Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối hợp sởi rubella thành phẩm đơn liều tại polyvac

TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ
Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối
hợp Sởi – Rubella thành phẩm đơn liều tại
POLYVAC
LÊ THỊ HỊA
Ngành Cơng nghệ sinh học

Giảng viên hướng dẫn:

TS. Phạm Tuấn Anh
TS. Nguyễn Thúy Hường

Viện:

Công nghệ sinh học và Công nghệ thực phẩm

HÀ NỘI, 04/2021


TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ
Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối
hợp Sởi – Rubella thành phẩm đơn liều tại
POLYVAC
LÊ THỊ HỊA

Ngành Cơng nghệ sinh học

Giảng viên hướng dẫn 1:

TS. Phạm Tuấn Anh

Giảng viên hướng dẫn 2:

TS. Nguyễn Thúy Hường

Viện:

Chữ ký của GVHD

Công nghệ sinh học và Công nghệ thực phẩm

HÀ NỘI, 04/2021


CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

BẢN XÁC NHẬN CHỈNH SỬA LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ và tên tác giả luận văn : Lê Thị Hịa
Đề tài luận văn: Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối hợp Sởi – Rubella thành
phẩm liều đơn tại POLYVAC
Chuyên ngành: Công nghệ sinh học
Mã số SV: CB190007
Tác giả, Người hướng dẫn khoa học và Hội đồng chấm luận văn xác nhận tác
giả đã sửa chữa, bổ sung luận văn theo biên bản họp Hội đồng ngày 28/05/2021 với
các nội dung sau:
Phần “Tổng quan”:

-

Cập nhật hình ảnh tình hình bệnh Sởi và tỉ lệ tiêm Sởi gần đây

-

Hình ảnh sơ đồ tạo chủng chuyển sang tiếng Việt hoặc tiếng Anh.

-

Trình bày rõ hơn phần Nguyên lý đơng khơ

Phần “Đối tượng và phương pháp nghiên cứu”:
-

Giải thích lý do đưa ra 4 công thức với các nồng độ chất ổn định trong nghiên
cứu

Phần “Kết luận”:
Viết lại kết luận ngắn gọn hơn
Ngày
Giáo viên hướng dẫn

tháng

năm 2021

Tác giả luận văn

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

LỜI CAM ĐOAN
Tơi là Lê Thị Hịa, học viên cao học khóa 2019B, trường đại học Bách Khoa Hà
Nội, chuyên ngành Công nghệ Sinh học. Tôi thực hiện luận văn thạc sĩ với tên đề tài
“Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối hợp Sởi – Rubella thành phẩm liều
đơn tại POLYVAC” và tôi xin cam đoan:
1. Đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của tơi và nhóm nghiên cứu phòng
sản xuất vắc xin Thành phẩm - Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và
Sinh phẩm Y tế (POLYVAC), dưới sự hướng dẫn của TS. Phạm Tuấn Anh
và TS. Nguyễn Thúy Hường.
2. Các số liệu và kết quả trong luận văn là hồn tồn chính xác, trung thực và
chưa từng được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2021

Học viên

Lê Thị Hịa

Xác nhận của cơ quan
(Trung tâm Nghiên cứu, Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế)


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến TS. Phạm Tuấn Anh – Khoa
Công nghệ Sinh học và Công nghệ thực phẩm - Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội

và TS. Nguyễn Thúy Hường - Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm
Y tế đã tận tình chỉ bảo em trong suốt q trình nghiên cứu để hồn thành luận văn.
Em xin cảm ơn các thầy, cô khoa Công nghệ Sinh học và Công nghệ thực
phẩm, trường Đại học Bách Khoa Hà Nội đã truyền đạt kiến thức cho em trong quá
trình học tập và rèn luyện.
Trong thời gian học tập và nghiên cứu tôi đã nhận được sự chỉ dạy tận tình đầy
trách nhiệm của tập thể cán bộ nghiên cứu thuộc Trung tâm Nghiên cứu Sản xuất Vắc
xin và Sinh phẩm Y tế, tôi xin chân thành cảm ơn những giúp đỡ q báu đó.
Cuối cùng, cho phép tơi gửi lời cảm ơn chân thành tới gia đình, bạn bè đã luôn
quan tâm, cổ vũ cho tôi vững bước trên con đường học tập và nghiên cứu.

Hà Nội, ngày

tháng
Lê Thị Hòa

năm 2021


Tóm tắt nội dung luận văn
Chúng tơi tiến hành nghiên cứu, thực hiện đề tài “Nghiên cứu quy trình
sản xuất vắc xin phối hợp Sởi – Rubella thành phẩm đơn liều tại POLYVAC”
với mục tiêu:
- Nghiên cứu về công thức pha vắc xin Sởi – Rubella Bán thành phẩm cuối
cùng
- Thiết lập được chương trình đơng khơ phù hợp dùng cho đóng ống đơn
liều.
- Đánh giá chất lượng vắc xin như cảm quan bánh vắc xin bằng mắt thường,
phương pháp xác định hiệu giá virus bằng phương pháp tạo đám hoại tử
(PFU), thử nghiệm kiểm tra độ ổn định nhiệt, phương pháp đo độ ẩm tồn

