Tài liệu Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Sulfonamide chứa khung Pyrazole và khung Benzimidazole

Tai lieu, luan van1 of 102.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ
-----------------------------

Lương Thanh Bình

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONAMIDE
CHỨA KHUNG PYRAZOLE

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020

khoa luan, tieu luan1 of 102.


Tai lieu, luan van2 of 102.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ
-----------------------------

Lương Thanh Bình

TỔNG HỢP MỘT SỐ DẪN XUẤT SULFONAMIDE
CHỨA KHUNG PYRAZOLE
Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ
Mã số: 8 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỮU CƠ

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC :
PGS. TS. Đặng Chí Hiền

Thành phố Hồ Chí Minh – 2020

khoa luan, tieu luan2 of 102.


Tai lieu, luan van3 of 102.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan luận văn này là cơng trình nghiên cứu thực sự của cá nhân,
được thực hiện dưới sự hướng dẫn khoa học của PGS. TS. Đặng Chí Hiền. Những
số liệu, kết quả nghiên cứu của chính tác giả được thu thập từ các nguồn khác nhau
sử dụng trong luận văn có ghi rõ trong phần tài liệu tham khảo.
Hồ Chí Minh, ngày tháng 12 năm 2020
Học viên

Lương Thanh Bình

khoa luan, tieu luan3 of 102.


Tai lieu, luan van4 of 102.

LỜI CÁM ƠN
Trước hết, em xin gửi lời cám ơn sâu sắc đến thầy PGS. TS. Đặng Chí Hiền
đã tạo mọi điều kiện, động viên và chỉ bảo em trong suốt quá trình học tập và thực
hiện luận văn.
Em xin gửi lời cám ơn chân thành sự hỗ trợ, giúp đỡ và truyền đạt tận tình
của thầy TS. Nguyễn Thành Danh trong suốt thời gian em thực hiện luận văn.
Em xin gửi lời cảm ơn đến quý Thầy Cô của Học Viện Khoa Học và Công
Nghệ đã truyền đạt cho chúng em vốn kiến thức quý báu trong suốt thời gian học
tập tại học viện.
Em cám ơn gia đình đã ln là điểm tựa vững chắc và đồng hành cùng em
trong thời gian qua.

khoa luan, tieu luan4 of 102.


Tai lieu, luan van5 of 102.

TÓM TẮT
Đề tài “ Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất sulfonamide có chứa khung
pyrazole” được thực hiện tại Phịng Cơng nghệ Hóa Dược - Viện Cơng nghệ Hóa
học, Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam, trong khoảng thời gian từ
tháng 1 năm 2020 đến tháng 10 năm 2020. Nội dung của đề tài đưa ra phương
pháp tổng hợp một số dẫn xuất sulfonamide từ các dẫn xuất chalcone cho mục tiêu
làm đa dạng các dẫn xuất sulfonamide để ứng dụng vào các mục đích ngồi kháng
sinh thơng qua thử nghiệm hoạt tính sinh học. Kết quả nghiên cứu đã tổng hợp

thành cơng được 12 dẫn xuất mới của sulfonamide có chứa khung pyrazole bằng
phương pháp tổng hợp dưới sự hỗ trợ của vi sóng, đạt hiệu suất trên 60%. Các kết
quả nghiên cứu về cấu trúc hóa học của các sulfonamide (có định hướng về cấu
trúc) được xác nhận thơng qua các phổ HR-MS, IR, 1H-NMR, 13C-NMR.

khoa luan, tieu luan5 of 102.


Tai lieu, luan van6 of 102.

ABSTRACT
Thesis titled “Synthesis sulfonamide derivatives bearing pyrazoline” was
performed at Department of Technology for Pharmaceutical Chemistry – Institute
of Chemical Technology, Vietnam Academy of Science and Technology, from
January 2020 to October 2020. Twelve novel structures of pyrazoline sulfonamide
have been synthesized successfully by condensing appropriate heterocyclic
chalcones between 4-hydrazinonbenzenesulfonamide hydrochloride aimed at
diversifying sulfonamide derivatives. The synthesized compounds were
characterized and based on FT-IR, 1H-NMR, 13C-NMR and HR-MS data.

khoa luan, tieu luan6 of 102.


