Quy trình thẩm định thuốc

THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH
GS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến
Viện CNDPQG –
Bộ môn Công nghiệp Dược
Trường đại học Dược Hà Nội


Thẩm định quy trình
1. Tài liệu học tập:
1.

Tài liệu phát tay.

2. Tài liệu tham khảo:
1.

2.
3.

Giáo trình sau đại học (2019), Nâng quy mơ và
thẩm định quy trình sản xuất thuốc thành phẩm,
Nhà xuất bản y học.
Pharmaceutical Process Validation, an
international third edition, 2003
Pharmaceutics: The design and manufacture of
medicines, 3rd edition, 2007.


Thẩm định quy trình
Mục tiêu

1. Trình bày được khái niệm thẩm định.
2. Trình bày được các loại thẩm định.
3. Trình bày và phân tích được ý nghĩa của các biểu
đồ kiểm soát Shewhart, cusum.


Thẩm định quy trình
I.

Đại cương:

-

Hoa Kỳ: Một số thuốc (digoxin, digitoxin, prednisolon
và prednison) bị phản hồi tác dụng lâm sàng kém do
không đồng đều hàm lượng.
Thực tế chứng minh: Chất lượng thuốc không phải
kiểm tra chỉ thành phẩm cuối mà phải ở từng bước
trong quy trình.
Ví dụ: Sản xuất viên nén lơ lớn
Sản xuất thuốc tiêm
Trước 1962 chưa có luật về cGMP và thẩm định.
Thuật ngữ thẩm định xuất hiện đầu tiên năm 1963.

1.1. Lịch sử

-

-

Thẩm định quy trình
1.1. Lịch sử
-

-

-

~ 1970 thẩm định quy trình lần đầu tiên được áp dụng
trong cơng nghiệp Dược phẩm Hoa Kỳ và trở thành
một phần quan trọng trong cGMP.
Sau đó, các u cầu về thẩm định quy trình cũng được
đề cập trong các văn bản của WHO, EU, Australia,
Canada, Nhật và các tổ chức quốc tế khác.
Thập kỷ 1990: Bộ Y Tế VN (Thứ trưởng: TS. L.V.
Truyền) đã đưa GMP vào Việt Nam; 2012 yêu cầu
QTSX đăng ký phải được thẩm định.


Thẩm định quy trình
I.

Đại cương:

1. 2. Khái niệm
•
Thẩm định quy trình là một biện pháp nhằm đảm
bảo quá trình sản xuất có khả năng tạo ra thành
phẩm đồng nhất, ổn định về mặt chất lượng qua

từng lơ mẻ.
•
Thẩm định là việc cung cấp chứng cứ trên hồ sơ
rằng các bước then chốt trong q trình sản xuất
có tính đồng nhất và khả năng tái lặp.


Thẩm định quy trình
1. 2. Khái niệm (tiếp)

FDA (Mỹ, 1987):
•
“TĐQTSX là việc thiết lập các chứng cứ bằng văn bản
ở mức độ đảm bảo cao rằng một quy trình cụ thể liên
tục sản xuất ra một sản phẩm đáp ứng với các tiêu
chuẩn và đặc tính chất lượng định trước của sản
phẩm”.
•
2008: có sự chuyển biến từ “thiết lập các chứng cứ
bằng văn bản” hướng tới “các bằng chứng khoa học”
•
“TĐQTSX là việc tổng hợp và đánh giá các dữ liệu từ
khâu thiết kế trong suốt quá trình sản xuất, trong đó
thiết lập các bằng chứng khoa học chứng minh một quy
trình có khả năng ln cung cấp sản phẩm đạt chất
lượng”.


Thẩm định quy trình
I.

Đại cương:

1.3. Yếu tố yêu cầu thẩm định
1.3.1. Nhà quản lý
•
Đảm bảo nhà sản xuất tuân thủ quy định pháp luật
•
Quản lý tốt chất lượng mọi sản phẩm.
1.3.2. Người tiêu dùng
•
Đảm bảo sử dụng sản phẩm đạt chất lượng mọi
lúc, mọi nơi.


