THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƯƠNG

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chƣơng 9
THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƢƠNG
Mục tiêu:
1. Trình bày đƣợc đặc điểm tác dụng và cơng dụng của các loại thuốc kích thích thần
kinh trung ƣơng
2. Trình bày đƣợc cơng thức cấu tạo, tên khoa học, phƣơng pháp điều chế (nếu có trong
bài), tính chất lý hóa (hoặc định tính, định lƣợng) và cơng dụng chính của cafein,
niketamid, pentylentetrazol và methylphenidat hydroclorid

* PHÂN LOẠI THUỐC KÍCH THÍCH THẦN KINH TRUNG ƢƠNG
1. Kích thích vùng cảm giác, tăng hƣng phấn cảm xúc, chống mệt mỏi: Cafein và dẫn
chất xanthin khác.
2. Kích thích hành não, hƣng phấn trung khu hơ hấp, tuần hồn: Niketamid,
pentylentetrazol, long não, bemegride, demefline, doxapram, lobeline...
3. Kích thích tủy sống, tăng phản xạ hoạt động cơ vân, các chi: Strychnin là điển hình.
4. Thuốc tác dụng giống giao cảm kích thích thần kinh trung ƣơng:
Tác dụng:
- Kích thích thụ thể adrenergic (giao cảm).
- Kích thích trực tiếp thần kinh trung ƣơng.
- Tiêu lipid, gây cảm giác chán ăn.
4 a. Thuốc ít gây lệ thuộc:
Methylphenidat, modafinil, pemolin,...
4 b. Thuốc gây lệ thuộc khi dùng nhắc lại:
(Thuốc dẫn chất phenylethylamin – xem chƣơng 10 - thuốc tác dụng trên thần
kinh thực vật) Amphetamine, dextroamphetamine, diethylpropion, fenfluramine,
fenproporex, mazindol, metamfetamine, phentermine…
5. Thuốc kích thích thần kinh trung ƣơng theo cơ chế khác:

Chỉ định:Trẻ em trên 6 tuổi quá hoạt học kém.
- Atomoxetine: Ức chế chọn lọc tái hấp thu noradrenalin.
- Deanol: Chất tiền cholin, tăng hình thành acetylcholin não.

1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Một số thuốc:
CAFEINE
O
H3C N

1

7
6

2
3

O

N CH3

N

5

4

N

.H O
2

CH3

Công thức: C8H10N4O2 .H2O
ptl: 212,2
Tên khoa học: 1,3,7-Trimethyl xanthin monohydrat
Nguồn gốc: Từ lá chè, hạt cà phê.
Điều chế: Từ lá chè già hoặc tổng hợp hóa học.
Tính chất:
- Bột, tinh thể hình kim màu trắng, vị đắng nhẹ; F = 234-239o C.
- Thăng hoa ở nhiệt độ > 100o C; mất nƣớc trong khơng khí khơ.
- Khó tan trong nƣớc lạnh, tăng độ tan khi thêm natri benzoat.
- Tính base rất yếu (3 N nhƣng chen giữa hai carbonyl).
Định tính:
- Phản ứng màu murexit: (chung với cả theophyllin, theobromin): Cafein trong
HCl, cách thủy gần cạn (oxy hóa); thêm NH3: cho màu đỏ hồng.
- Đặt mẫu thử vào chén sứ, đun trên lửa: Thăng hoa hết.
- Sắc ký: lớp mỏng, HPLC, so với chuẩn.
Định lượng:
1. Acid-base/ acid acetic khan - benzen; HClO4 0,1M; đo điện thế.
2. Đo iod: Iod hấp phụ vào cafein cho thành phần ổn định: Áp dụng cho dung
dịch tiêm cafein natri benzoat.

Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ƣơng. Liều thấp chống mệt mỏi, buồn ngủ tạo
tỉnh táo tinh thần. Liều cao kích thích thần kinh phế vị hơ hấp, tuần hồn: Tăng nhịp
thở, tăng lực bóp cơ tim, tăng lƣu lƣợng máu ra từ tim.
Chỉ định:
- Suy nhƣợc thần kinh (buồn ngủ): Ngƣời lớn uống 50-100 mg/24 h. Tối đa 1
g/24 h.
- Suy hô hấp, tuần hoàn do quá liều thuốc ức chế thần kinh trung ƣơng, điện
giật...: Thuốc tiêm cafein-natri benzoat (7% cafein). Ngƣời lớn, tiêm IV hoặc truyền
70-140 mg/lần; 1-2 lần/24 h.
- Phối hợp aspirin, paracetamol: 15-65 mg/viên.
Dạng bào chế: Viên 0,2 và 0,5 g; Thuốc tiêm cafein- natri benzoat 7%.
Tác dụng không mong muốn: Liều cao gây mất ngủ, mệt mỏi, run cơ, hồi hộp. Tiêm
IV có thể gây co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp.
Chống chỉ định: Tăng huyết áp, bệnh tim-mạch, trẻ em < 15 tháng tuổi.
Bảo quản: Để ở nhiệt độ thấp, khơng khí khơ.
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

NIKETHAMIDE

O
C
N

C2H5
C2H5

N
Tên khác: Nicetamidum
Cơng thức: C10H14N2O ptl: 178,2
Tên khoa học: N,N-Diethylnicotinamide
Tính chất:
- Chất lỏng trong suốt, khơng màu hoặc vàng nhạt, mùi thơm nhẹ, vị đắng; kết
tinh khi để lạnh. Hòa lẫn nƣớc, ethanol, cloroform, ether.
- Ở 25o C: Tỷ trọng 1,058-1,066; chỉ số khúc xạ 1,524-1,526.
Định tính:
- Xác định tỷ trọng, chỉ số khúc xạ.
- Tạo phức màu xanh lơ với Cu++ (CuSO4).
Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1M; đo điện thế.
Tác dụng: Kích thích hơ hấp, tuần hoàn; hiệu lực thấp.
Chỉ định: Thần kinh trung ƣơng bị ức chế.
- Ngộ độc thuốc ngủ, thuốc ức chế cholinesterase, ngạt CO, điện giật…Ngƣời lớn,
tiêm (IV, IM): 1-15 ml/lần; tiêm nhắc lại nếu cần. Uống duy trì hoặc bệnh nhẹ: 3-5
ml/lần.
Dạng dùng: Dung dịch 25%, dùng tiêm hoặc uống tính giọt.
- Mệt mỏi (lực bóp cơ tim yếu, thiếu oxy): Ngậm 1 viên Coramin /lần. (Viên
Coramin: 1 viên chứa 125 mg niketamid + 1,5 g glucose)
Ngộ độc quá liều: Cơn co giật nhƣ động kinh.
Thận trọng: Ngƣời rối loạn vận cơ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
METHYLPHENIDATE HYDROCLORID
O
C

OCH3
N

H
. HCl

Tên khác: Methyl phenidylacetat
Công thức: C14H19NO2 .HCl ptl: 269,8
Tên khoa học: Ester methyl acid -phenyl-2-piperidinacetic hydroclorid
3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F  75o C. Dễ tan trong nƣớc, methanol;
tan trong ethanol; khó tan trong ether.
Hóa tính: Tính base (phần piperidyl).
Tác dụng: Kích thích vỏ não gây hƣng phấn; hiệu lực trung bình. Uống dễ hấp thu; t1/2
3-6 h.
Chỉ định:
- Trẻ em rối loạn tâm lý, mất tập trung, kết quả học tập kém: Uống 5 mg/lần; 2
lần/24 h; tăng 5-10 mg/tuần, tới hiệu quả. Kết hợp với vật lý trị liệu và chế độ thƣ giãn.
- Ngƣời lớn: Rối loạn tâm thần nhẹ, giấc ngủ thoáng qua, vô cảm: Uống trƣớc ăn 30
phút: 10 mg; 2-3 lần/24 h; có thể tăng tới 60 mg/24 h.
Tấc dụng khơng mong muốn: Liên quan quá liều hoặc dùng thuốc kéo dài.
- Tăng phản xạ, run, buồn nôn, co thắt cơ.
- Tăng nhịp tim, ảnh hƣởng cơng thức máu, rụng tóc.
Thận trọng: Định kỳ kiểm tra công thức máu khi dùng thuốc.
Bảo quản: Tránh ẩm.