Tai lieu, luan van7 of 102.

PHỤ LỤC
LỜI CAM ĐOAN ............................................................................................... i
LỜI CÁM ƠN .................................................................................................... ii
TÓM TẮT .........................................................................................................iii
ABSTRACT ...................................................................................................... iv

PHẦN MỞ ĐẦU ................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ............................................................. 3
GIỚI THIỆU VỀ CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDE ....................... 3
SƠ LƯỢC VỀ CHALCONE .................................................................. 5
1.2.1. Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt .................................................. 6
1.2.2. Phản ứng E.P. Kohler ........................................................................... 7
1.2.3. Phản ứng Heck ..................................................................................... 7
1.2.4. Phản ứng Suzuki .................................................................................. 8
1.2.5. Phản ứng acyl hóa Friedel- Crafts........................................................ 8
SƠ LƯỢC VỀ VÒNG PYRAZOLE ...................................................... 9
1.3.1. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 1,3....................................... 10
1.3.2. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí tri và tetra ........................... 10
1.3.3. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 3,5....................................... 10
1.3.4. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 4,5....................................... 11
1.3.5. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 1,3,5.................................... 11
Sơ lược về 1,3,5-triarylpyrazoline........................................................ 11
SƠ LƯỢC VỀ VI SÓNG ..................................................................... 13
1.6.1.Cấu tạo lò vi sóng................................................................................ 14

khoa luan, tieu luan7 of 102.


Tai lieu, luan van8 of 102.

1.6.2. Nguyên lí hoạt động ........................................................................... 15
NHỮNG NGHIÊN CỨU TRƯỚC ĐÂY ............................................. 15
1.7.1. Những nghiên cứu trong nước ........................................................... 15
1.7.2. Các nghiên cứu nước ngoài................................................................ 16
CHƯƠNG 2. VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................... 23
2.1.

NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............................ 23

2.1.1. Nội dung nghiên cứu .......................................................................... 23
2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................... 24
2.2.

THỰC NGHIỆM .................................................................................. 26

2.2.1. Dụng cụ, thiết bị, hóa chất và nguyên liệu........................................ 26
2.2.2. Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide...................................... 27
2.2.3. Tổng hợp các dẫn xuất chalcone ........................................................ 28
2.2.4. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung 1,3,5triarylpyrazoline. .......................................................................................... 28
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................... 30
3.1. TỔNG HỢP 4-HYRAZINYLBENZENSULFONAMIDE ...................... 30
3.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CHALCONE TỪ CÁC DẪN XUẤT
ACETOPHENONE VÀ CÁC DẪN XUẤT BENZALDEHYDE .................. 33
3.2.1. Tổng hợp chalcone từ 3-hydroxybenzaldehyde và các dẫn xuất
acetophenone (1a - 4a) ................................................................................. 37
3.2.2. Tổng hợp chalcone từ o-anisaldehyde và các dẫn xuất acetophenone (
5a – 6a) ......................................................................................................... 47
3.2.3. Tổng hợp dẫn xuất chalcone từ cinnamaldehyde và các dẫn xuất
acetophenone ( 9a - 12a) .............................................................................. 58

khoa luan, tieu luan8 of 102.


Tai lieu, luan van9 of 102.

3.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDE CHỨA KHUNG

PYRAZOLE ..................................................................................................... 68
3.2.1. Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide sử
dụng phương pháp hồi lưu thông thường..................................................... 69
3.3.2. Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide sử
dụng phương pháp hồi lưu bằng chiếu xạ vi sóng ....................................... 71
3.3.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide từ dẫn xuất 3-hydroxy chalcone
(1b-4b) .......................................................................................................... 75
3.3.4. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide từ dẫn xuất 2-methoxy chalcone
(5b - 8b) ........................................................................................................ 94
3.3.5. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide từ dẫn xuất
cinnamylideneacetophenone (9b - 12b) ..................................................... 111
KẾT LUẬN .................................................................................................... 129
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 131