dư, phương pháp đo pH, phương pháp đo áp lực thẩm thấu của vắc xin.
Kết quả nghiên cứu đã thiết lập được công thức pha vắc xin Sởi – Rubella
bán thành phẩm cuối cùng dùng cho đóng ống liều đơn, chương trình đơng
khơ phù hợp cho dạng đóng ống đơn liều và kết quả đạt tiêu chuẩn chất
lượng của WHO.
Phương pháp thực hiện:
- Thực hiện nghiên cứu các cơng thức pha đóng ống đơn liều và thiết lập
chương trình đơng khơ tương ứng phù hợp và đánh giá chất lượng sản
phẩm vắc xin đơn liều theo tiêu chuẩn tham chiếu của WHO.
Kết quả : Đã thiết lập được 2 công thức pha vắc xin phối hợp MRVAC đơn
liều, kết quả thực hiện 3 lần ở 2 công thức đều ổn định và đạt tiêu chuẩn chất
lượng về cảm quan bánh vắc xin đông khô và sau khi được hồi chỉnh bằng
nước vô trùng pha tiêm, hiệu giá virus sởi và rubella ở hai công thức đều đạt
≥ 3 lgPFU/0,5mL, hiệu giá virus sởi dao động từ 4,03 đến 4,28 lgPFU/0,5mL
và rubella từ 3,79 đến 3,98 lgPFU/0,5mL. Độ ổn định nhiệt đều cho kết quả
đều đạt ≤ 1 lgPFU/0,5mL, độ giảm hiệu giá khi ủ ở 37oC đối với virus sởi dao
động từ 0,79 đến 0,96 lgPFU/0,5mL và đối với virus rubella dao động từ 0 đến
0,18 lgPFU/0,5mL. Độ ẩm tồn dư đạt yêu cầu ≤ 2% ở cả 3 lần nghiên cứu và
đối với mẫu của cả 2 công thức, dao động từ 0,35 đến 0,72%. pH vắc xin ổn
định, đạt yêu cầu trong khoảng 6,8 đến 8,5, dao động từ 7,42 đến 7,62.
Đã thiết lập được quy trình đơng khơ vắc xin đóng ống đơn liều với tổng
thời gian đông khô là 80 giờ 18’.
Đề xuất sử dụng công thức pha 1 và chương trình đơng khơ đã thiết lập để
tiến hành thẩm định sản xuất 3 lô liên tiếp với công suất tối đa nhằm đánh giá
tính ổn định quy trình và chất lượng sản phẩm và xin cấp phép sản phẩm đưa
ra thị trường.
HỌC VIÊN


MỤC LỤC

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ..................................................................................... 1
1.1. Virus Sởi .............................................................................................................. 1
1.1.1. Cấu trúc virus ............................................................................................ 1
1.1.2. Tính chất kháng nguyên virus .................................................................. 2
1.1.3. Tính chất hóa lý của virus......................................................................... 3
1.1.4. Q trình nhân lên của virus ..................................................................... 3
1.1.5. Tính sinh miễn dịch .................................................................................. 4
1.2. Virus Rubella ...................................................................................................... 4
1.2.1. Cấu trúc virus Rubella .............................................................................. 5
1.2.2. Tính chất kháng nguyên virus .................................................................. 6
1.2.3. Tính chất hóa lý của virus......................................................................... 6
1.2.4. Q trình nhân lên của virus ..................................................................... 7
1.2.5. Tính sinh miễn dịch .................................................................................. 8
1.3. Dịch tễ học bệnh Sởi - Rubella .......................................................................... 8
1.4. Quá trình nghiên cứu và phát triển vắc xin phối hợp Sởi – Rubella ........... 12
1.5. Các thành phần trong vắc xin ......................................................................... 16
1.6. Vắc xin Sởi – Rubella sản xuất tại Việt Nam ................................................. 19
1.7. Quy trình đơng khô và ứng dụng trong sản xuất dược phẩm ...................... 19
1.7.1. Q trình đơng băng [40], [42], [43] ...................................................... 22
1.7.2. Q trình làm khơ sơ cấp ........................................................................ 23
1.7.3. Q trình làm khô thứ cấp ...................................................................... 24
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................... 25
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 25
2.2. Nguyên vật liệu, dụng cụ và thiết bị ................................................................ 25
2.2.1. Dùng trong sản xuất ................................................................................ 25
2.2.2. Dùng trong kiểm định ............................................................................. 25
2.3. Phương pháp nghiên cứu ................................................................................. 26
2.3.1. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................ 27
2.3.2. Phương pháp kiểm tra chất lượng vắc xin .............................................. 33

3.1. Kết quả nghiên cứu công thức pha vắc xin Sởi - Rubella Bán thành
phẩm cuối cùng, thể tích đóng ống, chương trình đơng khơ. ............................. 38
3.1.1. Cơng thức pha vắc xin Sởi - Rubella Bán thành phẩm cuối cùng
(MRFB). ............................................................................................................ 38
3.1.2. Kết quả lựa chọn chương trình đơng khơ phù hợp với các công thức
vắc xin................................................................................................................ 39
3.2. Đánh giá chất lượng sản phẩm vắc xin đơn liều ........................................... 41
3.2.1. Chất lượng vắc xin MRVAC công thức 1 và 2 ...................................... 41
3.2.2. Đánh giá chất lượng vắc xin MRVAC công thức 3 và 4 ....................... 43
3.3. Đề xuất quy trình sản xuất vắc xin MRVAC đơn liều .................................. 54
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ......................................................... 58
4.1. Kết luận ............................................................................................................. 58
4.2. Kiến nghị ........................................................................................................... 58
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 59


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1. Cấu tạo của hạt virus sởi [4] ..........................................................................2
Hình 2. Hình ảnh cấu trúc virus rubella [17] ..............................................................6
Hình 3. Các chủng vắc xin sởi trên thế giới và chủng AIK-C ..................................13
Hình 4. Lọ vắc xin MRVAC và lọ nước hồi chỉnh vắc xin đi kèm ..........................19
Hình 5. Đồ thị pha nước ............................................................................................21
Hình 6. Q trình thốt hơi ẩm từ vật liệu sấy ..........................................................21
Hình 7. Sơ đồ tóm tắt quy trình sản xuất vắc xin MRVAC thành phẩm ..................26
Hình 8. Hình ảnh phiến chuẩn độ sau nhuộm và đếm focus .....................................34
Hình 9. Hình ảnh chất lượng bánh vắc xin khơng đạt tiêu chuẩn .............................43
Hình 9. Hình ảnh chất lượng bánh vắc xin đạt tiêu chuẩn ........................................44
Hình 11. Hiệu giá vắc xin MRVAC bảo quản 2-8 oC ...............................................46

Hình 12. Hiệu giá virus sởi và rubella ở 37oC/ 7 ngày .............................................48
Hình 13. Độ giảm hiệu giá virus sởi và rubella ........................................................48
Hình 14. Độ ẩm tồn dư vắc xin .................................................................................51
Hình 15. Kết quả pH .................................................................................................52
Hình 16. Tỉ lệ áp lực thẩm thấu của vắc xin ............................................................53
Hình 17. Độ kín khít lọ vắc xin .................................................................................54


DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU ĐỒ
Bảng 1. Ca nhiễm bệnh sởi theo số liệu thống kê của WHO [25] .............................. 9
Bảng 2. Cơ chế ổn định Vắc xin bằng đệm/chất ổn định [38]. ................................. 17
Bảng 3. Thành phần chất ổn định của một số vắc xin phối hợp có thành phần
virus sởi và virus rubella có trên thị trường [39]. ..................................................... 18
Bảng 4. Vai trò và cơ chế chất ổn định sử dụng trong thành phần vắc xin
MRVAC .................................................................................................................... 28
Bảng 5. Xây dựng công thức các chất ổn định trong vắc xin bán thành phẩm cuối
cùng (MRFB) ............................................................................................................ 30
Bảng 6. Kết quả Pha vắc xin Bán thành phẩm cuối cùng (MRFB) .......................... 38
Bảng 7. Chương trình đơng khơ lọ vắc xin đóng ống 1 liều..................................... 39
Bảng 8. Kết quả chất lượng vắc xin đơn liều công thức 1 và 2 ................................ 42
Bảng 9. Kết quả kiểm tra cảm quan vắc xin ............................................................. 44
Bảng 10. Kết quả hiệu giá virus sởi và rubella bảo quản 2-8 oC/ 7 ngày ................. 45
Bảng 11. Kết quả hiệu giá virus sởi và rubella bảo quản 37 oC/ 7 ngày và độ giảm
hiệu giá ...................................................................................................................... 47
Bảng 12. Kết quả độ ẩm tồn dư vắc xin sau đông khô ............................................. 50
Bảng 13. Kết quả pH ................................................................................................. 52
Bảng 14. Tổng hợp kết quả nghiên cứu .................................................................... 55

Biểu đồ 1. Tỷ lệ tiêm vắc xin sởi và tỷ lệ mắc sởi tại Việt Nam, 1984-2014 [27] ... 11

CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AIK-C

A = America, I= Iran, K=The Kitasato institute, C=Chick embryo
cell
(Tên chủng virus dùng sản xuất vắc xin sởi tại Việt Nam)

MRFB

Measles - Rubella Final Bulk
Vắc xin Sởi - Rubella bán thành phẩm cuối cùng

MRVAC

Tên thương mại của vắc xin phối hợp sởi-rubella sống giảm độc
lực, đông khô sản xuất tại Việt Nam

WFI - FP

Water For Injection - Final Product (Nước hồi chỉnh pha tiêm)

POLYVAC Trung tâm Nghiên cứu, Sản xuất Vắc xin và Sinh phẩm Y tế
RK

Rabbit Kidney (Tế bào thận thỏ)

TCMR

Tiêm chủng mở rộng

Vero

Verda Reno (Tế bào thận khỉ xanh Châu Phi)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)

PFU

Plaque Focus Unit (đơn vị tạo đám hoại tử)

GMP

Good Manufacturing Practice (Thực hành sản xuất tốt)

CRS

Congenital Rubella Syndrome (Hội chứng Rubella bẩm sinh)

LAV

Live Attenuated Vaccines (Vắc xin sống giảm độc lực)


MỞ ĐẦU
Sởi và bệnh sốt phát ban đã được biết đến từ thế kỷ XVII. Đến thế kỷ
XIX, Nil Filatow (1885) và Clement Dukes (1894) đã mô tả sự khác nhau giữa
các loại sốt phát ban. Virus sởi được Enders và Peebles phân lập lần đầu tiên từ

bệnh nhân năm 1954 [1], [2] .
Bệnh sởi là bệnh truyền nhiễm cấp tính, lây theo đường hơ hấp, do virus
sởi gây ra. Bệnh có đặc điểm lâm sàng là sốt, viêm long đường hơ hấp, đường
tiêu hóa, viêm kết mạc mắt, phát ban có thứ tự. Bệnh chủ yếu gặp ở trẻ em và dễ
phát thành dịch.
Rubella là bệnh truyền nhiễm do virus Rubella gây ra, bệnh được chính
thức cơng nhận là một thể riêng vào năm 1881, tại Đại hội Y khoa London. Năm
1914, Alfred Hess Fabian đã đưa ra lý thuyết về tác nhân gây bệnh là do virus
dựa trên những nghiên cứu của ông với khỉ. Trong năm 1938, Hiro và Tōsaka đã
khẳng định về điều này [11].
Bệnh Rubella do virus Rubella gây ra (còn gọi là sởi Đức), có thể gặp ở
mọi lứa tuổi. Rubella có đặc điểm hay gây thành dịch và phát ban giống sởi. Mặc
dù bệnh lành tính nhưng lại nguy hiểm cho phụ nữ có thai nhất là 3 tháng đầu
thai kỳ vì gây ra các dị tật bẩm sinh cho thai nhi.
Hiện Việt Nam là nước thứ 4 tại châu Á sản xuất được vắc xin phối hợp
Sởi-Rubella, cùng với Nhật Bản, Ấn Độ, Trung Quốc và là một trong 25 quốc gia
sản xuất được vắc xin trên thế giới. Vắc xin có thể đóng ống 10 liều /1 lọ, 5
liều/lọ hoặc 1 liều/ 1 lọ.
Vắc xin phối hợp Sởi – Rubella (viết tắt MRVAC) là vắc xin phối hợp
gồm virus sởi sống, giảm độc lực (chủng AIK-C) được sản xuất trên tế bào phôi
gà SPF tiên phát và virus rubella sống, giảm độc lực (chủng Takahashi) được sản
xuất trên tế bào thận thỏ SPF tiên phát. Vắc xin dạng đơng khơ đóng 10 liều/lọ,
màu trắng sữa, khi sử dụng phải hồi chỉnh bằng nước pha tiêm được sản xuất
kèm theo và được dùng theo đường tiêm dưới da, được chỉ định phòng bệnh sởi –
rubella cho đối tượng từ 12 tháng tuổi trở lên.
Tháng 8 năm 2016, Bộ Y tế kiểm tra chứng nhận dây chuyền sản xuất vắc
xin phối hợp Sởi-Rubella (MRVAC) đạt tiêu chuẩn WHO GMP và tháng 3/2017,