Thẩm định quy trình
I.

Đại cương:

•

Đảm bảo chắc chắn q trình sản xuất tạo ra các sản
phẩm theo yêu cầu.
Đảm bảo tính ổn định của q trình sản xuất và thành
phẩm.
Giảm thiểu sự cố trong quá trình hoạt động sản xuất.
Giảm thiểu hao hụt trong sản xuất do sản phẩm bị loại
bỏ ít hơn.
Tạo điều kiện kiểm tra và bảo trì hệ thống tốt hơn.

Cho phép tất cả các nhân viên có thể kiểm sốt và cải
tiến q trình.

1.3. Yếu tố yêu cầu thẩm định
1.3.2. Nhà sản xuất
•
•
•
•
•


Thẩm định quy trình
I.

Đại cương:

1.4. Thơng số thẩm định:
•
•
•

•

Thơng số: Thuộc tính, tính chất cần thẩm định. Khi thay
đổi chúng ảnh hưởng đến chất lượng của thuốc.
Kiểm sốt thơng số → đảm bảo quy trình/thiết bị đạt đến
tiêu chuẩn kỹ thuật và chất lượng sản phẩm ổn định.
Thông số/Biến đầu vào:
+ Yếu tố về nguyên liệu

+ Yếu tố thông số kỹ thuật quy trình sản xuất
Thơng số/Biến đầu ra:
+ Chỉ tiêu chất lượng sản phẩm
+ Chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm.


Thẩm định quy trình
1.5. Phân loại thẩm định Được triển khai nhiều năm,
Thời điểm
triển khai
quy trình
sản xuất

ổn định, khơng thay đổi,
song chưa được th. định

Theo kế hoạch định kỳ
Hay khi có sự sửa đổi
Thẩm định hồi cứu

X

Thẩm định tiên
lượng (trước)
Mới được nghiên cứu
và phát triển

Thẩm định lại
Thẩm định đồng thời (tiếp)
Đã triển khai tương đối ổn

định và đã được thẩm định,
được coi là 1 phần thẩm
tiên lượng


Thẩm định quy trình
1.5.1. Thẩm định tiên lượng (trước):
Thời điểm tiến hành: Trước khi sản xuất thường quy sản
phẩm để bán.
Yêu cầu: Phát triển 1 quy trình mới
Các loại: QTSX, QT thao tác, hệ thống, thiết bị trong sản
xuất dựa trên đề cương có trước.
Phương pháp: thực nghiệm
a. Dự kiến các giai đoạn, thông số trọng yếu trong QTSX.
b. Tiến hành thực nghiệm và phân tích các yếu tố ảnh
hưởng.
c. Kết quả: đạt → Triển khai quy trình,
chưa → Sửa đổi, bổ sung, thẩm định lại.
Tiến hành:
a. Thực hiện trên 3 lô liên tiếp.


Thẩm định quy trình
1.5.2. Thẩm định đồng thời:

Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất ở một số trường hợp
đặc biệt, 1 phần tiên lượng (Xin phép BYT để lưu hành).
Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Không thay đổi biến đầu vào
+ Không thay đổi lớn biến đầu ra

Phương pháp: thực nghiệm
Đặc điểm:
a. Thẩm định một số vấn đề để hoàn thiện một QTSX đã
được thẩm định tiên lượng.
b. Thay đổi nhỏ biến đầu ra: Khối lượng (xin phép lưu
hành), hình dạng viên nén (thay đổi bổ sung).
c. Tiên lượng QTSX sẽ cho sản phẩm đạt tiêu chuẩn.


Thẩm định quy trình
1.5.3. Thẩm định lại (Tái thẩm định):

Thời điểm tiến hành: Trong sản xuất thường quy.
Yêu cầu: + Dựa trên 1 quy trình sản xuất ổn định
+ Có thay đổi biến đầu vào nhỏ/chủ định.
Phương pháp: thực nghiệm
Đặc điểm: Chứng minh sự thay đổi (chủ định hay không chủ

định) trong một q trình sản xuất là khơng ảnh hưởng
đáng kể đến chất lượng của sản phẩm.

