THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHÓ GIAO CẢM

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

B. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ PHĨ GIAO CẢM
I. THUỐC HOẠT TÍNH PHĨ GIAO CẢM
1. CHOLIN: Là chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm.
Chức năng: Kích thích hoạt động phó giao cảm.
Đích tác dụng:
- Nút tận cùng tiền và hậu hạch tự động.
- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động.
- Các tuyến ngoại tiết và ở một số synap TKTW.
Chế phẩm dược dụng: Acetylcholin clorid
ACETYLCHOLIN CLORID
Công thức: C7H16ClNO2
ptl: 181,7
[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] ClTên khoa học: 2-Acetyloxy-N,N,N-trimethyl ethanaminium clorid
Điều chế: Phản ứng trimethylamin (I) với 2-cloroethylacetat (II):
(Me)3N + Cl-CH2-CH2-OCO-Me  Me-CO-O-CH2-CH2-N+(Me)3 . Cl(I)
(II)
Acetylcholin clorid
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, dễ hút ẩm, mùi đặc trưng, vị đắng mặn.
- Dễ tan trong nước, ethanol; hầu như không tan trong ether.
- Dễ bị hỏng do nhiệt, kiềm, nhất là dung dịch (thủy phân).
Tác dụng: Giải phóng cholin phát huy tác dụng phó giao cảm. Thời hạn tác dụng
ngắn, tra mắt không hiệu quả.
Chỉ định: Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt. Dùng ống dẫn đưa trực
tiếp vào sâu trong mắt: 0,5-2 ml dung dịch 1% /lần.
Bảo quản: Tránh ẩm, nhiệt độ cao; tránh tiếp xúc với kiềm.
II. THUỐC TÁC DỤNG GIỐNG CHOLIN

Cơ chế tác dụng:
1. Phong bế cholinnesterase: Kéo dài hoạt tính cholin.
2. Thuốc muscarinic: Tác dụng giống cholin từng phần.
So với cholin: Tác dụng kéo dai, thuận tiện sử dụng điều trị toàn thân.
(1). THUỐC PHONG BẾ CHOLINESTERASE (Anticholinesterases)

1


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 10.12. Tthuốc phong bế cholinesterase
Tên chất
Physostigmin

Tác dụng/ Chỉ định
Liều dùng (NL)
- Kích thích ngoại tiết, vùng
Uống, tiêm:
(benzoat, sulfat...)
bụng, đồng tử, tăng HA.
0,5-2 mg/lần
(amonium IV)
- CĐ: Quá liều thuốc TKTW,
glaucom.
Neostigmin
- KT vùng bụng, cơ vân, t. Uống 15 mg/lần;
(bromid, sulfat)

niệu.
3 lần/24 h;
(amonium IV)
- CĐ: Nhược cơ, đờ ruột;
tiêm 1-2 mg/1-3 h.
giải độc thuốc giãn cơ vân.
Ambenonium clorid
Tương tự neostigmin.
Uống
(amonium IV)
- CĐ: Nhược cơ nặng.
5-25 mg/lần
Demecarium bromid - CĐ: glaucom.
Tra
mắt
d.d.
(amonium IV)
0,25%:
1-2 giọt/lần
Edrophonium clorid - Kích thích chỗ liên kết TK- Tiêm IV:
(amonium IV)
cơ.
2-10 mg/30 giây.
- CĐ: Liệt cơ vận động;
giải độc thuốc giãn cơ vân.
Pyridostigmin bromid - Kích thích TK-cơ vân;
Uống:
(amonium IV)
t/d khác < neostigmin.
60 mg/4-8 h.

- CĐ: Nhược cơ
Tối đa 300 mg/4 h.
Echothiophat iodid
- Tác dụng kéo dài (3-7 ngày). Tra mắt d.d. 0,03(Lân hữu cơ)
- CĐ: glaucom
0,25%; 1 giọt/lần
Isoflurophate (Dyflos) - Tác dụng kéo dài.
Mỡ mắt 0,025%.
(Lân hữu cơ)
- CĐ: glaucom
Tra 1 lần/8-72h.
Cl
+

N (CH3)3 Br

Et

Cl
+
CH2 N CH2CH2 NH CO

+

Br N(CH3)3

Et
Et Cl
+

OCO N (CH2)10 N COO
CH3
CH3

CH2 N CH2CH2 NH CO
Cl

Demecarium bromid

Et

Ambenonium clorid

Tác dụng: Phong bế cholinesterase, kìm hãm phân hủy acetylcholin ở đích tác dụng,
kéo dài hiệu lực phó giao cảm của acetylcholin.
Đích tác dụng: Vị trí nối kết "thần kinh-cơ trơn", tim mạch và tuyến ngoại tiết.
Phân loại: Theo cấu trúc hóa học + hiệu lực tác dụng:
- Nhóm 1 (N.1). Các hợp chất amin và ammonium IV:
Thuốc: Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium, demecarium, edrophonium,
pyridostigmin, tacrin.
Cơ chế tác dụng:
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Liên kết ion thuận nghịch với enzym; chọn lọc acetylcholinesterase: tăng dẫn
truyền ở liên kết thần kinh-cơ, cơ trơn; tăng tiết tuyến ngoại tiết.

