Luận án Tiến sĩ Y học: Nghiên cứu đặc điểm rối loạn chuyển hóa và tác dụng điều trị của Propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHAN QUỐC KHÁNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA
VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA PROPRANOLOL
TRÊN BỆNH NHÂN BỎNG NẶNG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2021


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

PHAN QUỐC KHÁNH

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM RỐI LOẠN CHUYỂN HÓA
VÀ TÁC DỤNG ĐIỀU TRỊ CỦA PROPRANOLOL
TRÊN BỆNH NHÂN BỎNG NẶNG
Chuyên ngành: Ngoại khoa
Mã số: 9 72 01 04

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
1. PGS.TS Nguyễn Nhƣ Lâm
2. TS Nguyễn Hải An

HÀ NỘI - 2021


LỜI CẢM ƠN
Tính đến lúc bảo vệ, năm 2021, tơi đã theo đuổi đề tài gần 6 năm. Quả
thật 6 năm qua là quảng thời gian khó khăn, vất vả nhƣng cũng không kém
phần hạnh phúc của tôi. Tôi cảm thấy may mắn vì trong quá trình học tâp
nghiên cứu tại Học viện Quân Y đã đƣợc nhiều tổ chức, cá nhân quan tâm, tạo
điều kiện giúp đỡ. Ngƣời đầu tiên cho tơi tất cả những may mắn đấy, chính là
Nguyễn Nhƣ Lâm. Tôi biết ơn duyên ngộ, biết ơn và kính u thầy!
Tơi xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Hải An ngƣời thầy đã trực
tiếp hƣớng dẫn, tạo điều kiện giúp đỡ, trong suốt quá trình lấy số liệu và hồn
thiện luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn thầy Nguyễn Ngọc Tuấn - Chủ nhiệm bộ
môn Bỏng và YHTH cùng các thầy cô giảng viên bộ môn đã luôn quan
tâm, động viên và tạo điều kiện, giúp đỡ tơi trong q trình học tập và hồn
thành luận án này.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành tới Đảng ủy - Ban giám đốc
Học viện Quân y, Đảng ủy - Ban giám đốc Bệnh viện Bỏng Quốc Gia Lê
Hữu Trác, Phòng sau đại học và Hệ sau đại học Học viện Quân y đã tạo
điều kiện cho tôi nghiên cứu và hồn thiện luận án.
Tơi xin chân thành cảm ơn tới Đảng ủy – Ban giám đốc Bệnh viện
Quân y 4 đã luôn tin tƣởng, tạo điều kiện giúp đỡ trong suốt q trình cơng
tác và học tập nghiên cứu.
Tôi xin chân thành cảm ơn anh em bạn bè, đồng chí, đồng nghiệp, đồng

hƣơng Nam Đàn và các thủ trƣởng đã luôn chia sẻ động viên, quan tâm giúp
đỡ tơi trong q trình cơng tác, học tập và hồn thành luận án.
Tơi biết ơn gia đình mình vì đã luôn thấu hiểu và giúp đỡ tôi, cho tôi sự
cân bằng và những điều tốt nhất trong khả năng có thể.
Hà nội, ngày tháng năm 2021
Tác giả

Phan Quốc Khánh


LỜI CAM ĐOAN

Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi với sự hƣớng
dẫn khoa học của tập thể cán bộ hƣớng dẫn.
Các kết kết quả nghiên cứu nêu trong luận án là trung thực và đƣợc
công bố một phần trong các bài báo khoa học. Luận án chƣa từng đƣợc cơng
bố. Nếu có điều gì sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Tác giả

Phan Quốc Khánh


MỤC LỤC
Trang
Trang phụ bìa
Lời cảm ơn
Lời cam đoan
Mục lục
Danh mục chữ viết tắt
Danh mục bảng

Danh mục biểu đồ
Danh mục hình
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................... 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................... 3
1.1. Bệnh bỏng và rối loạn chuyển hóa trong bỏng ...................................... 3
1.1.1. Đại cƣơng bệnh bỏng ..................................................................... 3
1.1.2. Các giai đoạn chuyển hóa trong bỏng ............................................. 4
1.1.3. Các rối loạn chuyển hóa trong bỏng ............................................... 5
1.1.4. Cơ chế tăng chuyển hóa trong bỏng .............................................. 11
1.1.5. Hậu quả của tăng chuyển hóa trong bỏng ..................................... 15
1.2. Chuyển hóa năng lƣợng và các phƣơng pháp đo tiêu hao năng lƣợng . 16
1.2.1. Chuyển hóa năng lƣợng, tỷ lệ chuyển hóa ................................... 16
1.2.2. Các phƣơng pháp đo tiêu hao năng lƣợng ..................................... 17
1.3. Điều trị rối loạn chuyển hóa trong bỏng ............................................. 19
1.3.1. Các phƣơng pháp không dùng thuốc............................................. 19
1.3.2. Các phƣơng pháp dùng thuốc ....................................................... 22
1.4. Sử dụng propranolol điều trị rối loạn chuyển hóa trong bỏng ............. 26
1.4.1. Thuốc propranolol ........................................................................ 26
1.4.2. Cách thức sử dụng propranolol trên bệnh nhân bỏng .................... 28
1.5. Nghiên cứu trên thế giới về tác dụng của propranolol trên bệnh nhân
bỏng nặng ........................................................................................... 30


1.6. Nghiên cứu về rối loạn chuyển hóa và tác dụng của propranolol trên
bệnh nhân bỏng nặng ở Việt Nam ...................................................... 32
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 34
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu ......................................................................... 34
2.2. Phƣơng tiện nghiên cứu ...................................................................... 34
2.2.1. Dụng cụ đo tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ ..................................... 34
2.2.2. Cân điện tử scaletronix (Mỹ) ........................................................ 35

