ nhớt là polyme thì cần ngâm trước polyme với 1 lượng dung mơi nhất định để
polyme trương nở và hịa tan tốt hơn.

b. Lọc dung dịch:
- Dung dịch TNM phải trong, khơng được có các tiểu phân khơng tan lơ lửng trong dd. Sau khi được
hòa tan, lọc trong qua vật liệu lọc thích hợp.
c. Tiệt khuẩn
- Có thể tiến hành tiệt khuẩn những lượng lớn dd và sau khi tiệt khuẩn mới tiến hành đóng th́c vào
từng đơn vị đóng gói nhỏ nhất, sử dụng bao bì vơ khuẩn và thực hiện đóng lọ trong mt vơ khuẩn. Hoặc
tiến hành đóng lọ sau khi lọc trong dd r mới tiệt khuẩn
- Các pp tiệt khuẩn:
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 121oC/20 phút, nếu DC và các thành phần bền với nhiệt.
+ Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm ở nhiệt độ 98-100oC/ 30 phút, nếu th́c có thêm chất sát khuẩn và các
thành phần trong thuốc không chịu được nhiệt độ cao như chloramphenicol, cocain.HCl,…
+ Tiệt khuẩn bằng cách lọc qua màng lọc có lỗ lọc 0,22 µm hoặc nhỏ hơn. Áp dụng cho th́c nhỏ mắt
có chứa các chất ko bền với nhiệt.
d. Công đoạn tiếp theo: đóng th́c, ghi nhãn, đóng gói, kiểm nghiệm thành phẩm, nhập kho.
2.2/ Hỗn dịch thuốc nhỏ mắt
-

-

DC ở dạng bột siêu mịn, vô khuẩn.
Pha dd chất dẫn (mt phân tán): hịa tan các thành phần có trong cơng thức th́c vào DM để thu
được dd chất dẫn, lọc trong dd (nếu cần) và tiệt khuẩn dd này bằng pp thích hợp. Với thành phần
polyme thì cần ngâm trước với 1 lượng dung môi nhất định để cho polyme trương nở và hịa tan tớt
hơn.
Tạo khới bột nhão DC: để dễ dàng phân tán DC vào MT phân tán nên phối hợp bột DC với 1 lượng
vừa đủ dd chất gây thấm hoặc MT phân tán đã chuẩn bị trên thành bột nhão đồng nhất.
Phân tán bột nhão DC vào dd chất dẫn bằng dụng cụ thích hợp. Điều chỉnh thể tích vừa đủ theo cơng
thức.
Cho sản phẩm thu được đi qua thiết bị đồng nhất hóa để thu được hỗn dịch th́c đồng nhất.
Đóng lọ, hồn thiện thành phẩm.