Đọc thêm:
DOXAPRAM HYDROCLORID
Et

N
1

H
N

2
4

3

Ph

O
. HCl . H2O

Ph

O

Công thức: C24H30N2O2 .HCl .H2O
ptl :432,9
Tên khoa học:
1-Ethyl-4-(2-morpholinoethyl)-3,3-diphenyl-2-pyrrolidinone
hydroclorid monohydrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Độ tan: 1g trong 50 ml nƣớc; tan vừa trong ethanol;

tan trong cloroform.
Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định lượng: Acid-base/ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo thế.
Tác dụng: Kích thích trung khu hơ hấp hành não chống suy hô hấp. Tiêm IV phát huy
tác dụng nhanh; thời hạn tác dụng 5-12 phút.
Chỉ định: Suy hô hấp (sau phẫu thuật…): Ngƣời lớn, tiêm IV 0,5-1,5 mg/kg/lần; nhắc
lại sau 1 h. Cấp: Truyền 1,5-4 mg/phút.
Tác dụng khơng mong muốn: Kích thích thần kinh trung ƣơng q mức gây:
- Co thắt phế quản khó thở.
- Co thắt cơ, quá hoạt, đau đầu, mệt mỏi...Tăng huyết áp, loạn nhịp tim...
4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chống chỉ định: Động kinh hoặc rối loạn co cơ; phù, tai biến mạch não. Hen, tắc
nghẽn đƣờng hô hấp; tăng huyết áp, đau thắt ngực, cƣờng giáp.
Thận trọng: Ngƣời suy gan.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
PEMOLINE

O
5

2

1

3

4

O

NH2

N

Tên khác: Phenylisohydantoin
Cơng thức: C9H8N2O2
ptl: 176,2
Tên khoa học: 2-Amino-5-phenyl-4-oxazolidinonon
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; biến màu do ánh sáng. Tan nhẹ trong EtOH; khó tan trong nƣớc, cloroform.
Hố tính: Nhóm amin thơm I. Tạo phức với các ion kim loại: Mg++, Fe3+, Cu++…
Ví dụ với Mg++:
H5C6

O

N

OH2
Mg

O

N

OH2

Pemolin magnesium (pemolin + Mg(OH)2) uống dễ hấp thu.
Tác dụng: Kích thích TKTW (tác dụng giống giao cảm tƣơng tự dexafetamine). Hấp
thu khi uống, phát huy tác dụng chậm, kéo dài 24 h.
Chỉ định: Trẻ em quá hoạt kém tập trung, kết quả học tập kém. Uống buổi sáng 37,5
mg/24 h; tăng 1/2 liều sau một tuần, tới hiệu quả.
Tác dụng không mong muốn: Liên quan tới quá liều hoặc dùng kéo dài: Co giật; loạn
vận môi, lƣỡi giống nhƣ động kinh. Tăng men gan, viêm gan. Trẻ em chậm phát triển
thể hình.
Chống chỉ định: Mệt mỏi thông thƣờng. Viêm gan.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

MODAFINIL

CH SO CH2 C

NH2
O

Cơng thức: C15H15NO2S ptl: 273,4
Tên khoa học: 2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl] acetamid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. F = 164-166o C.

Tác dụng: Kích thích thần kinh trung ƣơng. Cơ chế chƣa giải thích đƣợc đầy đủ. Uống
dễ hấp thu; t1/2  15 h.
Chỉ định: Chứng ngủ rũ ban ngày và các rối loạn ngủ khác; mệt mỏi.
Ưu điểm: ít gây vận mắt; ảnh hƣởng huyết áp, nhịp tim không đáng kể.
Liều dùng: Ngƣời lớn uống 200-400 mg/24 h; chia 2 lần (sáng và trƣa); hoặc uống 100
mg, 1 giờ trƣớc khi lao động.
Tác dụng không mong muốn: Liên quan đến dùng quá liều: thần kinh trung ƣơng bị
kích thích q mức. Khơ miệng, khơ mắt, nôn, ra nhiều mồ hôi, đau đầu, mệt.
Chống chỉ định: Tăng huyết áp, loạn nhịp tim và bệnh tim-mạch khác.
Thận trọng: Gây lệ thuộc nếu bị lạm dụng.
STRYCHNIN SULFAT
8

