NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN

NGỘ ĐỘC ACETAMINOPHEN
ThS.BS Nguyễn Diệu Vinh
1. ĐẠI CƯƠNG
- Acetaminophen (Panadol, Paracetamol, Tylenol), có tên cơng thức hố học là N
– acetyl – p – aminophenol (APAP). Nhiều biệt dược chứa đơn thuần APAP
hoặc phối hợp với nhiều chất khác (như diphenhydramine, codeine,
-

hydrocodone, oxycodone, dextromethorphan hoặc propoxyphene).
Là thuốc được sử dụng rộng rãi để điều trị giảm đau các triệu chứng của cảm
cúm thơng thường, có thể được bán khơng cần kê toa. Tại Hoa Kỳ,
Acetaminophen là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc thường

-

gặp nhất.
Giai đoạn sớm sau q liều Acetaminophen, bệnh nhân có thể khơng triệu
chứng hoặc có triệu chứng khơng đặc hiệu như nơn, ói , có thể bị che lấp do độc

tính của các thuốc kết hợp, thường gây chẩn đoán nhầm hoặc chậm trễ.
2. CƠ CHẾ NGỘ ĐỘC VÀ DƯỢC ĐỘNG HỌC
Tổn thương gan: Một trong những sản phẩm chuyển hóa bình thường của
Acetaminophen bởi enzyme cytochrome P450 (CYP) là NAPQI, đây là chất cực độc,
nó được khử độc nhanh chóng bởi men Glutathione trong tế bào gan. Tuy nhiên trong
trường hợp quá liều, lượng NAPQI vượt quá khả năng khử độc của Glutathione và tác
động trực tiếp trên tế bào gan, gây tổn thương gan.
Tổn thương thận: Xảy ra cùng cơ chế với tổn thương gan.
Nồng độ rất cao Acetaminophen có thể gây ra toan chuyển hóa do tăng acid lactic và
thay đổi tri giác do cơ chế không rõ, co thể liên quan rối loạn ti thể.
Dược động học: Acetaminophen được hấp thu nhanh, đạt nồng độ đỉnh sau 30-120
phút, hấp thu có thể chận hơn sau khi uống đối với các sản phẩm phóng thích chậm

(Tylenol Extended Release, Tylenol Arthritis) hoặc khi dùng chung với nhóm an thần,
anticholinergics.) 90% đào thải qua gan, sau khi chuyển thành các sản phẩm
glucuronides hoặc sulfates không độc; 10% vào men cytodrome P450 (CYP2E1,
CYP1A2 và CYP3A4, CYP2D6) tạo thành N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI)
gây độc. Thời gian bán hủy là 1–3 giờ sau liều điều trị nhưng có thể kéo dài hơn 12
giờ khi quá liều.


Sơ đồ chuyển hố APAP và vai trị của NAC.
3. LIỀU ĐỘC
- Ngộ độc cấp tính:
 APAP đơn liều: > 200 mg/kg (hoặc > 6 g) trong vòng 4 giờ đầu tiên
 APAP dạng tiêm tĩnh mạch: > 75 – 150 mg/kg.
 Trẻ nhỏ hơn 10–12 tuổi dường như ít bị ngộ độc hơn vì lượng
acetaminophen đi vào CYP để chuyển hóa thấp hơn. Ngược lại, ngưỡng an
tồn có thể thấp hơn ở những bệnh nhân có xu hướng chuyển hóa qua men
CYP trong ti thể, vì nhiều chất độc chuyển hóa sẽ được tạo ra. Nhóm này
gồm người nghiện rượu, dùng thuốc tăng hoạt tính men CYP2E1 (như
Isoniazid)... Nhịn đói và suy dinh dưỡng cũng tăng nguy cơ ngộ độc gan, do
-

lượng glutathione dự trữ trong tế bào thấp.
Ngộ độc mạn tính:
 APAP > 150 mg/kg (hoặc > 6 g) trong ít nhất 2 ngày liên tiếp hoặc >
100mg/kg trong 3 ngày (Theo Hiệp hội Trung tâm Kiểm soát Độc chất Hoa
Kỳ- AAPCC: American Association of Poison Control Centers).
 Trẻ em bị ngộ độc mạn khi hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày trong 2-8

ngày.
4. LÂM SÀNG

Ngộ độc cấp
Ngộ độc mạn tính: Nơn, buồn nơn, ói; có thể có các triệu chứng của tổn thương gan
tại thời điểm đến khám. Thiếu hụt Glutathione trong ngộ độc mạn tính thường đi kèm
toan chuyển hóa tăng anion gap do tích tụ 5-oxoproline.