2.2.3. Dụng cụ và máy phục vụ cho chẩn đoán và điều trị bệnh nhân ..... 35
2.2.4. Máy xét nghiệm máu .................................................................... 36
2.2.5. Thuốc Dorocardyl (Propranolol)................................................... 37
2.2.6. Thuốc và vật liệu điều trị toàn thân, tại chỗ tổn thƣơng bỏng ....... 38
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................... 38
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ...................................................................... 38
2.3.2. Cỡ mẫu nghiên cứu ...................................................................... 39
2.3.3. Cách chia nhóm bệnh nhân nghiên cứu ........................................ 39
2.4. Các chỉ tiêu theo dõi và đánh giá ........................................................ 40
2.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân bỏng .................................................. 40
2.4.2. Xác định một số đặc điểm rối loạn chuyển hóa sau bỏng nặng ..... 43
2.4.3. Đánh giá tác dụng điều trị của Propranolol ................................... 51
2.5. Xử lý số liệu nghiên cứu..................................................................... 56
2.6. Vấn đề đạo đức nghiên cứu ................................................................ 56
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................... 58
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ......................................................... 58
3.2. Một số đặc điểm rối loạn chuyển hóa của bệnh nhân bỏng nặng......... 59
3.2.1. Biến đổi nhịp tim và thân nhiệt ..................................................... 59
3.2.2. Đặc điểm cân nặng, tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ và các yếu tố
liên quan ....................................................................................... 60
3.2.3. Biến đổi nồng độ huyết thanh của một số hormone chuyển hóa
và IL-1β ........................................................................................ 65


3.2.4. Biến đổi một số chỉ tiêu huyết học và dinh dƣỡng ........................ 71
3.2.5. Biến đổi kích thƣớc gan sau bỏng nặng ........................................ 81
3.3. Tác dụng của propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng .......................... 82
3.3.1. Sử dụng propranolol điều trị bệnh nhân bỏng nặng....................... 82
3.3.2. Tác dụng trên một số chỉ tiêu lâm sàng......................................... 83
3.3.3 Tác dụng trên một số chỉ tiêu huyết học và dinh dƣỡng ................. 86

3.3.4. Tác dụng trên cân nặng và tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ .............. 90
3.3.5. Biến đổi kích thƣớc gan ................................................................ 91
3.3.6. Thời gian và chi phí điều trị.......................................................... 92
3.3.7. Các biến chứng và kết quả điều trị ................................................ 92
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN ........................................................................... 93
4.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ......................................................... 93
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới tính ........................................................ 93
4.1.2. Đặc điểm về diện tích bỏng, bỏng hơ hấp, chỉ số bỏng và chỉ số
tiên lƣợng bỏng............................................................................. 93
4.1.3. Thời gian đến viện và tác nhân gây bỏng ...................................... 95
4.2. Một số đặc điểm rối loạn chuyển hóa ở bệnh nhân bỏng nặng ............ 95
4.2.1. Thân nhiệt .................................................................................... 95
4.2.2. Nhịp tim ....................................................................................... 97
4.2.3. Biến đổi trọng lƣợng cơ thể .......................................................... 98
4.2.4. Biến đổi tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ ở bệnh nhân bỏng nặng ..... 99
4.2.5. Biến đổi nồng độ một số hormon chuyển hóa và cytokine ở bệnh
nhân bỏng nặng .......................................................................... 103
4.2.6. Biến đổi kích thƣớc gan của bệnh nhân bỏng nặng ..................... 107
4.2.7. Biến đổi nồng độ một số chỉ số lipid máu của bệnh nhân bỏng
nặng ............................................................................................ 108
4.3. Tính an tồn khi sử dụng propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng ...... 110
4.4. Ảnh hƣởng của propanolol trên một số chỉ tiêu chuyển hóa và dinh
dƣỡng ............................................................................................... 112


4.4.1. Diễn biến một số chỉ tiêu lâm sàng ............................................. 112
4.4.2. Diễn biến chuyển hóa một số chất dinh dƣỡng ........................... 115
4.4.3. Biến đổi kích thƣớc gan .............................................................. 119
4.4.4. Biến đổi tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ ........................................ 120
4.4.5. Ảnh hƣởng trên quá trình liền vết thƣơng ................................... 121

4.4.6. Thời gian điều trị, biến chứng và kết quả điều trị........................ 122
4.5. Một số hạn chế của luận án............................................................... 124
KẾT LUẬN ................................................................................................ 125
KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 127
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN

TT

Phần viết tắt

Phần viết đầy đủ

1.

AMPc

2.

ARDS

3.

BEE

Basal energy expenditure (Chuyển hóa cơ bản)

4.

BHH

Bỏng hơ hấp

5.

BI

6.

BMR

7.

BN

Bệnh nhân

8.

CS

Cộng sự

9.

DTBC

Diện tích bỏng chung

10.

DTBS

Diện tích bỏng sâu

11.

DTCT

Diện tích cơ thể

12.

GH

13.

GM-CSF

14.

HATB

Huyết áp động mạch trung bình

15.

HATĐ

Huyết áp động mạch tối đa

16.

HATT

Huyết áp động mạch tối thiểu

17.

HDL

High density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao)

18.

HST

Huyết sắc tố

19.

IGF1

20.

IGFBP3

21.

IL

22.

LDL

23.

MCP1

Cyclic adenosine monophosphate (AMP vịng)
Acute respiratory distress syndrome
(Hội chứng suy hơ hấp cấp tiến triển)

Burn index (Chỉ số bỏng)
Basal Metabolic Rate (Tỷ lệ chuyển hóa cơ bản)

Growth hormone (Hóc mơn tăng trƣởng)
Granulocyte colony-stimulating factor
(Yếu tố kích thích bạch cầu hạt)

Insulin-like growth factor - I
(Yếu tố tăng trƣởng giống insulin -1)
Insulin-like growth factor binding protein-3 (Yếu tố
tăng trƣởng giống insulin kết hợp với protein -3)
Interleukin
Low density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)

Monocyte chemoattractant protein-1


TT

Phần viết tắt

24.