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Danh sách hóa chất............................................................................. 26
Bảng 2.2. Dụng cụ và thiết bị ............................................................................. 27
Bảng
3.1. Dữ liệu phổ 1H-NMR của cấu trúc của 4hydrazinylbenzenesulfonamide ............................................................................ 32
Bảng 3.2. Thời gian và hiệu suất phản ứng của các dẫn xuất chalcone ............. 35
Bảng 3.3 .Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1phenylprop-2-en-1-one (1a) ................................................................................. 38
Bảng 3.4. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-3-(3-hydroxyphenyl)1-phenylprop-2-en-1-one (1a).............................................................................. 39

khoa luan, tieu luan9 of 102.


Tai lieu, luan van10 of 102.

Bảng 3.5. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-1-(4-chlorophenyl)-3-(3hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (2a) .................................................................. 41
Bảng 3.6. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-1-(4-chlorophenyl)3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one (2a) .......................................................... 41

Bảng 3.7. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-(ptolyl)prop-2-en-1-one (3a) ................................................................................... 43
Bảng 3.8. Dữ liệu phổ 13C NMR và DEPT của hợp chất (E)-3-(3hydroxyphenyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-one (3a) ................................................ 44
Bảng 3.9. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-(4methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (4a).................................................................. 46
Bảng 3.10. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-3-(3hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (4a)............................... 46
Bảng 3.11. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(2-methoxyphenyl)-1phenylprop-2-en-1-one (5a) ................................................................................. 48
Bảng 3.12. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-3-(2methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (5a) .................................................. 49
Bảng
3.13. Dữ liệu phổ 1H-NMR của (E)-1-(4-chlorophenyl)-3-(2methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (6a).................................................................. 51
Bảng 3.14. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (E)-1-(4-chlorophenyl)-3-(2methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (6a).................................................................. 51
Bảng
3.15. Dữ liệu phổ 1H-NMR của (E)-1-(4-fluorophenyl)-3-(2methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (7a).................................................................. 54
Bảng 3.16. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (E)-1-(4-fluorophenyl)-3-(2methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (7a).................................................................. 54
Bảng 3.17. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-3-(2-methoxyphenyl)-1-(ptolyl)prop-2-en-1-one (8a) ................................................................................... 56

khoa luan, tieu luan10 of 102.


Tai lieu, luan van11 of 102.

Bảng 3.18. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-3-(2methoxyphenyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-one (8a) ................................................ 57
Bảng 3.19. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (2E,4E)-1,5-diphenylpenta-2,4dien-1-one (9a) ..................................................................................................... 59
Bảng 3.20. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (2E,4E)-1,5-diphenylpenta-2,4dien-1-one (9a) ..................................................................................................... 60
Bảng 3.21. Dữ liệu phổ 1H-NMR của (2E,4E)-1-(4-chlorophenyl)-5-phenylpenta2,4-dien-1-one (10a) ............................................................................................ 61
Bảng 3.22. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (2E,4E)-1-(4-chlorophenyl)-5phenylpenta-2,4-dien-1-one (10a) ....................................................................... 62
Bảng 3.23. Dữ liệu phổ 1H-NMR của (2E,4E)-5-phenyl-1-(p-tolyl)penta-2,4dien-1-one (11a) ................................................................................................... 64
Bảng 3.24. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (2E,4E)-5-phenyl-1-(ptolyl)penta-2,4-dien-1-one (11a) .......................................................................... 64
Bảng 3.25. Dữ liệu phổ 1H-NMR của (2E,4E)-1-(4-methoxyphenyl)-5phenylpenta-2,4-dien-1-one (12a) ....................................................................... 66
Bảng 3.26. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của (2E,4E)-1-(4-methoxyphenyl)5-phenylpenta-2,4-dien-1-one (12a) .................................................................... 67
Bảng 3.27. Hiệu suất tổng hợp 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (1b) bằng phương pháp hồi lưu thông
thường................................................................................................................... 70

Bảng 3.28. Khảo sát ảnh hưởng của thời gian chiếu xạ vi sóng đến hiệu suất tổng
hợp
của
4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (1b) ................................................................................. 71
Bảng 3.29.Khảo sát ảnh hưởng của công suất chiếu xạ vi sóng đến hiệu suất tổng
hợp (1b) ................................................................................................................ 72

khoa luan, tieu luan11 of 102.