Phân loại: 2 loại
- Đột xuất (thay đổi biết trước):

+ Thay đổi nguyên liệu (tỷ trọng, độ nhớt, kích thước tiểu
phân...).
+ Thay đổi nhà sản xuất nguyên liệu.
+ Thay đổi thông số quy trình (thời gian trộn, nhiệt độ sấy,...).

Thẩm định quy trình
1.5.3. Thẩm định lại (Tái thẩm định):
•
Thẩm định lại đột xuất (tiếp):
+ Thay đổi thiết bị sản xuất (thay thiết bị bao trộn trống
bằng thiết bị bao trộn lập phương...).
+ Thay đổi cơ sở vật chất (chuyển xưởng sản xuất,...).
+ Bàn giao quy trình cho bên khác.
+ Phát hiện bất thường.
•
Thẩm định lại định kỳ (sau một thời gian): Xem xét
lại các dữ liệu nhằm đảm bảo QTSX vẫn được kiểm
sốt.
•
Tiến hành: Như thẩm định trước.


Thẩm định quy trình
1.5.4. Thẩm định hồi cứu:

Phương pháp: Thống kê
Điều kiện:
a. Quy trình sản xuất cũ khơng có sửa đổi về:
• Bào chế: cơng thức, hoạt chất, thiết bị hay cỡ lơ mẻ
• Kiểm nghiệm: tiêu chuẩn hay phương pháp
• Kiểm tra trong q trình
• Thiết bị sản xuất
b. Có đủ tài liệu và hồ sơ về đặc điểm các giai đoạn trọng yếu.
c. Có đủ dữ liệu thống kê của 20 (đảm bảo thống kê) lô được
sản xuất liên tục:

- Hồ sơ sản xuất
- Biểu đồ kiểm tra trong quá trình
- Kết quả kiểm nghiệm của sản phẩm
- Hồ sơ bảo trì thiết bị/ Hồ sơ phân bổ nhân sự
- Dữ liệu về độ ổn định của sản phẩm


Thẩm định quy trình
1.5.4. Thẩm định hồi cứu:
d)

e)

f)
g)

Khơng có tiền sử loại bỏ sản phẩm do sai sót của nhân
viên hoặc thiết bị có liên quan đến tính thích hợp của
hệ thống.
Nhằm xác định mối quan hệ giữa các điều kiện sản
xuất và các kết quả phân tích của sản phẩm bằng
phương pháp thống kê.
Không cần thực nghiệm mà chỉ cần phân tích dữ liệu
lưu trữ.
Đối tượng: các QTSX đã triển khai nhiều năm, ổn
định mà đã hoặc chưa trải qua thẩm định tiên lượng.


Câu hỏi
1.

2.
3.
4.

5.
6.

Nêu 3 yếu tố định hướng yêu cầu phải thẩm định.
Thẩm định quy trình sản xuất gồm cả thẩm định môi
trường sản xuất .
Đ/S
Thẩm định là thiết lập…………….. đảm bảo một quy
trình liên tục…………….
Thẩm định cũng là việc cung cấp ................. rằng các
bước.................. trong q trình sản xuất có tính đồng
nhất và khả năng tái lặp.
Thẩm định quy trình để đảm bảo chắc chắn rằng
……………. ổn định qua…………..
Tại sao nói thẩm định giảm thiểu hao hụt trong sản
xuất?


Câu hỏi
7. Nhà sản xuất muốn triển khai sản xuất mới viên nén
amoxicillin 500 mg/viên, yêu cầu phải:
A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
8. Nhà sản xuất muốn triển khai sản xuất thêm viên nén
amoxicillin 250 mg/viên mong muốn sử dụng quy trình

viên 500 mg sẵn có, u cầu phải:
A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
9. Khi thay đổi duy nhất thiết bị trộn trong quy trình sản xuất
viên nén amoxicillin 500 mg/viên, yêu cầu thẩm định……..
10. Khi thay đổi hình dạng viên nén amoxicillin 500 mg từ hình
trịn sang hình oval, yêu cầu thẩm định……..