MIP-1 β

25.

NKH

26.

PBI

27.

REE

Phần viết đầy đủ
Macrophage inflammatory protein 1β
Nhiễm khuẩn huyết
Prognostic burn index (Chỉ số tiên lƣợng bỏng)
Resting Energy Expenditure
(Tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ)
Recombinant human growth hormone

28.

rhGH

29.

TEE

30.

TNF

(Hóc mơn tăng trƣởng tái tổ hợp)
Total energy expenditure (Tổng tiêu hao năng lƣợng –
Tiêu hao năng lƣợng thực tế)
Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử khối u)


DANH MỤC BẢNG

Bảng

Tên bảng

Trang

3.1.

Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu ......................................................... 58

3.2.

Phân bố bệnh nhân theo giới tính và tác nhân gây bỏng...................... 59

3.3.

Biến đổi nhịp tim, thân nhiệt theo thời gian. ....................................... 59

3.4.

Liên quan giữa tăng 10% trọng lƣợng cơ thể và kết quả điều trị ......... 60

3.5.

Liên quan giữa giảm 10% trọng lƣợng cơ thể và kết quả điều trị ........ 61

3.6.

REE, BMR và tỷ lệ REE/BMR theo thời gian sau bỏng ..................... 62

3.7.

Liên quan giữa REE và bỏng hơ hấp .................................................. 62

3.8.

Liên quan giữa REE và giới tính ........................................................ 63

3.9.

Liên quan giữa REE và diện tích bỏng ............................................... 63

3.10. Biến đổi REE theo nhiệt độ phòng bệnh .............................................. 64
3.11. Liên quan giữa REE và kết quả điều trị ................................................. 64
3.12. Liên quan giữa REE và thân nhiệt ...................................................... 65
3.13. Biến đổi nồng độ adrenaline và noradrenaline huyết thanh ..................... 65
3.14. Biến đổi nồng độ cortisol và IL1β huyết thanh ....................................... 66
3.15. Biến đổi nồng độ adrenaline huyết thanh theo các yếu tố liên quan.......... 67
3.16. Biến đổi nồng độ noradrenaline huyết thanh theo các yếu tố liên quan..... 68
3.17. Biến đổi nồng độ cortisol huyết thanh và các yếu tố liên quan............ 69
3.18. Biến đổi nồng độ interleukin 1β huyết thanh và các yếu tố liên quan ....... 70
3.19. Biến đổi số lƣợng hồng cầu, huyết sắc tố máu theo thời gian. ............ 71
3.20. Biến đổi nồng độ glucose huyết thanh theo diện tích bỏng, bỏng hơ
hấp và kết quả điều trị. ....................................................................... 72
3.21. Biến đổi nồng độ protein tồn phần huyết thanh theo diện tích bỏng,
bỏng hơ hấp và kết quả điều trị. .......................................................... 74
3.22. Biến đổi nồng độ albumin huyết thanh theo diện tích bỏng, bỏng hô
hấp và kết quả điều trị. ....................................................................... 75


Bảng

Tên bảng

Trang

3.23. Biến đổi nồng độ triglycerid huyết thanh theo diện tích bỏng, bỏng
hơ hấp và kết quả điều trị.................................................................... 77
3.24. Biến đổi nồng độ cholesterol huyết thanh theo diện tích bỏng, bỏng

hơ hấp và kết quả điều trị.................................................................... 78
3.25. Biến đổi nồng độ HDL huyết thanh theo diện tích bỏng, bỏng hô hấp
và kết quả điều trị. .............................................................................. 80
3.26. Biến đổi kích thƣớc gan theo thời gian ............................................... 81
3.27. Biến đổi kích thƣớc gan theo giới tính, diện tích bỏng chung và diện
tích bỏng sâu ...................................................................................... 81
3.28. Liều dùng và thời gian dùng propranolol ............................................ 82
3.29. Tác dụng trên huyết áp tối đa, huyết áp tối thiểu, huyết áp trung bình
theo thời gian...................................................................................... 84
3.30. Thời gian liền vết thƣơng bỏng nông và vùng lấy da .......................... 85
3.31. Kết quả ghép da ở 2 nhóm .................................................................. 85
3.32. Tác dụng trên số lƣợng hồng cầu và nồng độ huyết sắc tố máu. ......... 86
3.33. Biến đổi nồng độ glucose, protein, albumin huyết thanh ở 2 nhóm ..... 87
3.34. Biến đổi nồng độ HDL và LDL huyết thanh ....................................... 89
3.35. Tác dụng trên cân nặng bệnh nhân theo thời gian (kg) ........................ 90
3.36. Đặc điểm các bệnh nhân siêu âm gan ................................................. 91
3.37. Biến đổi kích thƣớc gan giữa 2 nhóm ................................................. 91
3.38. Thời gian sử dụng kháng sinh, thời gian nằm hồi sức cấp cứu và thời
gian nằm viện. .................................................................................... 92
3.39. Các biến chứng sau bỏng và kết quả điều trị ....................................... 92


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1.

Biến đổi cân nặng theo thời gian ........................................................ 60

3.2.

Biến đổi REE theo thời gian ............................................................... 61

3.3.

Biến đổi nồng độ glucose huyết thanh theo thời gian sau bỏng ........... 71

3.4.

Biến đổi nồng độ protein toàn phần huyết thanh theo thời gian .......... 73

3.5.

Biến đổi nồng độ albumin huyết thanh theo thời gian ......................... 73

3.6.

Biến đổi nồng độ triglycerid huyết thanh theo thời gian. .................... 76

3.7.

Biến đổi nồng độ cholesterol huyết thanh theo thời gian. ................... 76

3.8.

Biến đổi nồng độ LDL huyết thanh theo thời gian. ............................. 79

3.9.