Tai lieu, luan van12 of 102.

Bảng 3.30. Hiệu suất phản ứng của các dẫn xuất sulfonamide .......................... 74
Bảng 3.31. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (1b)...................................... 76
Bảng 3.32. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(5-(3-hydroxyphenyl)3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (1b)...................... 77
Bảng 3.33. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(3hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(1b) ....................................................................................................................... 78
Bảng 3.34. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(3-(4-chlorophenyl)-5-(3hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (2b) .......... 81
Bảng 3.35. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(3-(4-chlorophenyl)5-(3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (2b) .. 82
Bảng 3.36. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(3-(4chlorophenyl)-5-(3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (2b)................................................................................. 83
Bảng 3.37. Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (3b) ............................................ 85
Bảng 3.38. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (3b) ........................... 86
Bảng 3.39. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(3hydroxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide 87
Bảng 3.40. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-(4methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (4b).......... 90
Bảng 3.41. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(5-(3-hydroxyphenyl)3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (4b).. 91

khoa luan, tieu luan12 of 102.


Tai lieu, luan van13 of 102.

Bảng 3.42. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(3hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (4b)................................................................................. 92
Bảng 3.43. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(5-(2-methoxyphenyl)-3-phenyl4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (5b) ..................................... 94
Bảng 3.44. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(5-(2methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(5b) ....................................................................................................................... 95
Bảng 3.45. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(2methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(5b) ....................................................................................................................... 96
Bảng 3.46. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(3-(4-chlorophenyl)-5-(2methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (6b).......... 99
Bảng 3.47. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(3-(4-chlorophenyl)5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (6b) 100
Bảng 3.48. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(3-(4chlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (6b)............................................................................... 101
Bảng 3.49. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(3-(4-fluorophenyl)-5-(2methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (7b) ........ 103
Bảng 3.50. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(3-(4-fluorophenyl)5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (7b) 104
Bảng 3.51. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(3-(4fluorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (7b)............................................................................... 105
Bảng 3.52. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất 4-(5-(2-methoxyphenyl)-3-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (8b) ......................... 107

khoa luan, tieu luan13 of 102.


Tai lieu, luan van14 of 102.

Bảng 3.53. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất 4-(5-(2methoxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(8b) ..................................................................................................................... 108
Bảng 3.54. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(5-(2methoxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
............................................................................................................................ 109
Bảng 3.55. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-4-(3-phenyl-5-styryl-4,5dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (9b) .......................................... 112
Bảng 3.56. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-4-(3-phenyl-5styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (9b) ......................... 112
Bảng 3.57. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của (E)-4-(3-phenyl-5styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (9b) ......................... 113
Bảng 3.58. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-4-(3-(4-chlorophenyl)-5styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (10b) ....................... 116
Bảng 3.59. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-4-(3-(4chlorophenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (10b)
............................................................................................................................ 117

Bảng 3.60. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của (E)-4-(3-(4chlorophenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (10b)
............................................................................................................................ 118
Bảng 3.61. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-4-(5-styryl-3-(p-tolyl)-4,5dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (11b)........................................ 120
Bảng 3.62. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-4-(5-styryl-3-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (11b) ....................... 121
Bảng 3.63. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của (E)-4-(5-styryl-3-(ptolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (11b) ....................... 122

khoa luan, tieu luan14 of 102.


Tai lieu, luan van15 of 102.