Qua được hàng rào máu-não  tác dụng trung ương.
- Nhóm 2 (N.2). Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat, isoflurophat.
Cơ chế tác dụng: Liên kết "ái lực" không thuận nghịch với cholinesterase, nhạy cảm
với butyrylcholinesterase. Thời hạn tác dụng dài. Khơng ion hóa, dễ qua hàng rào
máu-não  tác dụng trung ương.
Chỉ định chung: Điều trị toàn thân.
- Nhược cơ vận động; đờ hoặc tắc ruột sau mổ, sau đẻ.
- Khơ miệng, bí đái.... (Giảm tiết tuyến ngoại tiết).
- Edrophonium chống loạn nhịp tim trên thất kịch phát.
- Physostigmin (amin): Giải độc thuốc ức chế thần kinh trung ương.
- Nhãn khoa: Trị glaucom và chuẩn bị cho phẫu thuật mắt.
Nhiều thuốc chỉ tác dụng chọn lọc, không đủ các chỉ định trên.
Tác dụng không mong muốn:
- Tăng tiết ngoại tiết: nước bọt, mồ hôi, dịch đường hô hấp, dịch dạ dày..
- Hoa mắt, cồn cào đau bụng, rối loạn đại-tiểu tiện.
- Quá liều physostigmin và lân hữu cơ gây hội chứng thần kinh trung ương:
Mất điều hịa phản xạ, lẫn lộn, có thể hôn mê; rung cơ...Khắc phục bằng phối hợp
atropin và pralidoxim (antidote).
Chống chỉ định và thận trọng:
Hen, viêm loét dạ dày, tắc đường tiết niệu, bệnh tim-mạch, động kinh,
parkinson, rối loạn thị giác, mẫn cảm thuốc.
Phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh không dùng thuốc lân hữu cơ.
* Một số thuốc:
PHYSOSTIGMIN
Nguồn gốc: Alcaloid, chiết suất đầu tiên năm 1860 từ cây, hạt đậu Cabala (Tây Phi)
Physostigma veneosum - Legominosae (họ đậu). Alcaloid tồn phần 0,1%; gồm
physostigmin, geneserin và eseramin.
Qui trình chiết suất:
- Tán nhỏ cây và quả đậu Cabala, kiềm hóa bằng Na2CO3; chiết bằng ether
hoặc ethanol nóng (phủ lên dịch chiết một lớp dầu parafin để chống oxy hóa).

- Cô đuổi bớt dung môi; lắc dịch chiết cô đặc với H2SO4 lỗng để hịa tan
chuyển các alcaloid sang lớp nước acid.
- Sục khí SO2 khử hóa geneserin, eseramin thành physostigmin:
Kiềm hóa dịch alcaloid/H2SO4 thu alcaloid base; tinh chế nhiều lần bằng kết
tinh phân đoạn thu physostigmin base; từ dạng base chế tạo physostigmin sulfat hoặc
physostigmin salicylat.
Me

Me

HNCOO

O

Me
N

N
Me

HNCOO

SO2

Me

Me

N

Geneserin

N
Me

Physostigmin

3

Me


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Physostigmin salicylat để bào chế thuốc uống.
- Physostigmin sulfat dùng pha thuốc tra mắt.
PHYSOSTIGMIN SALICYLAT
Me

CO O

COOH

NH Me

OH
N

N

Me

.

Me

Công thức: C15H21N3O2 .C7H6O3
ptl : 413,5
Tên khoa học: 1,2,3,3a,8,8a-Hexahydro-1,3a,8-trimethyl-pyrrolo [2,3-b]indol methylcarbamate salicylate
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng ánh vàng nhạt, không mùi; F  184o C.
- Chuyển sang màu đỏ khi tiếp xúc với khơng khí, ánh sáng; pH kiềm.
- Độ tan/ ethanol, cloroform > nước (1g/90ml); khó tan/ ether.
- []D20 = -90 đến -94o (nước).
Định tính:
- Hịa chất thử vào ammoniac đặc: màu vàng cơ khơ, hịa cặn vào ethanol:
chuyển màu xanh lơ  thêm acid acetic đặc vào dịch ethanol: màu tím  pha lỗng
với nước: huỳnh quang đỏ.
- Sắc ký, so với physostigmin salicylat chuẩn.
- Salicylat: Dung dịch nước, thêm FeCl3 5%: màu tím đỏ.
Định lượng: Acid-base/CH3COOH-cloroform; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Thuốc phong bế cholinesterase cổ nhất. Tác dụng phó giao cảm:
- Vùng bụng, tuyến ngoại tiết, co đồng tử, tăng huyết áp:  Neostigmin.
- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động: Hoạt lực thấp.
Dễ thâm nhập vào não, dịch mắt.
Chỉ định:
- Glaucom: Nhỏ mắt dung dịch 0,25-0,5%; 4 lần/24 h.
- Ngộ độc thuốc ức chế thần kinh trung ương; thuốc antimuscarinic:Người lớn

uống 1-2 mg/lần; 3 lần/ 24 h.
Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định: Như nói ở phần chung.
Thận trọng: Chỉ dùng cho trẻ em khi thật cần thiết; liều dùng < liều NL.
Bảo quản: Tránh tiếp xúc không khí, ánh sáng.