Suy đa cơ quan
- Tiêu hóa: tổn thương gan xuất hiện trong vòng 24 giờ sau ngộ độc, nặng nhất sau
48-72 giờ và về bình thường sau 2 tuần. Yếu tố tiên lượng nặng và xem xét ghép
gan (Tiêu chuẩn King’ College):
1) pH < 7,3 hoặc lactate máu > 3 mmol/L sau hồi sức tuần hoàn ổn định HOẶC
2) Tất cả các tiêu chuẩn sau:
 Thời gian TP > 100 giây hoặc prothrombine < 30%, thời gian TP tiếp tục
tăng sau 4 ngày điều trị, INR > 6,5.
 Creatinine máu > 3,3 mg/dL.
 Tổn thương não cấp độ III hoặc IV (lơ mơ, li bì, chậm đáp ứng, lú lẫn, hôn
-

mê)
Hô hấp: phù phổi cấp không do tim mạch.
Tim mạch: tổn thương cơ tim, ST chênh lên, CK-MB tăng.
Tiết niệu: hoại tử ống thận cấp, tiểu máu, proteine niệu.
Huyết học: tán huyết ở người thiếu men G6PD, giảm tiểu cầu.
Toan chuyển hóa nặng xảy ra sau 2-4 ngày.
5. CẬN LÂM SÀNG
5.1 Đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương sau quá liều do uống hoặc
chích tĩnh mạch 4 giờ (1mg/L = 1mcg/mL = 6,6 mcmol/L). Một số trường hợp
ngộ độc dạng phóng thích chậm hoặc xét nghiệm tại thời điểm 4 giờ khơng xác
định được mà lâm sàng ghi ngờ thì định lượng lại nồng độ APAP lần 2 sau 4
giờ. Sử dụng đồ thị Rumack–Matthew để tiên lượng khả năng ngộ độc, quyết

định dùng và ngưng chất đối kháng. Không định lượng trước 2 giờ trừ khi
không xác định được thời gian ngộ độc.
 Khi nồng độ acetaminophen/ máu nằm trên đường nối 2 mức 150 μg/ml tại thời
điểm 4 giờ, và 5 μg/ml tại thời điểm 24 giờ, bệnh nhân có chỉ định NAC.


-

Đồ thị Rumack–Matthew:

Đồ thị Rumack–Matthew.
 Lấy mẫu lần 2 lúc 8 giờ nếu nồng độ acetaminophen lúc 4 giờ ở lằn ranh ngộ
độc hoặc bệnh nhân dùng các chế phẩm hấp thu chậm. Không sử dụng đồ thị
để đánh giá trường hợp ngộ độc mạn hoặc bệnh nhân uống nhiều đợt.
 Nồng độ APAP trong máu > 10 μg/mL. 60% bệnh nhân có nguy cơ ngộ độc
gan nặng nếu nồng độ APAP trong máu > 200 μg/mL sau 4 giờ ngộ độc hoặc >
50 μg/mL sau 12 giờ ngộ độc. Nồng độ APAP máu 800 – 1000 μg/mL có thể
gây tình trạng nhiễm toan nặng và dẫn đến hơn mê.
5.2 Các xét nghiệm khác
 Điện giải đồ, khí máu động mạch, tính anion gap, glucose, BUN, creatinine,
men gan (SGOT, SGPT), bilirubin, và PT/INR.
 Men gan (SGOT, SGPT): tại thời điểm nhập viện và mỗi 24 giờ cho đến khi
SGPT về bình thường. Độc tính nặng nếu men SGOT và SGPT >1.000 UI/L
(không xét nghiệm trước 8 giờ sau ngộ độc).