Bảng 3.64. Dữ liệu phổ 1H-NMR của hợp chất (E)-4-(3-(4-methoxyphenyl)-5styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (12b) ....................... 125
Bảng 3.65. Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của hợp chất (E)-4-(3-(4methoxyphenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(12b) ................................................................................................................... 126
Bảng 3.66. Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của (E)-4-(3-(4methoxyphenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide
(12b) ................................................................................................................... 127

DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt[20].... 7
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng E.P.Kohler[21] ............................. 7
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp chalcone dựa trên phản ứng Heck [22] ................................ 7
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp chalcone bằng phản ứng Suzuki[23].................................... 8
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp chalcone từ phản ứng acyl hóa Friedel-Crafts [24] ............. 8
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 1,3[28] ................................ 10
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí tri và tetra [29]. ................... 10
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 3,5 [30] ............................... 11
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 4,5[31] ................................ 11
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp pyrazole có nhóm thế ở vị trí 1,3,5 [32]. ......................... 11
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp sulfonamide chứa khung 1,3,5-triarylpyrazoline ............. 16
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp các sulfonamide từ sulfanilamide, dẫn xuất của

benzaldehyde và acetophenone ............................................................................ 16
Sơ đồ 1.13. Tổng hợp dẫn xuất 4-[5-(4-hydroxyphenyl)-3-aryl-4,5-dihydro-1Hpyrazol-1 -yl]benzenesulfonamide [14] ............................................................... 17

khoa luan, tieu luan15 of 102.


Tai lieu, luan van16 of 102.

Sơ đồ 1.14. Tổng hợp 4-(5-amino-3-phenylpyrazol-1-yl)benzenesulfonamide[35]
.............................................................................................................................. 18
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp 4-[3-(N’-alkyloyl/aryloyl-hydrazinocarbonyl)-5phenylpyrazol-1-yl]-benzenesulfonamide.[35] .................................................... 19
Sơ đồ 1.16. Tổng hợp các dẫn xuất triarylpyrazoline. [36] ................................. 20
Sơ đồ 1.17. Tổng hợp các dẫn xuất benzensulfonamide.[49] ............................. 20
Sơ đồ 1.18. Tổng hợp benzensulfonamide chứa khung 1,3,5-triarylpyrazoline[44]
.............................................................................................................................. 21
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp 3, 5- diaryl-1-(p-sulfamylphenyl)-2-pyrazolines[32] ...... 22
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp dẫn xuất 1,3,5-pyrazoline chứa nhóm thế benzene
sulfonamide [46] .................................................................................................. 22
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole. ............ 24
Sơ đồ 3.1. Cơ chế đóng vịng pyrazole [57] ........................................................ 69

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Cấu trúc amide và sulfonamide ............................................................. 3
Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo Prontosil .................................................................. 3
Hình 1.3. Cơng thức cấu tạo p-aminobenzene sulfonamide (sulfanilamide) ....... 3
Hình 1.4. Các nhóm tác nhân dược lý chính được phát triển từ sulfanilamide :
kháng khuẩn ( sulfathiazole); chất ức chế carbonic anhydrase ( acetazolamide); lợi
tiểu ( furosemide); hạ đường huyết ( torasemide); chống ung thư ( E70706); ức
chế men protease HIV ( amprenavir) và ức chế metalloprotease. ......................... 5
Hình 1.5. Cấu trúc vịng chalcone ......................................................................... 6

Hình 1.6. Cấu trúc vịng pyrazole.......................................................................... 9
Hình 1.7. So sánh phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và lị vi sóng (phải). ...... 14

khoa luan, tieu luan16 of 102.


Tai lieu, luan van17 of 102.