4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

NEOSTIGMIN BROMID
+

N(CH3)3
. Br

O CO N (CH3)2
Tên khác: Synstigmin bromid; Philostigmin bromid
Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học.
Cơng thức: C12H19BrN2O2 ptl: 303,2
Tên khoa học: (3-Dimethylcarbamoyloxyphenyl) trimethylammonium bromid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước; tan trong ethanol.
Định tính:
- Thủy phân trong KOH  phenol (II) cho phẩm màu đỏ cam (III) với acid pdiazobenzensulfonic (I):
+

N N Cl

+
HO3S

N N

R
HO

(I)

HO

HO3S
(II)

R

(III)

- Hấp thụ UV: MAX ở 260 và 266 nm (H2SO4 0,5 M).
- Cho phản ứng của ion Br -.
Định lượng:
- Acid-base /acid formic + acid acetic; HClO4 0,1M.
- Quang phổ UV: Đo ở 260 nm (dung dịch tiêm Neostigmin metilsulfat).
Tác dụng: Thuốc ammonium IV, phong bế cholinesterase.cho hoạt tính phó giao
cảm. Hiệu quả: Vùng bụng, đường tiết niệu, cơ vân. Thời hạn tác dụng 2-6 h.
Chỉ định: Nhược cơ vân, đờ tắc ruột, đờ tử cung; Ngộ độc thuốc giãn cơ vân. Người
lớn uống 15 mg/lần; 3 lần/24 h; tăng đến 375 mg/24 h. Trẻ em uống 7,5-15 mg/lần;
tăng liều nếu cần. Viên 15 mg.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Đọc thêm:
1. EDROPHONIUM CLORID
HO

+

N(CH3)3
C2H5

. Cl

Tên khác: Tensilon
Công thức: C10H16ClNO ptl : 201,70
Tên khoa học: Ethyl(3-hydroxyphenyl)dimethylammonium clorid
Tính chất:
5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu do khơng khí, ánh sáng.
Dễ tan trong nước (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol; hầu như không tan trong
nhiều dung môi hữu cơ.
Tác dụng:
Thuốc phong bế cholinesterase; chỉ đủ hiệu lực tác dụng ở vị trí liên kết thần
kinh-cơ vân. Thời hạn tác dụng (liều cao) 1-2 h.
Chỉ định: Người lớn.
- Tăng nhịp trên thất kịch phát:

Tiêm IV ban đầu 3-5 mg; sau tăng dần tới 10 mg/lần.
- Nhược cơ vân nặng: Tiêm IV 2 mg/30 giây; tăng đến 8 mg/45 giây.
- Giải độc thuốc giãn cơ: Tiêm IV 10 mg/lần, nhắc lại sau 5-10 phút.
Dạng bào chế: Thuốc tiêm ống 10 mg/ml; 100 mg/10 ml.
Tác dụng không mong muốn: Hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hơi; có thể rung cơ cục bộ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
2. ECHOTHIOPHATE IODID
H5C2O

O
+

P S CH2 CH2 N (CH3)3
H5C2O
I
Tên khác: Phospholin iodide; Ecothiopate iodide; Ecostigmine iodide
Công thức: C9H23INO3PS ptl: 383,2
Tên khoa học: 2-[(Diethoxyphosphinyl)thio]-N,N,N-trimethyl ethanaminium iodid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ, hút ẩm. Tan trong nước (1 g/1 ml),
methanol; ethanol.
Tác dụng: Thuốc lân hữu cơ phong bế cholinesterase. Co đồng tử và cơ mi 3-7 ngày.
Thuốc khó vào não.
Chỉ định:
- Chỉ dùng trong nhãn khoa khi cần tác dụng kéo dài.
- Glaucom góc mở khởi phát.
- Phịng glaucom sau phẫu thuật thủy tinh thể.
Cách dùng: Dung dịch mắt 0,03-0,25%; tra 1-2 giọt/lần; 2 lần/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Thuốc hoạt hóa cholinesterase trở lại:

Sử dụng: Giải độc thuốc ức chế cholinesterase: Lân hữu cơ,….
Cơ chế tác dụng: Phá vỡ liên kết "Thuốc-Thụ thể".
Hiệu lực giải độc với hầu hết chất lân hữu cơ;
Kết quả không chắc chắn với thuốc ammnium IV và amin.
Thường dùng kết hợp với atropin để tăng hiệu quả.
Danh mục thuốc: Pralidoxim clorid (mesylat, iodid, methylsulfat).

6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

PRALIDOXIM CLORID
CH3
N

+

. Cl
CH N OH

Tên khác: 2-PAM clorid; Protopam clorid
Công thức: C7H9ClN2O ptl: 172,6
Tên khoa học: 2-[(Hydroxyimino)methyl]-1-methyl pyridinum clorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt. Tan trong nước.
Tác dụng: Phần ammonium tấn công liên kết ion; nhóm oxim phá vỡ liên kết
"Thuốc-enzym"
 enzym cholinesterase được giải phóng và hoạt động trở lại.

Chỉ định:
- Ngộ độc thuốc phong bế cholinesterase: Người lớn: Truyền 1-2 g pha
trong100 ml NaCl đẳng trương.
- Phòng nhiễm độc lân hữu cơ (kể cả thuốc trừ sâu), sau khi tiếp xúc với thuốc,
chưa có triệu chứng ngộ độc: Người lớn uống 1-3 g; nhắc lại sau 3 h.
Dạng bào chế: Thuốc tiêm 600 mg/2 ml; Viên 500 mg.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
(2). THUỐC MUSCARINIC (tác dụng  cholin) (Cholinomimetic Drugs hoặc
Parasympathomimetic Drugs)
Acetylcholin tác dụng phó giao cảm đầy đủ.
Thuốc thay thế chỉ giống tác dụng cholin một phần.
a. Muscarin: Alcaloid từ nấm độc Amanita muscaris:
Cấu trúc: Ammonium IV.
HO

. Cl
+

Muscarin clorid

H3C

O

CH2 N(CH3)3

Phát hiện và thử tác dụng trước acetylcholin.
Tác dụng: Kiểu phó giao cảm, thời hạn tác dụng ngắn.
Hoạt tính mạnh: Cơ trơn, tim và tuyến ngoại tiết.
Hoạt tính yếu: Hậu hạch, vị trí liên kết thần kinh-cơ vân.