 Chức năng đông máu và creatinine máu: chỉ định khi SGPT tăng và lặp lại
mỗi 24 giờ hoặc thường xuyên khi diễn tiến lâm sàng nặng hơn. Một số
trường hợp PT/INR trong 24 giờ đầu sau ngộ độc tăng mà khơng kèm viêm
gan.

 Suy gan: đường huyết, khí máu động mạch (tiên lượng xấu nếu pH < 7,3 và
creatinin > 3,3 mg/dL), lactate, nồng độ phosphate máu, bilirubine, LDH,
GGT (-glutamyl transferase), alkaline phosphatase, NH3 máu.
 Tổng phân tích nước tiểu: có thể hoại tử ống thận cấp
 ECG nếu cần
 Nếu bệnh nhân hôn mê, nên làm xét nghiệm tìm các thuốc gây nghiện, an
thần.
6. CHẨN ĐỐN
6.1. Chẩn đốn xác định
Có thể chẩn đốn ngay nếu nghi ngờ uống quá liều acetaminophen và có thể lấy mẫu
đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương.
Nếu bệnh sử không khai thác được vì bệnh nhân hơn mê (như do ngộ độc chất khác đi
kèm, thân nhân không hợp tác hoặc không ý thức mức độ quan trọng của các thuốc đã
dùng, nên đo nồng độ acetaminophen trong huyết tương ở tất cả bệnh nhân dùng thuốc
quá liều bất kể loại thuốc đã dùng tại thời điểm nhập viện.
6.2. Chẩn đoán phân biệt
- Viêm gan siêu vi
- Bệnh lý dạ dày tá tràng
- Ngộ độc nấm có amatoxin
7. ĐIỀU TRỊ
7.1 Điều trị cấp cứu ban đầu ABCs
 Điều trị hỗ trợ hô hấp, tuần hoàn, thần kinh, đặc biệt trên bệnh nhân nặng do đến
trễ hoặc ngộ độc phối hợp với các chất khác.
 Điều trị hỗ trợ suy gan, suy thận nếu có. Ghép gan cấp cứu có thể cần thiết trong
trường hợp suy gan tối cấp.
 Bệnh lý não, toan chuyển hóa, hạ đường huyết và tăng thời gian prothrombin là
những dấu chỉ tổn thương gan nặng.
7.2 Điều trị chuyên biệt
a. Chất đối kháng (Antidote): N - acetylcystein (NAC)
Cơ chế tác dụng của NAC: phục hồi nguồn glutathione ở gan và dọn dẹp các gốc tự

do. Nên được chỉ định sớm trong vòng 4 – 8 giờ sau ngộ độc


Lưu đồ điều trị ngộ độc acetaminophen.
Ngộ độc cấp
 Nếu nồng độ acetaminophen trong huyết tương nằm trên đường điều trị trong
đồ thị Rumack–Matthew, hoặc trong trường hợp không đo được, cần bắt đầu
N-acetylcysteine ngay lập tức. Hiệu quả của NAC tùy thuộc vào việc điều trị
sớm, trước khi độc chất tạo ra trong q trình chuyển hóa tích lũy. Tác dụng tối
đa nếu bắt đầu sớm trong vòng 8–10 giờ sau ngộ độc, giảm dần sau 12–16 giờ.
Tuy nhiên, nếu bệnh nhân đến trễ, thậm chí sau 24 giờ, việc điều trị vẫn nên
tiến hành. Nếu bệnh nhân ói nhiều, dùng NAC tĩnh mạch.
 Nếu nồng độ acetaminophen trong huyết tương nằm dưới nhưng gần đường
điều trị trong đồ thị Rumack–Matthew, xem xét NAC nếu bệnh nhân có yếu tố
tăng nguy cơ ngộ độc, như nghiện rượu, đang dùng thuốc tăng hoạt tính men
CYP2E1 (như đang uống isoniazid), hoặc đã uống nhiều liều, quá liều bán cấp,
hoặc thời gian uống khơng rõ, khơng chính xác.
 Trường hợp ngộ độc các chế phẩm phóng thích chậm (như Tylenol Extended
Release, Tylenol Arthritis Pain), hoặc dùng cùng lúc các thuốc kéo dài thời gian
làm trống dạ dày, như opioids và anticholinergics (eg, Tylenol PM), nồng độ
acetaminophen trong huyết tương đạt đỉnh sẽ muộn hơn, do đó cần đo lại nồng
độ acetaminophen trong huyết tương sau 8 giờ hoặc 12 giờ ngộ độc. Trong