Biến đổi nồng độ HDL huyết thanh theo thời gian.............................. 79

3.10. Tác dụng không mong muốn khi dùng thuốc propranolol ................... 82
3.11. Tác dụng trên nhịp tim theo thời gian. ................................................ 83
3.12. Tác dụng trên thân nhiệt theo thời gian............................................... 83
3.13. Tác dụng trên nồng độ triglycerid huyết thanh ................................... 88
3.14. Tác dụng trên nồng độ cholesterol huyết thanh................................... 88
3.15. Biến đổi tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ theo thời gian .......................... 90


DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Diễn biến tăng chuyển hóa sau bỏng .................................................... 5

1.2.

Đáp ứng tăng chuyển hóa trong bỏng và các bệnh lý khác .................... 6

1.3.

Thay đổi nội tiết đáp ứng với stress, bỏng, chấn thƣơng ....................... 9

1.4.

Mơ hình đo tiêu hao năng lƣợng của máy R860 ................................. 18

2.1.

Đo tiêu hao năng lƣợng lúc nghỉ bằng máy Carescape R860 .............. 35

2.2.

Cân bệnh nhân bằng cân Scaletronix .................................................. 35

2.3.

Máy siêu âm 4D Logiq S7 .................................................................. 36

2.4.

Các bộ kít, bệnh phẩm và kết quả xét nghiệm ELISA ......................... 37

2.5.

Máy đọc ELISA DTX 880 ................................................................. 37

2.6.

Cơng thức hố học, lọ và viên thuốc Dorocardyl ................................ 38

2.7.

Phản ứng tạo màu trong đĩa ELISA 96 giếng...................................... 46

2.8.

Đƣờng chuẩn xây dựng từ các mẫu chuẩn để tính nồng độ trong mẫu
xét nghiệm .......................................................................................... 46

2.9.

Bộ dây trích mẫu khí .......................................................................... 48

2.10. Đo REE cho bệnh nhân tự thở ............................................................ 49
2.11. Đo REE cho bệnh nhân thở máy ......................................................... 49
2.12. Sơ đồ mơ hình nghiên cứu .................................................................. 57


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Bỏng là một tai nạn thƣờng gặp trong lao động và sinh hoạt. Theo Tổ
chức Y tế thế giới, hàng năm trên thế giới có khoảng 180.000 ngƣời tử vong do
bỏng, trong đó hai phần ba nạn nhân ở Châu Phi và Đơng Nam Á [1]. Mặc dù
có những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán và điều trị nhƣ hồi sức dịch thể,
kiểm soát nhiễm khuẩn, dinh dƣỡng sớm, chẩn đốn sớm và điều trị tích cực
bỏng hô hấp cùng với các biện pháp tiên tiến điều trị tại chỗ tổn thƣơng bỏng,
tỷ lệ biến chứng và tử vong ở bệnh nhân bỏng nặng vẫn còn cao [2]. Một trong
những “chìa khóa” quan trọng gây nên diễn biến bất lợi dẫn đến biến chứng và

tử vong ở bệnh nhân bỏng nặng đó là tình trạng rối loạn chuyển hóa.
Đáp ứng tăng chuyển hóa bắt đầu từ 48 đến 72 giờ đầu sau bỏng, ngay
sau thời kỳ sốc bỏng, đạt tới mức tối đa vào ngày thứ 7 đến ngày thứ 12 sau
bỏng, sau đó giảm dần tùy thuộc vào diện tích bỏng, tốc độ che phủ và đóng
kín tổn thƣơng. Tuy nhiên, mức độ chuyển hố vẫn cịn duy trì ở mức cao hơn
bình thƣờng khi q trình liền vết thƣơng đã hồn thành, thậm chí kéo dài tới
hai năm sau bỏng. Mức độ tăng chuyển hóa trong bỏng đƣợc coi là lớn nhất
so với bất kỳ loại chấn thƣơng hay phẫu thuật nào khác [2], [3], [4]. Mặc dù
đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng là nhằm bảo vệ cơ thể trƣớc tổn thƣơng
bỏng. Tuy nhiên, tăng chuyển hóa nặng và kéo dài sẽ dẫn đến rối loạn chức
năng các cơ quan, suy giảm miễn dịch, tăng nguy cơ nhiễm trùng, làm chậm
quá trình liền vết thƣơng, kéo dài thời gian hồi phục, gia tăng chi phí điều trị,
biến chứng và tử vong.
Hiện nay, cơ chế bệnh sinh của đáp ứng tăng chuyển hóa trong bỏng
vẫn chƣa đƣợc hiểu biết một cách đầy đủ. Nhiều nghiên cứu tập trung vào vai
trị của các hormone chuyển hố trong đó có các catecholamine, cortisol,
insulin, hormone tăng trƣởng… một số khác tập trung vào vai trò các
cytokine nhƣ Interleukin 6, Interleukin 1, sự biến đổi gen [2], [4], [5], [6].


2
Các liệu pháp điều trị nhằm hạn chế hậu quả của đáp ứng tăng chuyển hoá
cũng đã và đang đƣợc nghiên cứu, trong đó vai trị của thuốc chẹn beta
(propranolol dùng đơn độc hoặc kết hợp) đối với tiêu hao năng lƣợng, chuyển
hố các chất dinh dƣỡng, q trình liền vết thƣơng, diễn biến bệnh lý và kết
quả điều trị đã đƣợc ứng dụng rộng rãi tại các trung tâm bỏng ở các nƣớc phát
triển đặc biệt trên đối tƣợng trẻ em bỏng nặng [7], [8], [9].
Tại Việt Nam, đã có một số cơng trình nghiên cứu có đề cập đến một số
khía cạnh của rối loạn chuyển hóa sau bỏng [4], [10], [11]. Tuy nhiên, chƣa
có nghiên cứu nào đề cập đến đặc điểm rối loạn chuyển hóa cũng nhƣ vai trò

của thuốc chẹn beta trong điều trị bệnh nhân bỏng nặng. Xuất phát từ những
nhận xét trên, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu đặc điểm rối loạn
chuyển hóa và tác dụng điều trị của Propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng”
với các mục tiêu:
1. Xác định một số đặc điểm rối loạn chuyển hóa trên bệnh nhân bỏng nặng
2. Đánh giá tác dụng điều trị của Propranolol trên bệnh nhân bỏng nặng.