Hình 1.8. Cấu tạo lị vi sóng ( nguồn internet) .................................................... 14
Hình 3.1. Cấu trúc 4-hydrazinylbenzenesulfonamide ......................................... 33
Hình 3.2. Cấu trúc (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (1a)..... 40
Hình 3.3. Cấu trúc (E)-1-(4-chlorophenyl)-3-(3-hydroxyphenyl)prop-2-en-1-one
.............................................................................................................................. 42
Hình 3.4. (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-(4-methylphenyl)prop-2-en-1-one (3a) .. 45
Hình 3.5. (E)-3-(3-hydroxyphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (4a)47
Hình 3.6. Cấu trúc (E)-3-(2-methoxyphenyl)-1-phenylprop-2-en-1-one (5a) .... 50
Hình 3.7. (E)-1-(4-chlorophenyl)-3-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (6a) .. 53
Hình 3.8. (E)-1-(4-fluorophenyl)-3-(2-methoxyphenyl)prop-2-en-1-one (7a) ... 55
Hình 3.9. (E)-3-(2-methoxyphenyl)-1-(p-tolyl)prop-2-en-1-one (8a) ................ 58
Hình 3.10. (2E,4E)-1,5-diphenylpenta-2,4-dien-1-one (9a) ............................... 60
Hình 3.11. (2E,4E)-1-(4-chlorophenyl)-5-phenylpenta-2,4-dien-1-one (10a) ... 63
Hình 3.12. (2E,4E)-5-phenyl-1-(p-tolyl)penta-2,4-dien-1-one (11a) ................. 65
Hình 3.13. (2E,4E)-1-(4-methoxyphenyl)-5-phenylpenta-2,4-dien-1-one (12a) 68
Hình 3.14. Tương quan HMBC của 1b ............................................................... 79
Hình 3.15. Cấu trúc 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol1-yl)benzenesulfonamide ..................................................................................... 80
Hình 3.16. Tương quan HMBC của 2b ............................................................... 84
Hình 3.17. Cấu trúc 4-(3-(4-chlorophenyl)-5-(3-hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ........................................................................ 84
Hình 3.18. Tương quan HMBC của 3b ............................................................... 88
Hình 3.19. Cấu trúc 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol1-yl)benzenesulfonamide ..................................................................................... 89

khoa luan, tieu luan17 of 102.


Tai lieu, luan van18 of 102.

Hình 3.20. Tương quan HMBC của 4b ............................................................... 93
Hình 3.21. Cấu trúc 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide ................................................................. 93
Hình 3.22. Tương quan HMBC của 5b ............................................................... 97
Hình 3.23. cấu trúc 4-(5-(2-methoxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (5b)................................................................................. 98
Hình 3.24. Tương quan HMBC của 6b ............................................................. 102
Hình 3.25. Cấu trúc 4-(3-(4-chlorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (6b)........................................................ 102
Hình 3.26. Tương quan HMBC của 7b ............................................................. 106
Hình 3.27. Cấu trúc 4-(3-(4-fluorophenyl)-5-(2-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (7b) .............................................................. 106
Hình 3.28. Tương quan HMBC của 8b ............................................................. 110
Hình 3.29. Cấu trúc 4-(5-(2-methoxyphenyl)-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol1-yl)benzenesulfonamide (8b) ........................................................................... 110
Hình 3.30. Tương quan HMBC của 9b ............................................................. 114
Hình 3.31. Cấu trúc (E)-4-(3-phenyl-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (9b)............................................................................... 115
Hình 3.32. Tương quan HMBC của 10b ........................................................... 119
Hình
3.33.
(E)-4-(3-(4-chlorophenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide ...................................................................................... 119
Hình 3.34. Tương quan HMBC của 11b ........................................................... 123
Hình 3.35. Cấu trúc (E)-4-(5-styryl-3-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1yl)benzenesulfonamide (11b) ............................................................................. 124
Hình 3.36. Tương quan HMBC của 12b ........................................................... 128

khoa luan, tieu luan18 of 102.


Tai lieu, luan van19 of 102.

Hình 3.37. Cấu trúc (E)-4-(3-(4-methoxyphenyl)-5-styryl-4,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (12b) ............................................................ 128

DANH MỤC ĐỒ THỊ
Đồ thị 3.1. Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (1b) thay đổi theo thời gian với
phương pháp hồi lưu thông thường ...................................................................... 71
Đồ thị 3.2. Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (1b) thay đổi theo thời gian với
công suất chiếu xạ vi sóng 450W......................................................................... 72
Đồ thị 3.3. Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (3a) thay đổi theo công suất
chiếu xạ vi sóng với thời gian 40 phút ................................................................. 73

khoa luan, tieu luan19 of 102.