vắc xin phối hợp Sởi - Rubella đa liều (10 liều) đã được Cục quản lý dược cấp

phép lưu hành tại Việt Nam.
Tháng 04 năm 2018, POLYVAC đã xuất xưởng các lô sản phẩm vắc xin
MRVAC đầu tiên cho Chương trình Tiêm chủng mở rộng Quốc gia (TCMR).
Hàng năm, POLYVAC đã cung ứng 3-4 triệu liều vắc xin phối hợp Sởi - Rubella
cho TCMR và thị trường dịch vụ và sản phẩm luôn ổn định, đạt chất lượng theo
tiêu chuẩn đã đăng ký.
Vắc xin MRVAC ở dạng đông khô đa liều (10 liều/1 lọ), trước khi dùng
sẽ được hồi chỉnh bằng nước pha tiêm, bảo quản ở 2 - 80C và sử dụng trong vịng
6 giờ. Nếu khơng dùng hết trong khoảng thời gian quy định trên, sản phẩm sẽ
phải bỏ đi. Thực tế khi sử dụng cho chương trình TCMR ở những địa bàn có ít
trẻ tiêm và đặc biệt cho tiêm chủng dịch vụ thường sẽ không dùng hết cả 10 liều
trong khoảng thời gian 6 giờ, thậm chí 1 lọ 10 liều chỉ sử dụng được cho 1 người
làm lãng phí vắc xin.
Xuất phát từ yêu cầu cấp bách trên, chúng tôi đã đề xuất triển khai thực
hiện “Nghiên cứu quy trình sản xuất vắc xin phối hợp Sởi – Rubella thành
phẩm liều đơn (đóng 1 liều/ 1 lọ)” với mục đích thiết lập được cơng thức pha và
quy trình sản xuất vắc xin đơn liều để ứng dụng vào sản xuất, giúp đa dạng hóa
quy cách đóng liều để tối ưu việc sử dụng, tránh lãng phí sản phẩm.


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. Virus Sởi
Sởi và bệnh sốt phát ban đã được biết đến từ thế kỷ XVII. Đến thế kỷ
XIX, Nil Filatow (1885) và Clement Dukes (1894) đã mô tả sự khác nhau giữa
các loại sốt phát ban. Virus sởi được Enders và Peebles phân lập lần đầu tiên từ
bệnh nhân năm 1954 [1], [2].
Phân loại virus sởi
Virus sởi là một trong 3 thành viên trong chi Morbillivirus thuộc họ
Paramyxoviridae [1], [2].
Bệnh sởi là bệnh truyền nhiễm cấp tính, lây theo đường hơ hấp, do virus

sởi gây ra. Bệnh có đặc điểm lâm sàng là sốt, viêm long đường hơ hấp, đường
tiêu hóa, viêm kết mạc mắt, phát ban có thứ tự. Bệnh chủ yếu gặp ở trẻ em và dễ
phát thành dịch.
1.1.1. Cấu trúc virus
Vật liệu di truyền của virus sởi là ARN đơn âm. Virus có dạng hình cầu
với đường kính 100~150nm. Vỏ virus bao gồm 2 lớp lipit. Trên bề mặt có 2 loại
glycoprotein ký hiệu là H và F chúng tạo nên những gai nhơ lên trên bề mặt virus.
Protein H (hemagglutinin) có chức năng ngưng kết hồng cầu và bám dính lên bề
mặt tế bào trong khi đó, protein F (fusion) tạo ra các cầu nối liên kết các tế bào
với nhau. Protein M (matrix) tạo nên một lớp nền ở bên trong vỏ. Protein NP tạo
nên các nucleocapsit bao quanh ARN hình xoắn ốc. Protein P (photphorynate) và
L (large) cũng được chứa trong nucleocapsit và liên quan đến quá trình sao chép
ARN [1], [2], [3].

1


Hình 1. Cấu tạo của hạt virus sởi [4]
H: Hemagglutinin protein ; F: Fusion protein; M: Matrix protein;
L: Large protein: NP: Nucleoprotein, P: Photphorynate protein
Virus sởi có 4 cấu trúc kháng nguyên khác nhau:
- Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu
- Kháng nguyên tan máu
- Kháng nguyên trung hòa
- Kháng nguyên kết hợp bổ thể
1.1.2. Tính chất kháng nguyên virus
Hai kháng nguyên chính để nhận biết virus sởi là kháng nguyên ngưng kết
hồng cầu và kháng nguyên tan máu.
Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu bền ở 60°C trong hơn 1 giờ. Do làm
bất hoạt virus sởi khơng có enzyme neuraminidaza (gai N) nên không bị nhiệt

làm bất hoạt. Các nghiên cứu cho thấy các thụ thể do hoạt tính ngưng kết hồng
cầu của virus sởi không bị phá hủy bởi các enzyme phá hủy thụ thể. Các kháng
nguyên ngưng kết hồng cầu cũng không nhạy cảm với các enzyme ARN-ase và
ADN-ase [1], [2], [5].
Kháng nguyên tan máu là một glycoprotein có trên bề mặt vỏ ngoài virus với
chức năng dung hợp tế bào để tạo các hợp bào. Hoạt tính tan máu của virus sởi
có liên quan chặt chẽ với khả năng gây hủy hoại tế bào sớm, nó giúp cho virus
2


sởi dễ dàng xâm nhập vào bên trong tế bào và tương ứng với khả năng gây nhiễm
của virus. Kháng ngun tan máu có pH thích hợp là 8,0 [1], [2], [5].
Kháng ngun trung hịa nằm ở vỏ ngồi virus và tham gia vào phản ứng
trung hịa.
1.1.3. Tính chất hóa lý của virus
Virus sởi tự nhiên có sức đề kháng yếu. Chúng bị tiêu diệt ở 56oC/30 phút.
Các yếu tố như cồn, formalin, tia cực tím đều có thể diệt nhanh virus. pH thích
hợp với virus là 5,0 – 10,0; tốt nhất là pH = 7,0. Sức đề kháng của virus cao hơn
nếu bảo quản ở dạng đơng khơ, có thêm gelatin và đường glucose [6], [7].
Virus giảm độc lực dùng để sản xuất vắc xin được chứng minh là rất nhạy
cảm với nhiệt độ, ánh sáng và pH của môi trường nuôi cấy… Theo nghiên cứu
tại Viện Kitasato – Nhật Bản, chủng virus vắc xin AIK-C có nhiệt độ sinh trưởng
tối ưu là 330C và sinh trưởng rất kém hay không sinh trưởng ở nhiệt độ 39-400C
[8], [9].
1.1.4. Quá trình nhân lên của virus
Quá trình nhân lên của virus sởi bao gồm các giai đoạn: virus hấp phụ lên thụ
thể (receptor) của tế bào vật chủ, xâm nhập vào bên trong tế bào, cởi vỏ → tổng
hợp các thành phần của virus (gen và protein) → lắp ráp các thành phần đã tổng
hợp được → giải phóng hạt virus ra khỏi tế bào [1], [2].
Nhiều loại tế bào nhạy cảm với virus sởi như tế bào thận khỉ, thận người, thận