3
CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Bệnh bỏng và rối loạn chuyển hóa trong bỏng
1.1.1. Đại cương bệnh bỏng
Theo Jeschke M.G. và CS (2020) bệnh nhân (BN) ngƣời lớn có diện
tích bỏng > 20% diện tích cơ thể (DTCT) đƣợc xem là bỏng nặng [12].
Chấn thƣơng bỏng nặng gây ra các rối loạn chức phận trong cơ thể, các
phản ứng toàn thân để tự bảo vệ và phục hồi. Quá trình từ khi bị bỏng đến
khi phục hồi (hay tử vong) có thể phát sinh các rối loạn toàn thân và các
biến đổi tại chỗ vết bỏng bằng các hội chứng bệnh lý xuất hiện có tính chất
quy luật đƣợc gọi là bệnh bỏng. Theo Lê Thế Trung, bệnh bỏng thƣờng
diễn biến qua 4 thời kỳ [13].
Thời kỳ thứ nhất (2 – 3 ngày đầu sau bỏng), còn đƣợc gọi là thời kỳ của
các đáp ứng và các biến đổi bệnh lý cấp tính mà đặc trƣng nhất là trạng thái
sốc bỏng [13].
Thời kỳ thứ hai (từ ngày thứ 3 tới ngày thứ 60 sau bỏng), còn gọi là
thời kỳ nhiễm trùng nhiễm độc: Đối với bỏng nông, đây là thời kỳ liền sẹo
và khỏi bệnh, tuy nhiên nếu diện tích bỏng rộng hoặc sức chống đỡ của cơ
thể kém có thể xuất hiện các biến chứng toàn thân. Đối với bỏng sâu, đây
là thời kỳ viêm mủ và tan rữa các tổ chức hoại tử bỏng. Nhiễm khuẩn tại
chỗ, biến chứng nhiễm khuẩn vùng lân cận và nhiễm khuẩn toàn thân là

bệnh cảnh chính của giai đoạn này. Tình trạng rối loạn chuyển hóa xuất
hiện nổi bật và rõ rệt nhất trong thời kỳ này. Nếu vết bỏng khơng đƣợc che
phủ kín thì các rối loạn chuyển hóa kéo dài sẽ dẫn đến trạng thái vòng xoắn
bệnh lý luẩn quẩn, rối loạn miễn dịch. Đây cũng là thời kỳ có nhiều biến
chứng và tỷ lệ tử vong cao nhất.


4
Thời kỳ thứ ba (thời kỳ suy mòn): Biến đổi bệnh lý nổi bật là rối loạn
chuyển hóa và dinh dƣỡng của các cơ quan toàn cơ thể. Trong thời kỳ này
thƣờng thấy các ổ mủ trong nội tạng và nhiễm khuẩn mủ huyết.
Thời kỳ thứ tƣ (thời kỳ hồi phục): Khi vết bỏng đã đƣợc che phủ kín và
liền sẹo, ổ nguyên phát gây bệnh đã đƣợc loại trừ, các rối loạn chức phận nội
tạng sẽ hồi phục dần, các rối loạn chuyển hóa và dinh dƣỡng dần trở về mức
bình thƣờng.
1.1.2. Các giai đoạn chuyển hóa trong bỏng
Đáp ứng chuyển hoá trong bỏng bao gồm 3 giai đoạn: Giảm chuyển hố
trong thời kỳ sốc, tăng chuyển hóa trong thời kỳ 2 và 3 bệnh bỏng và giai đoạn
hồi phục [4]. Giảm chuyển hóa thƣờng xảy ra trong 48 đến 72 giờ đầu sau bỏng
(thời kỳ sốc bỏng), đặc trƣng bởi hạ thân nhiệt, tăng tính thấm mao mạch, giảm
khối lƣợng tuần hoàn, giảm tƣới máu tổ chức, giảm cung lƣợng tim, mất cân
bằng dịch thể, giảm tiêu thụ oxy, giảm chuyển hoá các chất và giảm tiêu hao
năng lƣợng [2]. Nếu BN đƣợc hồi sức chống sốc hiệu quả, đáp ứng sẽ chuyển
sang giai đoạn tăng chuyển hóa với sự tăng cƣờng các hoạt động của tế bào cơ
thể để tham gia vào quá trình tái tạo và sửa chữa. Trong giai đoạn này có sự
thay đổi về bài tiết các hormone, tăng tốc độ phân hủy glucid, lipid, protein,
kháng insulin, rối loạn chức năng gan, giảm khối nạc và khối lƣợng cơ thể.
Việc tăng tạo glucose ở gan và sự tăng phân huỷ protein ở cơ xƣơng và nội
tạng từ đó giải phóng ra các acid amin nhằm đáp ứng cho q trình đồng hố
tại chỗ vết bỏng [4], [14].

Giai đoạn hồi phục với việc tăng đồng hoá và phục hồi trọng lƣợng cơ thể
đi cùng với quá trình liền vết thƣơng. Trong giai đoạn này, rối loạn chuyển hóa
giảm dần theo tốc độ che phủ tổn thƣơng bỏng. Tỷ lệ chuyển hố gần nhƣ về bình
thƣờng khi vết thƣơng bỏng đƣợc che phủ hoàn toàn [13]. Tuy nhiên, kết quả
nghiên cứu của Jeschke M. G. và CS (2011) cho thấy, đáp ứng tăng chuyển hóa
sau bỏng kéo dài hơn, nồng độ cortisol nƣớc tiểu, cytokine, catecholamine huyết
thanh và đáp ứng viêm còn tăng đến 3 năm sau bỏng [2].