Tai lieu, luan van20 of 102.

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
h

Giờ

p

Phút

MeOH

Methanol

EtOH

Ethanol

CA

Carbonic anhydrase

ER

Phối tử thụ thể estrogen

DMSO

Dimethyl sulfoxide

rt

Nhiệt độ phòng

Hex

Hexane

EtOAC

Ethyl acetate

IR

Infrared Reflectance
Quang phổ hấp thụ hồng ngoại

HR-MS

High Resolution Mass Spectrometry
Khối phổ phân giải cao

1

H-NMR

Proton nuclear magnetic resonance
Cộng hưởng từ hạt nhân proton

13

C-NMR

Carbon nuclear magnetic resonance
Cộng hưởng từ hạt nhân carbon

HSQC

Heteronuclear single-quantum
correlation spectroscopy
Tương quan lượng tử đơn hạt nhân

HMBC

khoa luan, tieu luan20 of 102.

Heteronuclear Multiple Bond Correlation


Tai lieu, luan van21 of 102.

1
PHẦN MỞ ĐẦU

Pyrazole là một trong những dị vòng quan trọng chứa hai nguyên tử nito
trong vịng năm. Các dẫn xuất pyrazole có phổ hoạt tính sinh học rộng như giảm
đau, chống viêm [1], hạ sốt [2], kháng khuẩn [3][4], kháng nấm [5], chống tăng
sinh [6] và độc tính tế bào [7].
Bên cạnh đó, sulfonamide ngồi các hoạt tính kháng sinh cịn có khả năng
gây độc tính lên tế bào ung thư. Trong đó, các dẫn xuất sulfonamide có cấu trúc
vịng thơm hay dị vịng đều có hoạt tính chung là tác dụng độc tính lên tế bào khối
u như ức chế carbonic anhydrase, làm rối loạn chu kỳ tế bào trong pha G1, ức chế
khả năng hình thành và vơ hiệu chức năng của vi ống, ức chế sự hình thành mạch
[8][9]. Như vậy, kết hợp từ những đặc tính sinh học từ nhóm chức sulfonamide và
dị vòng pyrazole trên, việc tổng hợp dẫn xuất sulfonamide có chứa khung dị vịng
rất có ý nghĩa thực tiễn.
Từ những cơ sở khoa học trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu “ Tổng hợp
một số dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole” để thực hiện luận văn.
Mục tiêu của đề tài
Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất sulfonamide từ nguyên liệu
sulfanilamide và các dẫn xuất của benzaldehyde và acetophenone.
Nội dung nghiên cứu của đề tài
- Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide từ sulfanilamide.
- Tổng hợp các dẫn xuất chalcone từ dẫn xuất của benzaldehyde và dẫn xuất
acetophenone.
- Tổng hợp các dẫn xuất pyrazoline sulfonamide từ một số dẫn xuất của

chalcone và 4-hydrazinylbenzenesulfonamide.

khoa luan, tieu luan21 of 102.


Tai lieu, luan van22 of 102.

2

Ý nghĩa lý luận và thực tiễn
Kết quả nghiên cứu góp phần phát triển tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide
chứa khung pyrazole bằng một số kỹ thuật tổng hợp hiện đại phục vụ lĩnh vực Hóa
Dược ở Việt Nam.

khoa luan, tieu luan22 of 102.


Tai lieu, luan van23 of 102.

3
CHƯƠNG 1.

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

GIỚI THIỆU VỀ CÁC DẪN XUẤT SULFONAMIDE
Sulfonamide được định nghĩa gồm một nhóm sulfone kết hợp với nhóm
amide. Trong đó, nhóm sulfone chứa một nguyên tử lưu huỳnh liên kết với hai
nguyên tử oxy bằng liên kết đôi, và liên kết với nguyên tử nito bằng liên kết đơn.
Nhóm amide chứa nhóm carbonyl liên kết với một nguyên tử nito. Như vậy
sulfonamide có cấu trúc là carbonyl của amide được thay thế bằng nhóm sulfone

(một lưu huỳnh gắn với hai nguyên tử oxy).