chuột lang, thận cừu, tế bào phôi gà tiên phát, các loại tế bào thường trực như:
Vero, KB (tế bào ung thư biểu mô hầu họng) và Hela. Tế bào B95a được chuyển
thể bởi virus Epstein-Barr từ nguyên bào lympho của khỉ đi sóc gần đây được
xem là nhạy cảm nhất với virus sởi. Tỷ lệ nhân lên của virus sởi là thấp. Chúng
bắt đầu nhân lên trong tế bào cả Vero và KB sau 20 giờ xâm nhiễm và chúng đạt
đỉnh cao vào ngày thứ 4-6. Số lượng virus tạo ra trên tế bào KB vẫn giữ ở tỷ lệ
cao cho đến ngày thứ 12. Trong thời gian đó tế bào chủ dần dần thối hố. Số
lượng virus giải phóng ra ngồi chỉ bằng 1/10 - 1/100 số lượng virus được tổng
hợp và số cịn lại đều dính chặt vào tế bào chủ. Tế bào khổng lồ được hình thành
đối với tế bào Vero lớn hơn rất nhiều so với tế bào KB. Cuối cùng tế bào khổng
lồ bị dung giải liên quan đến các bước của quá trình nhân lên của virus. Một lý
3


do mà virus sởi nhân lên trong tế bào KB lâu hơn có thể là do chúng ít tạo thành
tế bào khổng lồ [1], [2], [10].
1.1.5. Tính sinh miễn dịch
Tất cả những người chưa bị mắc bệnh sởi hoặc chưa được gây miễn dịch đầy
đủ bằng vắc xin sởi đều có cảm nhiễm với bệnh sởi. Sau khi mắc bệnh sởi tự
nhiên sẽ được miễn dịch bền vững. Trẻ em được sinh từ người mẹ trước đây đã
bị bệnh sởi thì trẻ đó sẽ được miễn dịch thụ động do kháng thể mẹ truyền cho
trong khoảng từ 6 đến 9 tháng tuổi hoặc lâu hơn tùy thuộc vào số lượng kháng
thể mẹ tồn dư trong thời gian có thai và tỷ lệ giảm kháng thể trong máu mẹ.
Kháng thể mẹ còn tồn tại ở trẻ em sẽ ngăn cản sự đáp ứng miễn dịch khi tiêm vắc
xin sởi ở lứa tuổi này. Trẻ em sinh ra từ người mẹ đã được gây miễn dịch bằng
vắc xin sởi thì trẻ đó cũng có kháng thể thụ động của mẹ truyền cho, nhưng chỉ ở
mức độ thấp và vẫn còn cảm nhiễm với bệnh sởi. Vì vậy, những trẻ này cần được
gây miễn dịch sớm hơn.
Các nghiên cứu cho thấy kháng nguyên gây ngưng kết hồng cầu là kháng
nguyên gây đáp ứng miễn dịch bảo vệ vì khi tiêm kháng nguyên ngưng kết hồng

cầu tinh khiết cho người và động vật thấy xuất hiện kháng thể kháng sởi với hiệu
giá cao, giống như gây miễn dịch bằng vắc xin sởi bất hoạt bởi formalin. Sự tác
động giữa kháng nguyên ngưng kết hồng cầu của virus sởi với hồng cầu khỉ chủ
yếu là do phản ứng enzyme vì tốc độ phản ứng ngưng kết hồng cầu tăng khi nhiệt
độ tăng đến 37°C. Rất có thể ban đầu enzyme của virus phá hủy một số cấu trúc
trên bề mặt hồng cầu, sau đó các thụ thể được bộc lộ, tạo điều kiện để gây ngưng
kết hồng cầu.
1.2. Virus Rubella
Virus rubella là thành viên duy nhất của nhóm Rubivirus, thuộc họ
Togaviridae.
Rubella lần đầu tiên được Friedrich Hoffmann mơ tả lâm sàng vào năm
1740, sau đó đã được xác nhận bởi de Bergen năm 1752 và Orlow năm 1758.
Năm 1814, George de Maton đầu tiên cho rằng nó được coi là một bệnh
riêng biệt với hai bệnh sởi và bệnh tinh hồng nhiệt. Tất cả những bác sĩ lúc đó
đều là người Đức, cho nên bệnh đã được đặt tên là Rötheln (tiếng Đức hiện
4


đại: Rưteln), vì thế mà có tên gọi là "bệnh sởi Đức". Henry Veale, một bác sĩ
phẫu thuật của pháo binh Hồng gia Anh, đã mơ tả về một ổ dịch bệnh ở Ấn Độ.
Năm 1866, ông đặt tên cho nó là "rubella" (từ tiếng Latin, có nghĩa là "màu đỏ
nhỏ").
Bệnh được chính thức cơng nhận là một thể riêng vào năm 1881, tại Đại
hội Y khoa London. Năm 1914, Alfred Hess Fabian đã đưa ra lý thuyết về tác
nhân gây bệnh là do virus dựa trên những nghiên cứu của ông với khỉ. Trong
năm 1938, Hiro và Tōsaka đã khẳng định về điều này.
Bệnh Rubella do virus Rubella gây ra (cịn gọi là sởi Đức), có thể gặp ở
mọi lứa tuổi. Rubella có đặc điểm hay gây thành dịch và phát ban giống sởi. Mặc
dù bệnh lành tính nhưng lại nguy hiểm cho phụ nữ có thai nhất là 3 tháng đầu
thai kỳ vì gây ra các dị tật bẩm sinh cho thai nhi. Bệnh Rubella do virus Rubella