Các chất thay thế acetylcholin tìm ra sau này chỉ hoạt tính  muscarin nên gọi
là các chất "muscarinic".
b. Thuốc muscarinic (tác dụng kiểu muscarin)
- Thiên nhiên: Pilocarpin...
- Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin, carbachol...
Là các ammonium IV, điều chế dựa theo cấu trúc của acetylcholin.

7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

+

+

CH3 C O CH CH2 N (CH3)3
. Cl
O
H

R1 C O CH CH2 N (CH3)3
.X
O
R
2

Công thức chung

Acetylcholin clorid

Bảng 10.13. Thuốc muscarinic tổng hợp hóa học
Tên thuốc
Bethanechol clorid
Methacholin clorid
Carbachol clorid

R1
-NH2
-CH3
-NH2

Chỉ định
- Đờ ruột, bí đái.
- Chẩn đốn hen phế quản.
- Glaucom góc hẹp.

R2
-CH3
-CH3
-H

Mục tiêu điều chế: Tìm ra các chất thay thế acetylcholin với đặc tính:
- Khơng bị cholinesterase phân hủy  kéo dài tác dụng.
- Dùng được toàn thân; cải thiện về dược động học đạt hiệu quả điều trị cao.
Tác dụng:
- Giãn hầu hết các mạch máu (một số mạch bị co).
- Liều cao làm giảm dẫn truyền nhĩ-thất (A-V), chậm nhịp tim.

- Kích thích cơ trơn làm tăng nhu động ruột, buồn tiểu tiện.
- Co thắt phế quản; co đồng tử, giảm áp lực thủy tinh thể.
- Tăng tiết: nước bọt, dịch phế quản; nước mũi, nước mắt...
Chỉ định:
- Giải độc thuốc giãn đồng tử (antimuscarinic).
- Táo bón; đờ, tắc ruột sau phẫu thuật; glaucom; khô da.
Chống chỉ định:Rối loạn điện tim, thiểu năng mạch vành, u tủy thượng thận, cường
tuyến giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa.
* Một số thuốc:
PILOCARPIN HYDROCLORID
O
N

O
. HCl
N

CH2

H
H

CH3

C2H5

Tên khác: Almocarpin; Pilocarpin muriat
Công thức: C11H16N2O2 .HCl
ptl: 244,7
Tên khoa học: 3-Ethyl-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)methyl]-dihydro-3H-furan-2on hydroclorid

Nguồn gốc: Alcaloid được E. Hardy chiết suất năm 1875 từ lá cây Pilocarpus
jaborandi - Rutaceae.
8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất:
- Bột màu trắng hay tinh thể không màu, vị đắng, hút ẩm.
- Biến màu do ánh sáng, khơng khí. F = 199-204oC.
- Tan nhiều trong nước, alcol; tan trong cloroform.
Hóa tính: Tính base yếu (N dị vịng); tính khử (khử iod, AgNO3).
Định tính: []D20 = +89 đến +93o (nước).
- Với kalibicromat + H2O2: Màu tím.
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với pilocarpin .HCl chuẩn.
Định lượng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo thế.
Tác dụng: Hoạt tính muscarinic: Co đồng tử và tăng tiết nước bọt.
Chỉ định:
- Glaucom: Tra mắt dung dịch 0,25-10%, 1-2 giọt/lần; 1-6 lần/ngày.
- Khô miệng sau chiếu xạ: Người lớn uống 5 mg/lần; 3 lần/24 h.
Chống chỉ định: Như đã nói ở phần chung.
Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, khơng khí.
BETHANECHOL CLORID
+

CH3 CH CH2 N (CH3)3 . Cl
O CO NH2
Tên khác: Urecholin clorid; Myocholin

Công thức: C7H17ClN2O2 ptl: 196,7
Tên khoa học: Carbamylmethylcholin clorid
Tính chất:
- Bột màu trắng hoặc tinh thể khơng màu, mùi amin nhẹ.
- Dễ tan trong nước; tan trong Et-OH; khơng tan trong ether, cloroform.
Định tính:
- Với CoCl2 + kali ferrocyanid: Màu xanh lục phai nhanh.
- Dung dịch nước cho phản ứng của ion Cl-.
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với bethanechol clorid chuẩn.
Định lượng: Acid-base trong acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế.
Tác dụng: Hoạt tính muscarinic; khơng bị enzym cholinesterase phân hủy. Ưu thế
kích thích cơ trơn đường tiêu hóa, tiết niệu.
Chỉ định: Táo bón do đờ ruột (tuổi già, sau đẻ...); bí đái. Uống lúc đói.
Liều dùng: Người lớn: Lần đầu 5-10 mg; cứ mỗi giờ tăng liều 5 mg; tối đa 50 mg/lần.
Thận trọng và chống chỉ định: Chung của thuốc muscarinic:
(Rối loạn dẫn truyền A-V, thiểu năng mạch vành, u tủy thượng thận, cường tuyến
giáp, hen, viêm loét đường tiêu hóa).
Khắc phục quá liều bằng atropin và thuốc antimuscarinic khác.
Không tiêm (IM, IV) vì dễ phát huy tác dụng phụ.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
9