những trường hợp này, nên bắt đầu điều trị NAC trước 8 giờ trong khi chờ đợi
kết quả nồng độ acetaminophen trong huyết tương tiếp theo.
 Thời gian điều trị
Số liều
Cách dùng

Cách pha

NAC truyền tĩnh mạch
3 liều trong 21 giờ
Liều tấn công: 150
mg/kg/1 giờ
Liều 2: 50 mg/kg/4 giờ
Liều 3: 100 mg/kg/16 giờ
Dung dịch dextrose 5% in
saline hoặc dung dịch
dextrose 5%

NAC uống
18 liều trong 72 giờ
Liều tấn công: 140 mg/kg
Liều duy trì: 70 mg/kg/liều
mỗi 4 giờ, đủ 17 liều

Nước uống, nước cam, soda
với tỷ lệ 4:1 (thành dung dịch
5% - 1 gói 200mg pha 4mL
nước)
Tính ổn định
Trong vịng 24 giờ sau pha Sử dụng trong vòng 1 giờ sau
với nhiệt độ phịng
pha
Chuyển hố
Qua gan
Thời gian bán
6 giờ

huỷ
Bài tiết
Qua thận
Nhược điểm
Phản ứng phản vệ (10 –
Khó uống
20%)
Buồn nơn, nơn ói (33%)
Phải uống lại nếu bệnh nhân
nơn ói sau uống trong 1 giờ

Trong trường hợp không biến chứng, dùng NAC (uống hoặc tĩnh mạch) trong
20 giờ, hoặc cho đến khi không phát hiện acetaminophen trong huyết tương.
Theo dõi men gan và PT/INR; nếu có bằng chứng tổn thương gan diễn tiến,
tiếp tục NAC cho đến khi các xét nghiệm này cải thiện.
NAC truyền tĩnh mạch ở trẻ em
 Chỉ định NAC đường tĩnh mạch:
 Ói nhiều
 Chống chỉ định dùng đường uống (nguy cơ hít sặc do rối loạn tri
giác, viêm tụy cấp, liệt ruột, tắc ruột hay chấn thương ruột)
 Suy gan
 Không hợp tác
 Mang thai
 Cách pha NAC truyền tĩnh mạch ở trẻ em:
Thể tích D5 ½ saline, D5% cần pha
(mL)
≥ 40 kg
20 - 40 kg
< 20 kg
Liều tấn công:

150 mg/kg/1giờ

200

100

3 mL/kg


Liều 2:
50 mg/kg/4 giờ
(12,5 mg/kg/giờ)
Liều 3:
100 mg/kg/16 giờ
6,25 mg/kg/giờ
Liều duy trì:
6,25 mg/kg/giờ