gây ra (cịn gọi là sởi Đức), có thể gặp ở mọi lứa tuổi. Rubella có đặc điểm hay
gây thành dịch và phát ban giống sởi. Mặc dù bệnh lành tính nhưng lại nguy
hiểm cho phụ nữ có thai nhất là 3 tháng đầu thai kỳ vì gây ra các dị tật bẩm sinh
cho thai nhi [11], [12], [13].
1.2.1. Cấu trúc virus Rubella
Cho đến nay, mới chỉ có một kiểu gen được xác định. Virus rubella khác
biệt về mặt huyết thanh học với các virus khác thuộc họ Togaviridae, bao gồm cả
nhóm Alphavirus genus [11], Alphaviruses và virus rubella có nhiều cấu trúc
giống nhau về mặt di truyền cũng như cách nhân lên trong tế bào chủ.
Alphaviruses lan truyền từ côn trùng tiết túc sang người, còn virus rubella lan
truyền giữa người và người.
o Virus hình cầu, chứa một sợi RNA. Hạt virus đa dạng, đường kính 50100nm (TB 58nm), Lõi capsid lipoprotein 30nm, hình khối đa diện đối
xứng, vỏ có gai glycoprotein E1 và E2 (5-8nm).RNA sợi đơn, cực dương,
10kb, tỷ lệ GC 69,5%.
o RNA có 2 khung đọc mở (ORF) như Alphavirus. Đầu 5’ gồm ORF 6345
nu. mã hóa cho NSP (NH2-P150-P90-C004). Đầu 3’ gồm ORF 3189 nu.
mã hóa cho SP (E1, E2 và C).

5


Hạt virus chứa 3 cấu trúc polypeptide: 2 glycoprotein màng E1, E2 và một
protein capsid (protein C) gắn với RNA khơng bị glycosyl hố. Protein vỏ bao
E1 có khả năng gây ngưng kết hồng cầu và tạo kháng thể trung hồ hạt virus. E2
có hai dạng E2a và E2b. Sự khác nhau giữa các chủng virus rubella là do sự khác
biệt về mặt kháng nguyên của E2 [11], [14], [15] , [12], [16].

Hình 2. Hình ảnh cấu trúc virus rubella [17]
1.2.2. Tính chất kháng ngun virus
Chỉ có 1 tp kháng nguyên :

o

Kháng nguyên ngưng kết hồng cầu (Hemagglutinin)

o

Kháng nguyên kết hợp bổ thể (CF)

o

Kháng nguyên trung hòa: epitope chứa hoạt tính trung hịa nằm trên
protein C (aa 51-105, ít nhất 2 epitope), E1 (aa 214-285) và E2 (aa 126).

o

Vùng phản ứng : C (aa 9-29, 255-280), E1 (aa 273-284, 358-377, 402422), E2 (aa 54-74)

Khi nhiễm virus Rubella, xuất hiện kháng thể kháng 3 protein cấu trúc,
trội nhất là kháng thể kháng E1.
1.2.3. Tính chất hóa lý của virus
Virus tồn tại ở 40C bền vững trên 7 ngày, 370C bị bất hoạt 0,1-0,4 log10
TCID50/mL/giờ, ở 560C bị bất hoạt 1,5-3,5 lgTCID50/mL/giờ, ở -700C virus bền
vững trong nhiều năm.Virus Rubella thích hợp ở pH 6,0-8,1; kém bền ở pH quá
6


kiềm hoặc quá acid. Mất hoạt tính nhanh bởi tia cực tím, sóng siêu âm (bền trong
9 phút). Bất hoạt vỏ lipid bằng chất tẩy và dung mơi hịa tan lipid [18].
1.2.4. Q trình nhân lên của virus
Sự bám dính của virus rubella lên các thụ thể của tế bào liên quan đến sự

bám của các phân tử glycoprotein E2 và hoặc E1. Mặc dù các thụ thể của tế bào
đặc hiệu đối với rubella hoặc là các vị trí gắn của thụ thể trên 1 hoặc 2 protein
nói trên vẫn chưa được xác định một cách chính xác. Cả hai thụ thể tế bào và các
vị trí gắn thụ thể trên glycoprotein đã được xác định đối với các alphaviruses .
Sự xâm nhập của RNA virus vào nội bào liên quan đến sự thay đổi cấu hình
của protein E1 hoặc E2, virus rubella bám dính màng tế bào làm lộ petide trong
protein E1 và cho phép sự hòa màng của virus với màng tế bào vật chủ dẫn đến sự
xâm nhập. Vì vỏ nhân được bám vào màng của hạt virus qua đầu tận C của các
protein C, do đó, người ta chưa rõ liệu có phải việc hịa màng và cởi bỏ lớp vỏ
nhân là các quá trình riêng biệt [19].
Sự nhân lên của bộ gen virus rubella bắt đầu bằng việc tổng hợp các
polyprotein không cấu trúc. Người ta cho rằng, các polyprotein này nhận ra một
vùng khởi đầu bộ gen và tổng hợp nên một RNA sợi âm. RNA này được cho là
hình thành một cấu trúc sợi đôi làm trung gian cùng với RNA bộ gen. RNA sợi
âm của bộ gen sau đó được dùng làm khuôn mẫu cho việc tổng hợp cả RNA của
bộ gen [12].
Đối với rubella, quá trình nảy chồi dường như khơng có những cách thức
riêng rẽ đối với glycoprotein và nucleocapsid, có thể vì protein C được bao bởi
màng qua trình tự tín hiệu E2. Ba protein cấu trúc của virus rubella được dịch mã
từ RNA bộ gen thành các polyprotein. Polyprotein này sau đó được cắt thành các
protein riêng lẻ nhờ enzym signalase [20]. Các protein E1 và E2 qua q trình
glycosyl hóa trực tiếp. Tại đó, vị trí glycosyl hóa vùng N xảy ra ở trong lưới nội
sinh chất có hạt. Vùng glycosyl hóa tại vị trí O của protein E2 chưa được xác
định nhưng protein E2 có chứa các trình tự để giúp protein khu trú tại bộ Golgi.
Protein C phải kết hợp với RNA của virus tại một thời điểm nào đó trong q
trình virus lắp ráp. Sự lắp ráp hoặc cởi vỏ của các nucleoprotein hạt virus và quá