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

3. THUỐC ĐỐI KHÁNG MUSCARINIC (Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm)
* Phân loại: Căn cứ vào nguồn gốc thuốc.
Nhóm 1. Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và bán tổng hợp:

Gồm các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất: Atropin, scopolamin,…
Tác dụng chung:
- Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật…
- Giảm tiết ngoại tiết (nước bọt, mồ hôi, dịch dạ dày,..).
- Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp.
- Một số chất ức chế thần kinh trung ương (qua được hàng rào máu-não).
Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (gồm 3 kiểu thụ thể).
- Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể.
- Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể.
Nhóm 2. Thuốc tổng hợp: Các ammonium IV; amin (II, III).
- Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid, hexocyclium,
mepenzolat bromid, methanthelin bromid…
- Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl.
Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn tiêu hóa hoặc đồng tử (mắt).
a. Các chất antimuscarinic thiên nhiên và BTH
* Các alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất
ATROPIN. Là một trong các alcaloid cây họ Solanaceae:
Atropa belladona; Datura stramonium.... Chiết suất năm 1833
Cấu trúc: Ester tropanol (tropin) + acid tropic.
Chế phẩm dược dụng: Atropin sulfat
ATROPIN SULFAT
CH 3
N 8
H
. H 2SO 4 . H 2O

1
2

7

6

4

H

H
OCO CH C6H 5
CH 2OH

Tropin

2

Acid tropic

Tên khác: Atropisol
Công thức: (C17H23NO3)2 .H2SO4 .H2O
ptl: 694,8
Tên KH: 1H, 5H-Tropan-3-ol ()-tropat sulfat (2:1) monohydrat
Điều chế: Từ cà độc dược, theo qui trình chiết alcaloid.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng; biến màu do ánh sáng.
- Dễ tan trong nước, ethanol, glycerin; không tan trong ether.
- []D20 = - 0,05 đến + 0,05o (2,5 g/15 ml nước).
Định tính:
10


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

- Phản ứng màu Vitali: Đun cách thủy đến khô atropin/HNO3 đặc; cho vài giọt
dung dịch KOH 3%/methanol; xuất hiện màu tím .
R'

R
HNO3

R''
KOH

NO2

ON OK

- Dung dịch nước cho phản ứng ion SO42- (với BaCl2).
- Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn.
Định lượng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Thuốc Antimuscarinic đa tác dụng điển hình.
Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M.
- Đau bụng, parkinson, giảm nhịp tim:
+ Uống: Người lớn: 0,1-2 mg/4-6 h; Trẻ em:  0,4 mg/kg/6 h.
+ Tiêm IM, IV, dưới da: Người lớn: 0,4-0,6 mg/4-6 h.
- Giải độc thuốc muscarinic, nấm độc Amanita: Tiêm 1-2 mg/h.
- Giãn đồng tử khám, phẫu thuật mắt: Tra mắt 1 giọt/lần d.d. 1-2%.
Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3%.
Tác dụng không mong muốn:
- Kháng cholinergic gây khô miệng, khơ da, bí tiểu tiện….(giảm tiết).

- Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), hoa mắt do tăng nhãn áp.
Quá liều ngộ độc: Triệu chứng:
- Sốt cao, nôn, mất định hướng, ảo giác, mẩn đỏ khơng dị ứng.
- Trụy tuần hồn, hơ hấp có thể tử vong.
Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não.
Giải độc: Bằng thuốc muscarinic, acetylcholin...(t/d đối kháng).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
HYOSCYAMINE SULFATE
Công thức: Đồng phân tả tuyền của atropin.
Nguồn gốc: Là alcaloid một số lồi Hyoscyamus, họ Solanaceae.
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, biến màu ngồi ánh sáng, khơng khí.
Dễ tan trong nước, ethanol; khó tan hơn trong ether.
[]D20 = -24 đến -29o (2,5 g/50 ml nước).
Tác dụng:
Hiệu lực giãn cơ trơn mạnh hơn atropin 2 lần.
Giãn đồng tử và giảm tiết kém atropin.
Chỉ định:
- Các triệu chứng liên quan co thắt cơ trơn ruột, dạ dày, tiết niệu... Người lớn
uống 0,125-0,5 mg/lần; 3-4 lần/24 h. Trẻ em uống 0,125 mg/4 h.
- Giải độc thuốc muscarinic: Tỷ lệ: hyoscyamin/ neostigmin (2/1).
11


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảo quản: Tránh ánh sáng.

IPRATROPIUM BROMID
. Br + CH(CH )
3 2
H 3C N

H
OCO CH C6H5
CH2OH

Công thức: C20H30BrNO3 .H2O ptl: 430,4
Tên khoa học: 8-Isopropyl-3-[()-tropoyloxy]tropanium bromid monohydrat
Là atropin ammonium hóa với isopropyl bromid.
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, vị đắng.
Tan trong nước, Et-OH; khó tan trong dung mơi hữu cơ.
Tác dụng: Giãn phế quản (hiệu lực < thuốc kích thích thụ thể 2). Uống kém hấp thu;
hít khí dung hiệu qủa hơn; khó vào máu qua phổi.
Chỉ định: Nghẽn đường hô hấp; phối hợp trị hen phế quản. Xịt khí dung: Người lớn,
trẻ em >12 tuổi: Xịt 1-2 liều (20-40 g)/lần; 3-4 lần/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
* Các chất bán tổng hợp từ tropin: Là ester của tropin với dẫn chất acid acetic.
N