5
1.1.3. Các rối loạn chuyển hóa trong bỏng
Đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng nặng đã đƣợc mơ tả lần đầu tiên
vào thế kỷ 19 [8], mặc dù nhận thức đƣợc vai trò quan trọng của đáp ứng này,
nhƣng cho đến nay đáp ứng tăng chuyển hóa sau bỏng vẫn chƣa đƣợc hiểu
biết 1 cách đầy đủ.
Bệnh nhân bỏng nặng

Giảm chuyển hóa và tƣới máu mơ

Sau 48 - 72 giờ sau bỏng
Làm trầm trọng thêm

Tăng chuyển hóa

Kháng insuline

Tăng glucose máu

Phân hủy lipid

Ứ đọng
mỡ trong
gan và cơ

Tăng gánh tim

Suy tim

Loãng xƣơng

Giảm tăng trƣởng

Phân hủy protein

Rối loạn miễn
dịch, chậm liền
vết thƣơng

Tăng biến chứng và tử vong

Hình 1.1. Diễn biến tăng chuyển hóa sau bỏng
*Nguồn: theo Chew E.C.S. và CS (2015)[15]

* Tiêu hao năng lượng
Bỏng nặng đƣợc đặc trƣng bởi đáp ứng tăng chuyển hóa, mức độ đáp
ứng tăng chuyển hóa tƣơng ứng với độ lớn của tổn thƣơng bỏng [16]. Mặc dù
những thay đổi về chuyển hóa sau chấn thƣơng bỏng nặng là tƣơng tự nhƣ bất
kỳ chấn thƣơng lớn khác, bỏng nặng đƣợc đặc trƣng bởi đáp ứng tăng chuyển
hóa là cao hơn và duy trì lâu hơn mọi chấn thƣơng khác [3]. Theo Herndon D.

6
N. và CS (2004), BN ngƣời lớn bỏng ≥ 25% diện tích cơ thể (DTCT), tỷ lệ
chuyển hóa tăng từ 118 – 210% so với ngƣời bình thƣờng khỏe mạnh đƣợc ƣớc
tính theo cơng thức Harris- Benedict [17]. Wilmore D. W. và CS (1974) cho
rằng, bỏng kích thích vùng dƣới đồi gây tăng tiết catecolamine làm tăng chuyển
hóa sau bỏng [18].
Bỏng nặng
Chấn thƣơng lớn hoặc
phải hồi sức cấp cứu
Phẫu thuật lớn
% Tiêu
hao năng
lƣợng lúc
nghỉ

Bình thƣờng
Nhịn đói

Ngày thứ

Hình 1.2. Đáp ứng tăng chuyển hóa trong bỏng và các bệnh lý khác
*Nguồn: theo Cone J.B. và CS (1994) [19]

* Trọng lượng cơ thể
Theo Newsome T.W. và CS (1973) bỏng > 40% DTCT chỉ đƣợc ni
dƣỡng bằng đƣờng ruột đầy đủ có thể mất ¼ trọng lƣợng cơ thể trƣớc lúc
nhập viện trong vòng 8 tuần sau bỏng, bỏng từ 20 đến 39% DTCT có thể
giảm 12% trọng lƣợng cơ thể sau 4 tuần [20].
* Huyết động

Đáp ứng tăng chuyển hóa ở BN bỏng nặng cũng bao gồm tăng nhịp
tim, tăng cung lƣợng tim (Cardiac output ), tăng công năng tim (cardiac work)
dẫn đến giảm hiệu quả tiêu thụ ô xy của cơ tim gây suy tim [14], [21]. Nhịp tim
của BN bỏng cao hơn 120 - 140% so với ngƣời bình thƣờng trong vòng 1-3
tháng sau bỏng [9].


7
* Thân nhiệt
Bỏng nặng làm thay đổi các trung tâm kiểm soát nhiệt độ của thần kinh
trung ƣơng, cƣờng giao cảm, tăng nồng độ catecholamine huyết thanh, kích thích
cơ thể sản xuất nhiệt và huy động chất nền dẫn đến nhiệt độ cơ thể tăng cao [16].
* Chuyển hóa glucid
Glucid là nguồn cung cấp năng lƣợng chủ yếu của cơ thể. 70% năng
lƣợng của khẩu phần ăn là do glucid cung cấp. Phân giải hoàn toàn 1 phân tử
glucose sẽ giải phóng ra 38 Adenosin Triphosphat và 420Kcal dƣới dạng
nhiệt. Glucid đƣợc dự trữ chủ yếu dƣới dạng glycogen ở gan, một phần trong
cơ và trong các tế bào. Khi có nhu cầu, các tế bào gan lại phân tích glycogen
thành glucose để cung cấp cho cơ thể. Nồng độ glucose trong máu ln đƣợc
duy trì ổn định ở mức 3,9 – 6,6 mmol/L. Gan và một số hormone nhƣ insulin,
glucagon, adrenaline đóng vai trị quan trọng trong việc duy trì nồng độ
glucose máu [22].
Khi bị bỏng nặng, sản xuất glucose tăng lên rõ rệt có thể tới 400g/ngày,
do tăng tổng hợp glucose từ các acid amin sinh đƣờng mà chủ yếu là từ alanin
và glutamin (chiếm khoảng 50 – 60% tổng lƣợng acid amin đƣợc giải phóng
từ cơ), tăng phân giải glucogen thành glucose. Ngồi ra glucose cịn đƣợc
tăng tổng hợp từ glycerol (tiền chất của triglycerid) là nguồn cung cấp glucose
tiềm tàng của cơ thể. Bình thƣờng glycerol chỉ cung cấp khoảng 3% tổng
lƣợng glucose cho cơ thể. Trong trƣờng hợp bỏng nặng, glycerol có thể đƣợc
huy động để sản xuất lên đến 20% tổng lƣợng glucose [22]. Tăng glucose

máu phản ánh tình trạng tăng tỷ lệ tổng hợp glucose mà không phải do giảm
sử dụng glucose. Glucagon và các hormone tăng đƣờng máu khác tăng cao
chính là đáp ứng của cơ thể nhằm tăng tạo ra glucose để đáp ứng cho nhu cầu
năng lƣợng sau bỏng.
* Chuyển hóa lipid
Lipid trong cơ thể phần lớn ở dạng triglycerid (hợp chất của glycerol và
acid béo), là nguồn cung cấp năng lƣợng chính cho cơ thể. Lipid có thể chiếm