7

N6
9
10

5

. H2SO4 . 5 H2O

16
13

12

4

N
14
15

O

1

2

2

O

Nguồn gốc: Một trong các alcaloid hạt cây mã tiền: Strychnos nux-vomica Linné Loganiaceae và Strychnos sp.
Năm 1818, hai nhà hóa học Pháp Pelletier và Caventou chiết đƣợc strychnin và
brucin từ hạt cây Mã tiền.
Việt nam có một số loài Strychnos mọc hoang ở nhiều tỉnh: Bắc giang, Quảng
ninh, Hịa bình…). Hạt mã tiền chứa khoảng 1% strychnin; ít brucin.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng hoặc gần không màu, vị đắng; bền.
- Tan trong nƣớc; tan hơn trong ethanol; khó tan trong ether, cloroform.
- []D20 = -25o đến -29o (dung dịch nƣớc).
6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng:
- Kích thích gián tiếp lên tủy sống; tranh chấp đối kháng tại vị trí nối kết thần
kinh-cơ vân, làm tăng phản xạ. Không ức chế tiền synap.
- Kích thích trung khu vận mạch và phế vị, tăng nhạy cảm.
Chỉ định:
- Mệt mỏi, nhƣợc cơ, bại chi: Ngƣời lớn uống 1-5 mg/lần; 2-3 lần/24h; hoặc
tiêm dƣới da 0,1-1 mg/lần; 2-3 lần/24 h; d.d. 1mg/ml.
- Ngộ độc barbiturat và thuốc giãn cơ: Tiêm cùng liều nhƣ trên. Hiện nay ít
dùng vì đã có thuốc cùng tác dụng và ít độc hơn.
- Thử dược lý: Strychnin là chuẩn thử hiệu lực các chất ức chế thần kinh trung
ƣơng; nghiên cứu cơ chế tác dụng thuốc chống co cơ. (Vì cơ chế tác dụng của
strychnin đã biết rõ).
Ngộ độc: Co cứng cơ vận động gây ngẹt thở, tử vong.
Bảo quản: Tránh ẩm. Thuốc độc.
Chiết suất strychnin từ hạt mã tiền: (Qui trình chiết suất alcaloid).
Kiềm hóa bột hạt mã tiền bằng Na2CO3
Chiết bằng cloroform
Dịch chiết alcaloid / cloroform
Lắc với dung dịch H2SO4 loãng
Dung dịch alcaloid / H2SO4 loãng
- Kiềm hóa bằng NH3
- Lọc thu cặn alcaloid
Cặn alcaloid base
- Tách muối nitrat/HNO3
- Tạo muối sulfat/H2SO4

Strychnin sulfat (nitrat)

7

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

CÂU HỎI LƢỢNG GIÁ
1. Cafein dạng bột kết tinh hình kim, màu trắng, vị đắng nhẹ. ……A…....khi bị đốt
nóng. Hịa vào nƣớc lạnh khó tan, thêm.........B….......sẽ tan nhanh..
A=

B=

2. Hồn thiện cơng thức cafein bằng nhóm thế R:
R1 =

O
R1

R2 =

N

N R7
1

7
6

2

O

5

3

N

. H2O

N

Me

3. Methylphenidat hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu…...A…...Dễ tan trong
nƣớc,….B…..; tan trong ethanol; khó tan trong ether.
A=

B=

4. Hồn thiện cơng thức niketamid bằng nhóm thế R và X:
O

R=

C
N

R
Et

X=

X

5. Các phép thử đơn giản nhận biết cafein:
A………….
B………….
C. Cafein bão hòa trong nƣớc, thêm vài giọt tanin 1%: Tủa màu trắng; tủa
tan khi thêm qúa dƣ tanin..
6. Hồn thiện cơng thức pemolin bằng các nhóm thế R:
R1

O
R2

R1 =
N
O

R2 =
7. Các phép thử định tính niketamid:
8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

A. Tạo phức màu xanh lơ với CuSO4;

B…………..
C…………..
8. Niketamid ở nhiệt độ phòng tồn tại dạng ….......A…......., mùi thơm. Hòa
vào…......B.....…sẽ tan lẫn mọi tỷ lệ; hòa lẫn với ethanol, cloroform..
A=

B=

9