CH3

N

H

H

+

H

CH3

OH
Tropin

HOOC CH R1
R2

OCO CH R1
H

R2

Công thức chung
Bảng 10.14. Một số chất bán tổng hợp từ tropin
Tên thuốc

R1

R2

Chỉ định

Liều dùng (NL)

Homatropin .HBr

-C6H5

-OH

Nhãn khoa

Nhỏ d.d. 2%

Anisotropin
methylbromid

-C3H7

-C3H7

Co thắt ruột

U: 50 mg/lần

12


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

HOMATROPIN HYDROBROMID
Cơng thức: Ghép cơng thức chung với các nhóm thế ở bảng 10.14.
C16H21NO3 . HBr

ptl : 356,26
Tên khoa học: 1H, 5H-Tropan-3-ol mandelat hydrobromid
Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin .HCl; chuyển về
homatropin base bằng NH3, chiết bằng cloroform; cơ đuổi cloroform, hịa cặn vào
HBr loãng, để kết tinh:
Tropin +

HOOC CH Ph

H2O

OH

Homatropin .HCl

HCl

Homatropin .HCl + NH3  Homatropin base
Homatropin base + HBr  Homatropin .HBr
Tính chất: Bột màu trắng; biến màu do ánh sáng, khơng khí; F = 214-217o C. Tan
trong nước; Et-OH; khó tan trong ether, cloroform.
Tác dụng: Chọn lọc mắt: Giãn đồng tử, liệt cơ thể mi...thời hạn tác dụng 1-2 ngày
(ngắn hơn atropin).
Chỉ định: Thay atropin gây giãn đồng tử phẫu thuật mắt.
Liều dùng: Dung dịch 2 và 5%; nhỏ mắt 1 giọt/lần.
Tác dụng không mong muốn: < atropin. Đề phịng ngộ độc tồn thân khi dùng kéo
dài.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Tự đọc:

ANISOTROPIN METHYLBROMID
H3C

+

N

CH3

Br

H

H

H
OCO CH(C3H7)2

Tên khác: Octatropin methylbromid
Công thức: C17H32BrNO2
ptl: 362,35
Tên khoa học: 8-Methyltropinium bromid 2-propylpentanoat
Tác dụng: Giảm co thắt ruột.
Chỉ định: Đau bụng; trào ngược thực quản.
Liều dùng: Người lớn uống 50 mg/lần.

13


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* Dẫn chất 6,7-epoxytropin

SCOPOLAMINE HYDROBROMIDE
N8

CH3
. HBr

H

.3H2O

1
2

7

O
6

4

H

H
OCO CH C6H 5
CH 2OH

Tên khác: 6,7-Epoxy-atropin; Hyoscine hydrobromide
Công thức: C17H21NO4 .HBr . 3H2O ptl: 438,3
Tên khoa học: 6,7-Epoxytropan-3-yl tropate hydrobromid trihydrat
Nguồn gốc: Alcaloid của một số cây họ Solanaceae: Scopolia atropoides,
Hyoscyamus niger, Datura stramonium...
Tính chất: Bột màu trắng, khơng mùi; biến màu do khơng khí, ánh sáng. Tan trong
nước, Et-OH. []D20 = -22o đến -26o (nước).
Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng  atropin.
Một số khác biệt so với atropin:
- Ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động gây ngủ gật, hay quên.
- Tác dụng trên tim, giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin.
- Giãn phế quản, giảm nhu động ruột: < atropin.
Chỉ định:
- Say tàu xe: Người lớn uống 0,25-0,8 mg trước lúc xe chạy 30 phút.
- Nhãn khoa (giãn đồng tử): Tra mắt 1 giọt/lần dung dịch 0,25-3%,
- Tiền mê (chống nôn): Tiêm dưới da 0,4 mg trước gây mê 30 phút.
Tác dụng không mong muốn: Tương tự atropin; gây ngủ gật, hay quên.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

Tự đọc:

METHSCOPOLAMIN BROMID
H 3C

+

N

CH3

Br

H
O
H

H
OCO CH C6H5
CH2OH

Tên khác: Hyoscin methylbromid; Scopolamin methylbromid
Công thức: C18H24BrNO4
ptl : 398,30
Tên khoa học: 6,7-epoxy-3-hydroxy-8-methyl-1H, 5H-tropanium tropat

14


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng. Dễ tan trong nước; tan trong ethanol;
không tan trong ether, cloroform.
Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng.
- Giảm nhu động ruột: chọn lọc hơn atropin và scopolamin.
- Giảm tiết tuyến ngoại tiết.
Ảnh hưởng không đáng kể trên thần kinh trung ương nên ít độc.
Chỉ định: Đau bụng do tăng nhu động ruột; chảy nước dãi, ra mồ hôi nhiều.

Người lớn uống 2,5-5 mg/lần; 4 lần/24 h. Trẻ em uống 0,2 mg/kg/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

2. BUTYLSCOPOLAMIN BROMID
H9C4

+

N

CH3

Br

H
O
H

H
OCO CH C6H5
CH2OH

Tên khác: Buscopan bromid
Công thức: C21H30BrNO4
ptl : 440,40
Tên khoa học: 8-Butyl-6, 7-epoxy-3-hydroxy-1H, 5H-tropanium bromid (-)tropat
Dạng ammonium của scopolamin với butyl bromid.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước; tan trong ethanol; khó tan trong
dung mơi hữu cơ. []D20 = -20o 8 (nước).
Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn. Không thâm nhập vào não.