500

250

7 mL/kg

1000

500

14 mL/kg

1000

500

14 mL/kg

Tác dụng phụ của NAC: Buồn nôn và nôn là tác dụng phụ thường gặp nhất khi dùng
qua đường uống. Khi dùng đường tĩnh mạch có thể gặp phản ứng phản vệ không qua
IgE. INR kéo dài cũng xảy ra khi dùng NAC, thường tăng mức độ nhẹ ( INR < 1,5),
trong vòng 4 - 20 giờ sau điều trị và giảm khi tiếp tục dùng NAC. Một số biến chứng
ít gặp: hạ natri máu, co giật hoặc tử vong.
Ngưng NAC: thoả đủ 3 tiêu chuẩn
 Hết triệu chứng: không đau hạ sườn phải, thần kinh bình thường.
 Nồng độ APAP trong máu âm tính.
 Suy gan hồi phục: INR < 2, SGPT < 1.000 UI.
Theo dõi trong thời gian sử dụng NAC:
 NAC truyền tĩnh mạch: trước khi ngưng NAC, nên định lượng nồng độ
APAP và ALT. Nếu bệnh nhân thỏa đủ 3 tiêu chuẩn trên, ngưng NAC.
Ngược lại, nên duy trì NAC ở liều 6,25 mg/kg/giờ cho đến khi thỏa đủ 3 tiêu
chuẩn.
 NAC uống: định lượng APAP mỗi 12 giờ cho đến khi khơng cịn phát hiện
nồng độ APAP trong máu. Định lượng ALT ít nhất một lần trước khi kết thúc
72 giờ điều trị.
 Tăng ALT hoặc có triệu chứng lâm sàng: định lượng ALT và INR mỗi 12
giờ. Nếu ALT > 1000 UI/L hay INR > 1,5, bệnh não gan, nên định lượng
bicarbonate, glucose và creatinine máu mỗi 12 giờ.
Ngộ độc mạn hoặc lặp lại
Bệnh sử ghi nhận uống nhiều liều trong vịng 24 giờ hoặc hơn, đồ thị khơng áp
dụng được để đánh giá tổn thương gan trong trường hợp này, điều trị NAC nếu
uống hơn 200 mg/kg/ 24 giờ, 150 mg/kg/ngày trong 2 ngày, hoặc 100

mg/kg/ngày trong 3 ngày hoặc dài hơn, nếu có tăng men gan, nếu phát hiện
acetaminophen trong huyết thanh; hoặc nếu bệnh nhân trong nhóm nguy cơ
cao.


Ngưng điều trị khi không phát hiện acetaminophen trong huyết thanh hoặc nếu
men gan và PT/INR bình thường.
b. Loại bỏ độc chất
Rửa dạ dày
-

Không nên rửa dạ dày nếu bệnh nhân đến muộn và gây nơn vì khơng

-

hiệu quả và có thể làm chậm thời gian sử dụng chất đối kháng.
Chỉ cân nhắc rửa dạ dày nếu bệnh nhân đến sớm, trong vịng 1 giờ đầu
tiên (vì APAP được hấp thu nhanh chóng sau uống). Có thể rửa dạ dày
trễ nếu bệnh nhân uống chung với các thuốc làm chậm q trình chuyển

-

hố APAP qua dạ dày hoặc sử dụng các thuốc phóng thích chậm.
Khơng cần rửa dạ dày nếu bệnh nhân chỉ uống lượng ít- vừa và có thể

-

dùng than hoạt ngay.
Bảng thuốc APAP phóng thích chậm
Các chế phẩm paracetamol phóng thích chậm

PYRABIS

Paracetamol (SR) 1000 mg

PYRAMIS

Paracetamol (SR) 1000 mg

PARA-Z 1000

Paracetamol (SR) 1000 mg

Stamol 1gm

Paracetamol (SR) 1gm

Srpara

Paracetamol (SR) 1gm

EXTRAMOL-1000SR

Paracetamol (SR)

Andymol - SR 1gm

Paracetamol (700 mg SR)

Pacmol - ISR

Paracetamol SR 700 mg

XTPara

Paracetamol SR

Crocimax - 1000SR

Paracetamol SR 1gm

Than hoạt:
 Chỉ định: bệnh nhân đến sớm trong vòng 4 giờ sau ngộ độc (tốt nhất trong 1 – 2
giờ sau ngộ độc), trừ trường hợp nghi ngờ có hấp thu chậm (uống Tylenol
extended-released, uống kèm thuốc nhóm Anticholinergic hay nhóm á phiện).
 Dùng than hoạt không ảnh hưởng ý nghĩa hấp thu NAC uống. Có thể cho NAC
ngay sau khi dùng than hoạt. Trong trường hợp ngộ độc nhiều loại thuốc và
phải dùng than hoạt đa liều, có thể cho xen kẽ than hoạt với NAC cách nhau
mỗi 1 – 2 giờ, ưu tiên sử dụng NAC trước hoặc dùng NAC dạng tĩnh mạch.