Hình 1.1. Cấu trúc amide và sulfonamide
Sulfonamide là chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng
hợp toàn phần với tên thương mại là Prontosil. Khi phân tích cơng thức của
Prontosil ta thấy đó là các azoic được điều chế bằng cách diazo hóa paminobenzene sulfonamide (sulfanilamide) ngưng tụ với m-phenylendiamine.

Hình 1.2. Cơng thức cấu tạo Prontosil

Hình 1.3. Công thức cấu tạo p-aminobenzene sulfonamide (sulfanilamide)

khoa luan, tieu luan23 of 102.


Tai lieu, luan van24 of 102.

4

Trong đó thường gặp R2 là H, và cũng chỉ khi R2 là H thì sulfamide mới có
hoạt tính kháng kh̉n, khi R2 ≠H, thì chất đó là tiền thuốc. R1 có thể là mạch
thẳng, dị vịng. Tuy nhiên, nếu R1 là dị vịng thì hiệu lực kháng khuẩn mạnh hơn,
thông thường là các dị vòng 2 – 3 dị tố. Khi R1 và R2 đều là gốc hydro thì thu được
sulfamide là có cấu tạo đơn giản nhất (sulfanilamide) [10].
Trong điều kiện phịng thí nghiệm, sulfonamide dễ dàng được điều chế từ
phản ứng của sulfonyl chloride với amine, acid HCl tạo ra sau phản ứng được
trung hòa bằng pyridine.
RSO2Cl + R2NH → RSO2NR2 + HCl
Sulfamide có cơng thức cấu tạo gần giống với PABA (para amino benzoic
acid) là nguồn nguyên liệu cần thiết cho vi khuẩn tổng hợp acid folic để phát triển.
Do đó sulfamide tranh chấp với PABA ngăn cản quá trình tổng hợp acid folic của

vi khuẩn. Như vậy, sulfonamide ức chế sự phát triển và nhân lên của vi khuẩn mà
không giết chết chúng. Ngồi ra, sulfamide cịn ức chế dihydrofolate synthetase
(DHPS), một enzym tham gia tổng hợp acid folic. Về mặt lý thuyết, phổ kháng
khuẩn của sulfamide rất rộng, gồm hầu hết các cầu khuẩn, trực khuẩn gram (+) và
(-). Hiện nay, tỷ lệ kháng thuốc và kháng chéo giữa các sulfamide đang rất cao
nên đã hạn chế việc sử dụng sulfamide rất nhiều. Ngồi tính kháng kh̉n đặc
trưng, sulfonamide cịn có hoạt tính sinh học khác như kháng viêm, chống trầm
cảm, kháng ung thư [11][12] .
Dẫn suất sulfonamide tạo thành một số nhóm thuốc quan trọng có dược lý
như khả năng kháng khuẩn[11], kháng u[12], ức chế carbonic anhydrase (CA)[13],
lợi tiểu[14], hạ đường huyết[15], kháng giáp[16] hoặc hoạt động ức chế
protease.[7,8]

khoa luan, tieu luan24 of 102.


Tai lieu, luan van25 of 102.

5

Hình 1.4. Các nhóm tác nhân dược lý chính được phát triển từ sulfanilamide :
kháng khuẩn ( sulfathiazole); chất ức chế carbonic anhydrase ( acetazolamide);
lợi tiểu ( furosemide); hạ đường huyết ( torasemide); chống ung thư ( E70706);
ức chế men protease HIV ( amprenavir) và ức chế metalloprotease.
SƠ LƯỢC VỀ CHALCONE
Chalcone là một nhóm phụ của flavonoid. Flavonoid là một nhóm hợp chất
tự nhiên lớn thường gặp trong thực vật, chủ yếu ở trong một số cây họ Cúc

khoa luan, tieu luan25 of 102.