Câu hỏi
11. Khi thay đổi Avicel từ nguồn Ấn Độ, sang nguồn Trung
Quốc quy trình cần:
A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
E. Không cần thẩm định lại
12. Khi chuyển cơ sở sản xuất sang vị trí mới, cùng dây truyền
sản xuất, quy trình cần :
A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
E. Không cần thẩm định lại
13. Tất cả các loại thẩm định đều cần thực nghiệm
Đ/S
14. Thẩm định hồi cứu cần tối thiểu 5 lô sản xuất liên tục Đ/S


Câu hỏi
15. Khi đổi Avicel PH 101 sang loại PH 102, quy trình cần:

A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
E. Không cần thẩm định lại
16. Khi đổi lactose ngậm nước sang loại khan, quy trình cần:
A. Thẩm định mới
C. Thẩm định lại
B. Thẩm định đồng thời D. Thẩm định hồi cứu
E. Không cần thẩm định lại
17. Thay đổi nhiệt độ sấy tầng sơi lên 10oC, cần thẩm định lại
Đ/S
18. Quy trình sản xuất liên tục ổn định nhiều năm, nhưng bây
giờ thay đổi tiêu chuẩn kiểm nghiệm thì cần thẩm định hồi
cứu
Đ/S


Thẩm định quy trình
I. Đại cương:

1.6. Đối tượng thẩm định
Nhà xưởng
Thiết bị
Nguyên liệu
Môi trường

Ban thẩm định
Đảm bảo chất lượng
1. Kiểm tra chất lượng
2. Sản xuất

3. Nghiên cứu – Phát triển
4. Cơ điện, bảo trì, đo lường
Quá
trình

Sản
phẩm

Hệ thống
Quy trình
Quan trọng nhất vì quyết định sản
phẩm có đạt tiêu chuẩn hay khơng


1.7. Loại hình thẩm định
Loại hình

Đối tượng

Kiểm định (Calibration) Thiết bị

- Phân tích/đo lường
- Kiểm sốt mơi trường
- Sản xuất, kiểm

nghiệm
- Thao tác chuẩn
Thẩm định (Validation)
Mơi trường - Khơng khí
- Bề mặt

- Nhân viên
Quy trình

Đánh giá (Qualification) Thiết bị

- Sản xuất
- Hệ thống hậu cần


Thẩm định quy trình
1.8. Các giai đoạn của thẩm định: 3

Giai đoạn 1: Trước thẩm định
•
Nghiên cứu xây dựng cơng thức, quy trình bào chế quy
mơ labo, quy mơ pilot, đề cương quy mô sản xuất,
thẩm định, đánh giá trang thiết bị (lắp đặt, vận hành),
năng lực quy trình, thẩm định mơi trường sản xuất.
1. Tài liệu:
- Quy trình
- SOP
2. Thẩm định:
- Thiết bị
- Mơi trường
- Quy trình
3 Nhân sự:
- Ban thẩm định
- Đào tạo
4. Kinh phí và vật tư

Thẩm định quy trình
1.8. Các giai đoạn của thẩm định:

•

•

Giai đoạn 2: Giai đoạn thẩm định
Thẩm định các thông số trọng yếu, thẩm tra tất cả các
giới hạn của thông số trọng yếu và dự đốn tình huống
xấu theo đề cương.
Giai đoạn 3: Giai đoạn sau thẩm định
Xem xét lại tất cả các tài liệu liên quan đến QTSX để
đảm bảo:
+ Khơng có sự sai biệt với QTSX.
+ Tn thủ các QT thao tác chuẩn và các biện pháp
kiểm soát.
+ Đảm bảo khơng có sự thay đổi hay khác biệt khi
đánh giá lại (thiết bị sản xuất) và thẩm định lại QTSX.