Chỉ định: Đau do co thắt ruột dạ dày, mật, đường niệu-sinh dục.
Người lớn, trẻ em > 12 tuổi, uống, tiêm 10-20 mg/lần; 3 lần/24 h.
b. Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học
Tác dụng: Chọn lọc cơ trơn đường tiêu hóa hoặc giãn đồng tử.
Thuốc antimuscarinic chọn lọc trên ống tiêu hóa (Bảng 10.15)

15


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 10.15. Thuốc antimuscarinic ưu thế trên ống tiêu hóa
Tên chất

Cơng thức
Chỉ định
* Cấu trúc ammonium IV
Clidinium bromid
Co thắt ruột
Glycopyrrolat
Co thắt cơ trơn
Hexocyclium
Co thắt ruột
Isopropamid iodid
Co thắt ruột
Mepenzolat bromid
Co thắt ruột
Methanthelin bromid

xem bài
Co thắt cơ trơn
Poldine methylsulfat
Co thắt cơ trơn
Procyclidine .HCl
Parkinson, cơ cơ
Propanthelin bromid
xem bài
Co thắt cơ trơn
Tridihexethyl clorid
Co thắt cơ trơn
* Cấu trúc amin
Dicycloverine . HCl
xem bài
Co thắt ruột, mật
Oxyphencyclimin
Co thắt ruột

Liều dùng (NL)
2,5 mg/lần
1-4 mg/lần
100 mg/24h
5-10 mg/lần
25-50 mg/lần
50-100 mg/lần
2-4 mg/lần
2,5-30 mg/24 h
30 mg/lần
25-75 mg/lần
10-20 mg/lần

5-10 mg/lần

……………

* Một số thuốc:
DICYCLOVERINE HYDROCLORID
COO CH2 CH2 N(C2H5)2
. HCl

Tên khác: Dicyclomine hydroclorid
Công thức: C19H35NO2 ptl : 345,94
Tên khoa học: 2-(Diethylamino)ethyl bicyclohexyl-1-carboxylat hydroclorid
Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F = 164-166o C.
- Tan trong nước; dễ tan trong ethanol, methylen clorid.
Hóa tính: Tính base; bị thủy phân /pH kiềm (ester).
Định tính:
- Phổ IR hoặc sắc ký; so với dicyclomin chuẩn.
- Cho phản ứng của ion Cl-.
Định lượng: Acid-base/acid acetic khan/HClO4 0,1 M; đo điện thế hoặc Acid-base/
ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng: Antimuscarinic ưu thế giãn cơ trơn đường tiêu hóa, mật.

Chỉ định: Viêm ruột co thắt, đau co thắt mật... Người lớn uống hoặc tiêm IM 10-20
mg/4-6 h. Trẻ em > 6 tháng tuổi: 1/2 liều người lớn.
Dạng bào chế: Viên 10 và 20 mg; ống tiêm 20 mg/2 ml.
Tác dung không mong muốn: Đề phòng như với atropin và scopolamin.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm:
1. PROPANTHELIN BROMID
Br
COO CH2 CH2

CH(CH3)2
N CH3
CH(CH3)2
+

O

Tên khác: Panthelin
Công thức: C23H30BrNO3
ptl : 448,42
Tên khoa học: (Methyl)bis(1-methylethyl)[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]
ammonium bromid
Tính chất: Bột màu trắng ánh vàng, hút ẩm; biến màu trong khơng khí, ánh sáng. Dễ
tan trong nước, alcol, methylen clorid.
Hóa tính: Tính khử do nhân xanthen; dễ bị thủy phân (ester).
Định tính:
1. Hấp thụ UV: MAX 246 và 282 nm (6mg/100 ml methanol).
2. Kết tủa bằng đun sôi với NaOH; lọc thu cặn, rủa sạch, sấy khơ. Hịa cặn
trong H2SO4 đặc: Màu vàng, huỳnh quang xang lục/UV 365 nm.
3. Dung dịch cho phản ứng của ion Br-.

Định lượng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Antimuscarinic cấu trúc amonium IV.
Chọn lọc giảm co thắt cơ trơn đường tiêu hóa.
Tiêm có tác dụng giảm tiết dịch dạ dày đáng kể.
Uống dễ hấp thu; t1/2 khoảng 9 h.
Chỉ định: Đau bụng do tăng nhu động dạ dày- ruột.
Liều dùng: Người lớn uống 7,5 mg/lần; 3 lần/24 h.
Dạng bào chế: Viên 7,5 mg.
Tác dụng không mong muốn: Chung như các thuốc antimuscarinic.
Bảo quản: Tránh ánh sáng; tránh ẩm.
2. METHANTHELIN BROMID
+

COO CH2 CH2 N(C2H5)2
Br
CH3
O

17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên khác: Banthin bromid
Cơng thức: C21H26BrNO3
ptl : 420,36
Tên
khoa

học:
N,N-Diethyl-N-methyl-2-[(9H-xanthen-9-yl
carboxyl)oxy]
ethanaminium bromid
Tính chất:
Bột màu trắng, vị đắng; biến màu do khơng khí, ánh sáng; F = 171-177oC.
Dễ tan trong nước, ethanol, cloroform; khơng tan trong ether.
Dung dịch nước có pH 5,0-5,5 và bị thủy phân sau vài ngày.
Hấp thụ UV: MAX 246 và 282 nm, với E(1%, 1cm) 135 và 69 tương ứng.
Tác dụng: Thuốc antimuscarinic cấu trúc ammonium IV.
Tác dụng trội trên ống tiêu hóa: giảm nhu động ruột.
Không giảm tiết dịch dạ dày ở liều điều trị.
Chỉ định: Đau bụng do co thắt ruột.
Người lớn uống 50-100 mg/lần; Trẻ em uống 12,5 mg/lần; 2 lần/24 h.
Tác dụng khơng mong muốn: Chung như các thuốc antimuscarinic, có thể gây độc
thần kinh trung ương.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Thuốc antimuscarinic ưu thế tác dụng mắt
Danh mục thuốc: Tropicamid, cyclopentolat hydroclorid,....
TROPICAMID
CH2OH
CH CO N CH2