8
tới 40% trọng lƣợng và là nguồn dự trữ năng lƣợng lớn nhất cơ thể. Năng
lƣợng do lipid cung cấp là từ 18 – 25% tổng số nhu cầu năng lƣợng trong một
ngày (thối hóa 1 gam triglycerid cung cấp 9,3Kcal). Tuy nhiên, khác với
glucose, lipid khi thối hóa khơng thể cung cấp trực tiếp năng lƣợng cho cơ
thể sử dụng mà phải qua nhiều khâu trung gian mới tạo thành Adenosin
Triphosphat để cung cấp năng lƣợng.
Trong cơ thể, lipid tồn tại dƣới các dạng: (1) kết hợp với glucid hoặc
protid tham gia vào thành phần cấu tạo của tế bào ở các mô, (2) dự trữ trong các
mô mỡ, (3) vận chuyển trong máu dƣới dạng các lipoprotein. Dựa vào tốc độ
điện di khi siêu ly tâm phân tích, lipoprotein đƣợc chia thành 4 nhóm;
lipoproetin tỷ trọng rất thấp, lipoproetin tỷ trọng thấp (Low density lipoprotein LDL), lipoprotein tỷ trọng trung gian và lipoproetin tỷ trọng cao (High density
lipoprotein - HDL). Phần lớn lipid của lipoprotein tỷ trọng trung gian và
lipoproetin tỷ trọng rất thấp là triglycerid, trong khi HDL và LDL đƣợc hợp
thành chủ yếu bởi cholesterol và phospholipid. Lƣợng mỡ dự trữ chỉ là tạm thời,
chúng luôn đƣợc đổi mới, huy động vào máu về gan chủ yếu dƣới dạng acid béo
tự do, triglycerid và phospholipid để tham gia vào q trình chuyển hóa cung cấp
năng lƣợng hoặc quá trình tổng hợp nên chất mới [22].
Khi bị bỏng nặng, việc huy động và sử dụng chất béo từ các kho dự trữ
tăng lên do cơ thể tăng tiết các hormone nhƣ catecholamine, glucagon, cortisol
[4]. Các hormone này làm tăng giải phóng các acid béo tự do khỏi tổ chức mỡ,

tăng thuỷ phân triglycerid dự trữ và làm tăng nồng độ acid béo tự do trong huyết
tƣơng [22].
* Chuyển hóa protid
Bỏng nặng làm tăng chuyển hóa và tăng tiêu hao năng lƣợng, vì vậy
địi hỏi phải huy động một lƣợng lớn protein và acid amin để duy trì sức khỏe
và phục hồi, điều này dẫn tới sự tăng phân hủy protien cơ tạo nên cân bằng
nitơ âm tính, giảm khối nạc cơ thể, làm thƣa xƣơng và chậm liền vết thƣơng


9
[8]. Lƣợng nitơ bài tiết qua nƣớc tiểu trong thời kỳ nhiễm khuẩn, nhiễm độc có
thể lên tới 30g/24h, gấp 2 đến 3 lần so với bình thƣờng, lƣợng nitơ thoát ra qua
vết bỏng cũng khá lớn ở mức 5 – 7gam/24 giờ [4]. Kết quả nghiên cứu của
Jeschke M.G. và CS (2011) cho thấy, nồng độ prealbumin, transferrin huyết
thanh giảm ngay sau bỏng và duy trì ở mức thấp tới 90 ngày sau bỏng, nồng độ
albumin huyết thanh giảm thấp tới 3 năm sau bỏng [2].
Sau bỏng có sự gia tăng đáng kể lƣợng protein cơ bị phân hủy trong khi
khơng tăng hoặc tăng ít lƣợng protein đƣợc tổng hợp dẫn đến teo cơ. Tùy theo
mức độ cơ bắp bị mất, hậu quả lâm sàng có thể là nhiễm trùng, bệnh cảnh lâm
sàng nặng nề đến tử vong. Mất 10 -15% khối nạc cơ thể làm tăng có ý nghĩa
tỷ lệ nhiễm trùng và làm chậm liền vết thƣơng, mất khối nạc cơ thể nhiều hơn
nữa có thể làm bệnh cảnh lâm sàng tăng nặng và nếu mất khoảng 40% khối
nạc cơ thể có thể gây tử vong [8].
* Nồng độ hormone

Stress, bỏng, chấn thƣơng

ĐÁP ỨNG VIÊM
(Tại chỗ và toàn thân)

ĐÁP ỨNG CỦA CÁC HORMONE

Nồng độ hormone Tạo glucose ở gan
Catechol
Cortison

Dị hóa

Phá hủy
tế bào do
các
mediator

Các chất
gây sốt
làm tăng
thân nhiệt

Glucagon
Insulin

Tỷ lệ chuyển hóa
Thân nhiệt

Hormone
phát triển

Sản xuất glucose tại gan
Dị hóa: mất protein

Hình 1.3. Thay đổi nội tiết đáp ứng với stress, bỏng, chấn thƣơng
*Nguồn: theo Demling R. H. và CS (2000) [23]