 Than hoạt đơn liều: 1 – 2g/kg ở trẻ em, 50 – 100 g ở người lớn, pha loãng với
tỷ lệ 1:4, uống hoặc bơm qua sonde dạ dày ngay.
 Tác dụng phụ: có thể gây tắc ruột
 So sánh NAC uống và NAC truyền tĩnh mạch:
7.3
-

Điều trị khác
Lọc máu phối hợp với thay huyết tương nhằm hỗ trợ chức năng gan trong khi

chờ ghép gan. Chỉ định lọc máu: bệnh nhân hôn mê, nhiễm toan và nồng độ
APAP máu bằng 1000 μg/mL (nguy cơ tử vong cao).

-

Ghép gan: khi bệnh nhân bị suy gan tối cấp theo tiêu chuẩn của King’s college.

8 TIÊU CHUẨN NHẬP VIỆN
- Bệnh nhân phải dùng NAC
- Đến viện sau 24-36 giờ
- Hoặc không rõ thời gian uống nhưng có nồng độ hoạt chất trong máu, hoặc có
tiền sử uống quá liều
- Bệnh nhân ngộ độc mạn tính.
9 TIÊU CHUẨN RA VIỆN
- Ra khỏi phịng cấp cứu: bệnh nhân có thời gian uống rõ ràng, nồng độ APAP
-

dưới nồng độ gây độc, tri giác bình thường.
Ra viện: bệnh nhân đã điều trị đủ liều NAC, chức năng gan thận bình thường,
tri giác bình thường.

CÂU HỎI TRẮC NGHIỆM
1. Về ngộ độc Acetaminophen, chọn 1 câu đúng
A. Là nguyên ngân ngộ độc và tử vong liên quan đến thuốc ít gặp.
B. Bệnh nhân có thể khơng triệu chứng ở giai đoạn sớm
C. Ở trẻ vị thành niên, thường do vô ý uống nhầm.
D. Thuốc thường hấp thu chậm sau uống.
2. Liều ngộ độc Acetaminophen ở trẻ em, chọn 1 câu đúng
A. Cấp tính khi uống Acetaminophen > 100 mg/kg trong vòng 4 giờ đầu
tiên

B. Ngộ độc mạn khi hấp thu lượng nhỏ 60-150 mg/kg/ngày trong 2-8 ngày.
C. Ngộ độc mạn tính: APAP > 150 mg/kg trong 3 ngày
D. Nghiện rượu, nhịn đói và suy dinh dưỡng không tăng nguy cơ ngộ độc
3. Nồng độ acetaminophen trong huyết tương trong chẩn đoán ngộ độc
Acetaminophen, chọn 1 câu đúng
A. Đo sau quá liều do uống hoặc chích tĩnh mạch 8 giờ
B. Ngộ độc dạng phóng thích chậm, cần xét nghiệm lại nồng độ APAP lần 2
sau 4 giờ nếu lần đầu ở mức thấp hơn ngưỡng điều trị.


C. Đồ thị Rumack–Matthew để tiên lượng khả năng ngộ độc, áp dụng cho
ngộ độc mạn
D. Khi nồng độ acetaminophen/ máu nằm dưới đường điều trị của đồ thị
4.

Rumack–Matthew bệnh nhân khơng có chỉ định NAC.
Lâm sàng của ngộ độc Acetaminophen. Chọn 1 câu sai
A. Tổn thương gan thường xuất hiện sớm, ngay sau ngộ độc.
B. Bệnh lý não, toan chuyển hóa, hạ đường huyết và tăng thời gian

prothrombin là những dấu chỉ tổn thương gan nặng
C. Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận cấp, tiểu máu, proteine niệu
D. Có thể có toan chuyển hóa nặng, xảy ra sau 2-4 ngày.
5. Điều trị ngộ độc Acetaminophen. Chọn 1 câu sai
A. Cần ổn định bệnh nhân trước, theo trình tự ABCs
B. N - acetylcystein (NAC) là chất đối kháng chuyên biệt (Antidote)
C. NAC có hiệu quả cao khi chỉ định sớm, 4 – 8 giờ sau ngộ độc
D. Không dùng than hoạt vì ảnh hưởng hấp thu NAC uống

ĐÁP ÁN: 1B, 2B, 3B, 4A, 5D