N

Et

Tên khác: Mydriacyl
Công thức: C17H20N2O2
ptl : 284,36

Tên khoa học: N-Ethyl-3-hydroxy-2-phenyl-N-(pyrid-4-ylmethyl)propionamid
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ; biến màu do ánh sáng, khơng khí.
Khó tan trong nước; tan trong cloroform, dung dịch acid mạnh; tan trong alcol.
[]D20 = -0,1o đến +0,1o (ethanol).
Hóa tính: Tính base (do pyridin) và dễ thủy phân (amid)
Tác dụng: Antimuscarinic; hiệu lực < atropin. Ưu thế giãn đồng tử. Thời hạn tác dụng
10-20 phút; hết sợ ánh sáng sau 5-6 h.
Chỉ định: Giãn đồng tử khám, chữa mắt: Tra 1 giọt dung dịch 0,1; 0,5 hoặc 1%; trẻ
em dùng dung dịch 0,1-0,5%. Đạt hiệu lực cao nhất sau tra thuốc 20-25 phút, kéo dài
15-20 phút. Triệu chứng sợ ánh sáng chỉ kéo dài 2 h (< alcaloid belladona).
18


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng khơng mong muốn: Thuốc lan xuống miệng gây khô miệng, tăng nhịp tim.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CYCLOPENTOLAT HYDROCLORID
OH

. HCl

CH COO CH2 CH2 N(CH3)2
Ph

Công thức: C17H25NO3
ptl : 327,85

Tên khoa học: 2-(1-Hydroxycyclopentyl)-2-phenylacetat
Tính chất:
Bột kết tinh màu trắng, bền trong khơng khí; F = 137-141o C.
Dễ tan trong nước, ethanol; khơng tan trong ether.
Hóa tính: Dễ bị thủy phân (ester); tính base.
Tác dụng: Antimuscarinic tác dụng ưu thế trên mắt, tương tự tropicamid. Hiệu lực tối
đa đạt được sau tra thuốc 30-60 phút. Có độc tính với thần kinh trung ương, nhưng
thời hạn ngắn.
Chỉ định: Dung dịch mắt 0,5; 1,0 và 2,0%.
- Khám mắt (giãn đồng tử): Tra 1 giọt dung dịch 2%; nhắc lại sau 5 phút.
- Viêm màng mạch nho: Tra 1 giọt dung dịch 0,5-1%; 3-4 lần/24 h.
Phối hợp với phenylephrin (0,2%) để tăng cường tác dụng.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ\
1. Chỉ định các thuốc hoạt tính kích thích thụ thể 1:
A. Huyết áp hạ, giảm nhịp tim, sung huyết mắt, nghẹt mũi.
B….............
C…............
2. Hồn thiện cơng thức adrenalin bằng các nhóm thế R:
OH
R1 =
R1
C CH2 R2
R2 =
HO

H

3. Xếp các thuốc sau đây vào đúng vị trí hoạt tính thụ thể:
Phenylephrin, naphazolin, ritodrin, terbutalin, oxymetazolin, metaproterenol.

- Hoạt tính 2: Salbutamol,.........X.......
- Hoạt tính : Noradrenalin,........Z.......
X=
Z=
4. Hồn thiện cơng thức salbutamol sulfat bằng nhóm thế R:
R1 =
R2 =
HO
CH CH NH 1
.

OH H

R2

R1
5. Tác dụng phụ xảy ra khi dùng xylometazolin
không hợp lý:

19

2

H2SO 4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

1. Thuốc thâm nhập vào cơ thể gây………A………, hạ thân nhiệt..
2. Nhỏ mũi liên tục gây………..B……….
3. Trẻ dưới 5 tuổi dùng thuốc có thể bị ngất, hơn mê.
A=
B=
6. Hồn thiện cơng thức phenylephrin hydroclorid bằng nhóm thế R:
R1 =
R1
CH CH2 NH R2
R2 =
. HCl

OH
HO

7. Các phương pháp có thể áp dụng định lượng atenolol:
A. Acid-base trong ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
B….............
C….............
8. Hoàn thiện phản ứng adrenalin chuyển màu đỏ khi bị oxy hóa:
Adrenalin

[O]

….Z….

Z=

H2O

9. Tác dụng của thuốc đối kháng thụ thể 1:
A. Giãn mạch gây hạ huyết áp; tăng sung huyết
B………….
C………….
10. Hoàn thiện cơng thức naphazolin hydroclorid bằng nhóm thế R:
CH2 R

R=

. HCl

11. Xếp các thuốc phong bế thụ thể 1 sau đây cho đúng loại:
Indoramin, doxazosin, phentolamin, tetrazosin.
- Phong bế không chọn lọc: Phenoxybenzamin,........X.......
- Phong bế chọn lọc: Prazosin,........Y.......
X=
Y=
12. Hồn thiện cơng thức indoramin hydroclorid bằng nhóm thế R:
R1 =
R2 =
R1
N
. HCl

N
CH2CH2

20

NH R2