10
Bỏng nặng làm thay đổi nồng độ các hormone phát triển; nồng độ
insulin-like growth factor-I (IGF1), insulin-like growth factor binding protein3 (IGFBP3) giảm ngay sau bỏng và duy trì mức thấp tới tận 3 năm sau bỏng,
nồng độ growth hormone (GH) bắt đầu giảm từ ngày 8-10 sau bỏng và duy trì
mức thấp trong suốt thời gian nằm viện. Nồng độ cortisol huyết thanh tăng
ngay sau bỏng và duy trì ở mức cao trong 3 tuần đầu sau đó giảm dần về mức
bình thƣờng. Nồng độ norepinephrine nƣớc tiểu tăng 10 lần trong giai đoạn
đầu sau bỏng và duy trì ở mức cao đến 540 ngày sau bỏng, epinephrine nƣớc
tiểu tăng 4-5 lần sau bỏng và duy trì mức cao đến 60 ngày sau bỏng, cortisol
nƣớc tiểu tăng 8 đến 10 lần sau bỏng và duy trì mức cao đến 3 năm sau bỏng
[2], [14]. Tƣơng tự, sau bỏng nặng nồng độ insulin, glucagon huyết thanh tăng
cao cũng đƣợc nhiều nghiên cứu đề cập [2], [24], [25],[26].
* Nồng độ các cytokine
Bỏng nặng gây ra các phản ứng viêm và làm thay đổi nồng độ của các
cytokine khác nhau. Kết quả nghiên cứu của Hur J. và CS (2015) cho thấy,
nồng độ interleukin 1 receptor antagonist (IL1RA), IL-6, IL-8, IL-10, IL-15
huyết thanh BN bỏng cao hơn so với ngƣời bình thƣờng khỏe mạnh. Nồng độ
interferon γ (INFγ), tumor necrosis factor α (TNFα(, interleukin 1 receptor
antagonist, IL-2, IL-4, IL8, IL-10 huyết thanh tại thời điểm ngày thứ nhất cao
hơn so với ngày thứ 3 sau bỏng, ngƣợc lại nồng độ IL6 huyết thanh tại thời
điểm ngày thứ nhất lại thấp hơn so với ngày thứ 3 sau bỏng. Nồng độ
interleukin 1 receptor antagonist và IL6 huyết thanh tại thời điểm ngày thứ
nhất sau bỏng của nhóm BN tử vong cao hơn nhóm BN cứu sống, vì vậy có
thể sử dụng chúng để tiên lƣợng BN bỏng [27]. Nghiên cứu của Jeschke
M.G. và Cs (2011) thấy nồng độ IL6, IL8, granulocyte colony-stimulating
factor

(GM-CSF),

monocyte

chemoattractant

protein-1(MCP1)

và

macrophage inflammatory protein 1β (MIP-1 β) huyết thanh tăng tới 200 lần,
nồng độ GM-CSF, interferon γ, TNFα, IL-1β, IL-10 huyết thanh tăng từ 2 -20


11
lần và duy trì ở mức cao cho tới tận 3 năm sau bỏng. Nồng độ IL-12p70 và
MIP-1 β thay đổi khơng đáng kể khi so với ngƣời bình thƣờng [2]. Kết quả
nghiên cứu của Gauglitz G.G. và CS (2009) cho thấy, nồng độ IL-6, IL-10,
TNF, MIP-1 β và MCP1huyết thanh cịn tăng đến 6 tháng sau bỏng [24].
* Kích thước gan
Tổn thƣơng gan liên quan chặt chẽ với diện tích và độ sâu của tổn
thƣơng bỏng. Gan to, nhiễm mỡ làm suy giảm miễn dịch, tăng tỷ lệ nhiễm
khuẩn huyết (NKH) và tử vong ở BN bỏng nặng [28]. Kết quả nghiên cứu của
Aarsland A. và CS (1996) cho thấy; Dự trữ mỡ trong gan ở BN bỏng nặng có
thể làm cho kích thƣớc gan to gấp đơi. Trọng lƣợng gan trung bình tăng
khoảng 1 đến 2g/kg/ngày ở trẻ em bỏng nặng, phẫu tích gan khi khám nghiệm
cho thấy phần lớn gan tăng cân là do tích tụ chất béo [29]. Kết quả nghiên cứu
của Jeschke M.G. và CS cho thấy kích thƣớc gan tăng sau bỏng, cao nhất ở
tuần thứ 2 (220%) và vẫn duy trì ở mức cao cho đến khi ra viện [14].

* Biểu hiện gene
Nghiên cứu biến đổi chuyển hóa ở cấp độ gene, Herndon D.N. và CS
(2003), sinh thiết cơ đùi ở BN bỏng làm biểu hiện gen thấy trong 12000 gene
đƣợc phân tích cho thấy tăng biểu hiện của 2 gene so với ban đầu [30]. Sinh
thiết mỡ bụng làm biểu hiện gene Robert E. và CS (2006) thấy trong 12626
gene đƣợc phân tích thấy có 13 gene tăng biểu hiện trong khi có 25 gene giảm
biểu hiện [31]. Đây đều là các gene liên quan đến chuyển hóa lipid và protein.
1.1.4. Cơ chế tăng chuyển hóa trong bỏng
1.1.4.1. Sự mất nhiệt trong bỏng
Cơ thể ngƣời chỉ có thể chịu đựng đƣợc với sự thay đổi trong phạm vi
hẹp của thân nhiệt. Chính vì vậy, trong bất kỳ thời điểm nào thì nhiệt lƣợng
mất đi phải cân bằng với nhiệt lƣợng sản sinh ra. Sự mất nhiệt đƣợc thể hiện
qua dạng nhiệt khô và nhiệt ƣớt. Dạng nhiệt khô bao gồm sự mất nhiệt bởi sự
truyền nhiệt do tiếp xúc với các vật thể lạnh hơn, sự đối lƣu của khơng khí và