7

trình virus nhân lên được điều hịa bằng q trình phosphoryl và loại phosphoryl
hóa của protein C, sự phosphoryl hóa ức chế việc hình thành nucleocapsid [21].
1.2.5. Tính sinh miễn dịch
Nhiễm rubella tạo ra miễn dịch đặc hiệu. Miễn dịch này tồn tại suốt đời,
kháng thể trung hoà và kháng thể ức chế ngưng kết hồng cầu xuất hiện ngay sau
khi có phát ban và đạt mức cao nhất sau 1 đến 4 tuần. Các kháng thể này có vai
trị bảo vệ cơ thể chống lại việc tái nhiễm rubella sau này. Tuy nhiên, cũng có
trường hợp nhiễm virus thứ phát với các chủng hoang dại hoặc từ vắc xin. Các
trường hợp này thường khơng có triệu chứng và chỉ biểu hiện bằng sự tăng hiệu
giá kháng thể đặc hiệu trong huyết thanh. Miễn dịch qua trung gian tế bào hình
thành trong giai đoạn hồi phục và tồn tại hàng năm sau nhiễm virus [13].
Kháng thể IgM được phát hiện ra ở từng cá thể vừa bị nhiễm rubella hoặc
vừa được tiêm phòng. IgM thường xuất hiện 5 ngày sau khi người mẹ bị phát ban
và thường tồn tại từ 6 đến 8 tuần. Việc phát hiện được kháng thể rubella IgM
trong một mẫu huyết thanh duy nhất lấy vào thời điểm hai tuần sau phát ban
chứng tỏ mới nhiễm virus rubella. Thai nhi nhiễm rubella thường được xác định
bởi IgM trong mẫu máu thai nhi, đạt được ở tuần thứ 22 hoặc muộn hơn. Sự có
mặt kháng thể IgM rubella trong máu thai nhi xác định được nhiễm rubella trong
thời kỳ thai nghén, bởi vì IgM của mẹ khơng qua hàng rào rau thai [22].
Kháng thể IgG ái tính xuất hiện và tăng lên trong 3 tháng đầu sau khi phát
ban và giảm dần cho đến 6 tuần sau đó, kháng thể rubella lớp IgG thường tồn tại
suốt đời [23].
1.3. Dịch tễ học bệnh Sởi - Rubella
Dịch tễ học bệnh Sởi
Sởi là bệnh dễ lây lan, hơn cả Ebola, bệnh lao hay cúm, có thể gây dịch
khắp nơi trên thế giới. Nồng độ tử vong bởi các biến chứng của bệnh sởi như
viêm não, viêm phổi cũng như tử vong bởi nhiễm bệnh phái sinh do tiêu chảy,
viêm phổi do vi khuẩn bởi suy giảm miễn dịch tạm thời sau khi mắc bệnh rất cao.
Sởi là nguyên nhân thứ năm gây tử vong cho trẻ dưới 5 tuổi, và đứng đầu trong
số các bệnh trùn nhiễm có thể phịng bằng vắc xin. Một người có thể nhiễm

virus sởi trong vòng hai giờ đồng hồ sau khi tiếp xúc với người mang bệnh.
8


Trong quá khứ, các vụ dịch thường xảy ra cứ mỗi 2 đến 4 năm vào mùa xuân khi
số lượng nhóm trẻ khơng có miễn dịch với sởi đủ lớn. Hiện nay bệnh thường gặp
ở trẻ ở độ tuổi trước khi đi học không được tiêm chủng ngừa sởi. Theo báo cáo
Tổ chức y tế Thế giới WHO, chỉ tính riêng 3 tháng đầu năm 2014 đã ghi nhận
gần 56.000 trường hợp mắc sởi, tại 75 quốc gia trên thế giới. Các quốc gia có số
mắc bệnh cao trong năm 2014 là: Phillipines với hơn 17.600 ca mắc và 69 ca tử
vong, Trung Quốc với 26.000 ca mắc. Theo đó, cứ mỗi một giờ trơi qua, trên
tồn cầu có 14 trẻ tử vong do sởi [24].
Bảng 1. Ca nhiễm bệnh sởi theo số liệu thống kê của WHO [25]
Vùng
lãnh thổ
Châu
Phi
Châu
Mỹ

Năm
1980

1990

2000

2005

2016

2018

Số ca mắc
1.240.993

481.204

520.102

316.224

36.504

55.394

257.790

218.579

1.755

19

92

16.689

341.624

59.058

38.592

15.069

9.552

57.958

851.849

234.827

37.421

37.332

5.087

84.411

199.535

224.925

61.975

83.627

80.332

83.647

1.319.640

155.490

176.493

128.016

57.663

30.530

4.211.431

1.374.083

836.338

580.287

189.230

328.629

Đơng
Địa

Trung
Hải
Châu
Âu
Đơng
Nam Á
Tây
Thái
Bình
Dương
Tồn
cầu

9


Ở Việt Nam, từ năm 1985, Vắc xin sởi được đưa vào Chương trình TCMR
đã làm thay đổi tình hình bệnh sởi ở Việt Nam: Tỷ lệ mắc trên 100.000 dân năm
1996 giảm 22 lần so với năm 1984 (trước khi triển khai Chương trình TCMR).
Tuy nhiên, từ năm 1997, tỷ lệ mắc sởi tăng, tập trung chủ yếu ở nhóm 5 – 15
tuổi. Dịch sởi đã xảy ra ở một số tỉnh trong cả nước. Tình hình trên cũng gặp ở
nhiều nước chỉ tiêm một mũi Vắc xin sởi cho trẻ em như ở Việt Nam [26].
Năm 2002 – 2003 Việt Nam đã triển khai chiến dịch tiêm Vắc xin sởi mũi
2 trên toàn quốc. Chiến dịch Quốc gia tiêm Vắc xin sởi mũi 2 đã được triển khai
cho khoảng 15 triệu trẻ 9 tháng đến 10 tuổi, đạt tỷ lệ trên 99%. Hiệu quả của
chiến dịch rất rõ rệt. Tại 28 tỉnh phía Bắc trong năm 2003, sau 1 năm triển khai
chiến dịch, số mắc sởi đã giảm 35,2 lần so với năm 2002. Tại 33 tỉnh/thành phố
phía Nam là vùng triển khai chiến dịch vào tháng 3 – 4 năm 2003, số mắc sởi
năm 2004 giảm 12,8 lần so với năm 2002 trước khi triển khai chiến dịch [26].
Tỷ lệ mắc sởi của Việt Nam liên tục giảm từ năm 1984 đến nay (từ

1.566,2/100.000 dân năm 1984 xuống 29,8/100.000 dân năm 2010, sau chiến
dịch tiêm vắc xin sởi cho trẻ từ 1-5 tuổi trên toàn quốc cuối năm 2010 tỷ lệ mắc
sởi tiếp tục giảm còn 8,6/100.000 năm 2011, đi cùng với tỷ lệ tăng dần của các
mũi tiêm vắc xin sởi cho trẻ dưới 1 tuổi. Liên tục trong 8 năm từ năm 2003,
không ghi nhận ca tử vong do sởi trên toàn quốc.
160

96 95

150,5

93
89

138,2

120

88

96

97

98

96

97

99

98
96 97

97
96 96

96

100

96

96

93

94

90

86

80

112,8

66

60
80
42

Mũi 2 (6 tuổi)
2006-2010

39
CD
T.Quốc

48,9
36,7 34,6

40

CD NC
cao

19
13,2 12,1

17,3 17,3 16,7

15,5

8,6 7,0 8,8

17,8

20

15,7
11,2

9,1

8,5
0,3 0,5 2,4

0

TL mắc/1.000.000 dân

CD
T.Quốc

21,3

2,9

4

CD NC
cao

40

Mũi 2
18 th

TL tiêm VX sởi (%)

TL mắc/1.000.000 dân

87

96

TL tiêm VX Sởi (%)

0

0,4

3,0 0,9

0,6 1,27

0

TL tiêm Sởi mũi 2

10


Biểu đồ 1. Tỷ lệ tiêm vắc xin sởi và tỷ lệ mắc sởi tại Việt Nam, 1984-2018
[27]
Tuy nhiên, từ năm 2005 tới 2009, tỷ lệ mắc sởi có xu hướng tăng nhẹ là
do sự tích lũy các đối tượng cảm nhiễm ở nhóm trẻ em chưa đến tuổi tiêm mũi

thứ hai vắc xin sởi (dưới 6 tuổi). Đặc biệt đến năm 2014, nồng độ mắc bệnh sởi
và tử vong do sởi tăng đột biến. Tính đến tháng 6/2014 cả nước ghi nhận 5.060
trường hợp mắc sởi xác định trong số 26.748 trường hợp sốt phát ban nghi sởi tại
63/63 tỉnh, thành phố.
Trong năm 2018, trên tồn thế giới có 98 quốc gia báo cáo tăng số ca
nhiễm sởi trong năm 2018 so với năm 2017. Tại Việt Nam, có 1.177 ca nhiễm
sởi vào năm 2018, cao hơn gấp đôi so với năm 2017 [28]. Phần lớn các ca nhiễm
sởi liên quan đến việc không tiêm hoặc không tiêm đầy đủ các mũi vắc xin. Chưa
có thuốc điều trị cụ thể cho người bệnh đã bị nhiễm sởi, do vậy tiêm phòng vắc
xin là biện pháp hữu hiệu nhất để phòng bệnh và ngăn chặn dịch bệnh lây lan.
Dịch tễ học bệnh rubella
Năm 1999, trên tồn thế giới có 874.713 ca mắc sốt phát ban. Năm 2000
có 671.293 ca mắc sốt phát ban. Năm 2001 có 836.356 ca.
Theo Tổ chức Y tế Thế giới (1997), tỷ lệ lây nhiễm rubella ở Ấn Độ là 15
- 22%, Israel là 25%, Jamaica là 43%, Malaysia là 42%, Nigeria là 30%,
Singapore là 47%, Thái Lan là 32 - 36%, Srilanka là 43% và Trinidad và Tobago
là 68%.

11


Ở kỷ ngun trước khi có vắc xin phịng rubella, các vụ dịch rubella xảy
ra theo chu kỳ từ 6 đến 9 năm 1 lần. Ở Hoa Kỳ, trong vòng từ năm 1964 đến năm
1965 có 12,5 triệu người bị nhiễm rubella.
Tại Việt Nam, bệnh Rubella lưu hành theo chu kỳ và gây dịch trên quy mơ
tồn quốc vào năm 2011. Đã có 10.491 trường hợp mắc trong 5 năm, tương
đương tỷ lệ mắc trung bình hàng năm trong giai đoạn này là 2,4/100.000 dân.
Bệnh Rubella mắc cao nhất từ tháng 2 đến tháng 4 và đạt đỉnh vào tháng 3. Khu
vực Nam Trung Bộ, Tây Nam Bộ, Đông Bắc và Tây Bắc là vùng có tỷ lệ mắc
cao nhất. Nhóm 10-15 tuổi (38,1/100.000 dân) và nhóm 15-19 tuổi (32,4/100.000

dân) là nhóm có tỷ lệ mắc cao nhất, chiếm 53,6% tổng số trường hợp mắc. Theo
thống kê, 91,8% số trường hợp mắc bệnh chưa được tiêm vắc xin Rubella hoặc
không rõ tiền sử tiêm chủng [29].
Để góp phần làm giảm tỷ lệ mắc bệnh, giảm gánh nặng bệnh sởi, rubella
và hội chứng rubella bẩm sinh trong cộng đồng và hướng tới mục tiêu loại trừ
bệnh sởi trong tương lai việc triển khai tiêm vắc xin phối hợp sởi và rubella là hết
sức cần thiết. Việc sản xuất vắc xin phối hợp sởi và rubella trong nước là một
nhu cầu cấp thiết hiện nay.
1.4. Quá trình nghiên cứu và phát triển vắc xin phối hợp Sởi – Rubella
1.4.1. Quá trình phát triển vắc xin sởi
Năm 1954, lần đầu tiên đã tách được chủng Edmonston virus sởi. Năm
1963, cả vắc xin bất hoạt bằng formalin và vắc xin sống chủng Edmonston B đều
được cấp phép vào cùng thời điểm. Tuy nhiên, do có báo cáo về trường hợp
nhiễm sởi khơng điển hình do lây nhiễm tự nhiên sau khi tiêm vắc xin bất hoạt
nên năm 1967 đã tạm dừng việc tiêm vắc xin bất hoạt. Nồng độ sốt ở chủng
Edmonston B khá cao nên đã tiến hành thực nghiệm làm giảm thiểu phản ứng
phụ sau khi tiêm vắc xin bằng việc cho sử dụng kết hợp với gamma globulin.
Tuy nhiên, nửa cuối những năm 1960 đã bắt đầu nghiên cứu phát triển ra vắc xin
sống giảm độc lực và đã phát triển ra các chủng vắc xin sởi giảm độc lực trên
toàn thế giới (Hình 3). Các chủng vắc xin sởi đang được sử dụng trên thế giới
hiện nay như sau: năm 1965 phát triển ra chủng Schwarz từ việc cấy chuyển
chủng Edmonston A bằng tế bào phôi gà; năm 1968 phát triển ra chủng Moraten,
12