Tổng hợp hóa dược Diethyl phtalat (DEP)

HỌC VIỆN QUÂN Y
VIỆN ĐÀO TẠO DƯỢC
KHOA BÀO CHẾ - CƠNG NGHIỆP DƯỢC

BÁO CÁO THỰC TẬP
Tổng hợp hóa dược Diethyl phtalat
Sinh viên thực hiện: Trần Thanh Mai
Lớp: Dược 11 Tốp 2
Nhóm 1:

Hà Nội - 2021


Phụ lục
I. Chuẩn bị..............................................................................................................4
1. Hóa chất, dụng cụ...............................................................................................4
1.1 Hóa chất...........................................................................................................4
1.2 Dụng cụ............................................................................................................4
2. Tiêu chuẩn nguyên phụ liệu...............................................................................4
2.1 Anhydrid phtalic...............................................................................................4
2.2 Cồn Ethylic 98o................................................................................................5
2.3 Acid Sulfuric....................................................................................................5
2.4 Natri carbonat...................................................................................................6
2.5 Natri sulfat khan...............................................................................................6
2.6 Than hoạt..........................................................................................................6
2.7 Dầu parafin.......................................................................................................6
3. Tiêu chuẩn thành phẩm......................................................................................6
II. Quy trình tổng hợp............................................................................................7
4. Sơ đồ quy trình...................................................................................................7
................................................................................................................................7
5. Nguyên lý...........................................................................................................8

5.1 Quá trình phản ứng...........................................................................................8
5.2 Cơ chế phản ứng..............................................................................................8
6. Nội dung tiến hành...........................................................................................10
6.1 Điều chế DEP.................................................................................................10
6.2 Kiểm nghiệm DEP.........................................................................................12
III. Kết quả và bàn luận........................................................................................13
7. Kết quả.............................................................................................................13
7.1 Điều chế DEP.................................................................................................13
1


7.2 Tỷ trọng..........................................................................................................13
7.3 Định lượng.....................................................................................................13
II. Nhận xét và bàn luận.......................................................................................14
6. Nhận xét...........................................................................................................14
7. Bàn luận...........................................................................................................16
IV. Đề xuất...........................................................................................................17

2


3


I. Chuẩn bị
1. Hóa chất, dụng cụ
1.1 Hóa chất
- Anhydric phtalic
- Cồn ethylic
- Acid sulfuric

- Natri carbonat
- Natri sulfat khan nước
- Than hoạt
- Dầu parafin
1.2 Dụng cụ
- Bình trịn 2 cổ nhám 500ml : 01 cái
- Ống sinh hàn:

01 cái
4


- Bình nhỏ giọt 100ml:

01 cái

- Bình gạn 500ml:

01 cái

- Máy khuấy từ có gia nhiệt:

01 cái

-Cốc, bình nón đũa thủy tinh
-Nhiệt kế 100oC
-Giấy chỉ thị vạn năng
2. Tiêu chuẩn ngun phụ liệu
2.1 Anhydrid phtalic

- Chất hữu cơ có cơng thức: C6H4(CO)2O, là anhydride của acid phtalic
- Là chất rắn không màu, dạng bột lẫn mảnh trắng, mùi đặc trưng, vị chát
- Độ tan:
0.62g/100g nước ở 20-25 oC
19.0g/100g nước ở 100oC
- M= 148.1g/mol D= 1.53g/cm 3
5


- Nhiệt độ nóng chảy: 131.6 oC
- Điểm sơi: 295oC
2.2 Cồn Ethylic 98o
- Công thức phân tử: C2H5OH
- Chất lỏng, không màu, mùi thơm đặc trưng, vị cay, dễ bay hơi, dễ cháy
- Tỷ trọng (so với nước) : Nhẹ hơn nước (0,799 ÷ 0,8)
- Nhiệt độ sơi: 78,39oC
- Độ tan: tan vô hạn trong nước
2.3 Acid Sulfuric
- Acid sulfuric đặc H2SO4 98%, ổn định, dạng lỏng, không màu không mùi
- D= 1.83 g/cm³, M= 98
- Nhiệt độ sôi: 337 oC
2.4 Natri carbonat
- Công thức: Na2CO3, dạng tinh thể rắn màu trắng, hút ẩm
- Nhiệt độ sơi: 1600oC, nóng chảy ở 851 °C
- Độ tan: 22g/100ml nước (20 °C) M= 105.9884 g/mol
2.5 Natri sulfat khan
- Công thức Na2SO4. Dạng tinh thể rắn, trắng, hút nước mạnh tạo thành muối
ngậm nước Na2SO4·10H2O
- Độ tan: 42.7g/100ml nước ở 100oC; 4.76 g/100 mL (0 °C); không tan trong
cồn ethylic, tan trong glycerol

- Nhiệt dộ nóng chảy: 884oC (khan) M= 142.04 g/mol (khan)
2.6 Than hoạt
- Thành phần chính chiếm đa số là nguyên tố carbon ở dạng tinh thể vụn hoặc
vơ định hình. Màu đen đặc trưng, bột mịn
- Khả năng hấp phụ tốt sử dụng để loại màu và hấp phụ tạp.
2.7 Dầu parafin
- Dầu parafin lỏng không màu, trong suốt, không mùi, khơng vị
- Nhiệt độ nóng chảy: 37oC D= 0,9g/cm3
- Tan trong ether, chloroform, xăng và benzene. Không tan trong nước và
ethanol

6


3. Tiêu chuẩn thành phẩm
- Diethylphtalat: chất lỏng, trong suốt, khơng màu hoặc hơi màu vàng ngà,
sánh như dầu, có mùi thơm nhẹ.
- D = 1,123-1,125 g/ml Độ sôi: 295oC
- Độ tan: hầu như không tan trong nước, dễ tan trong cồn và ether. Hòa tan cao
su và nhựa. Dễ phân hủy ở nhiệt độ cao.
II. Quy trình tổng hợp
4. Sơ đồ quy trình
Ethanol 980 45,5ml

Anhydrid phtalic 45.53g

+ H2SO4 đ, t0 16.5ml, 1000 C, 2h
Hỗn hợp sản phẩm: DEP, Anhydrid, H2SO4,
monoeste, ax phtalic, cồn…
+ H2O 200ml

Phần dưới - DEP

Phần trên (bỏ): Cồn, H2SO4, H2O

+H2O 100ml
Phần trên (bỏ)

Phần dưới (DEP)
+ H2O 100ml

Phần trên (bỏ)

Phần dưới (DEP)
+ dd Na2CO3 bh (31%) 30ml
Phần trên - DEP
7

Phần dưới (bỏ)


+ H2O 50ml
Lọc
Phần trên - DEP

Phần dưới (bỏ)

DEP

+ Na2SO4 8g, than hoạt 0.3g,
900C, 10’

5. Nguyên lý
5.1 Quá trình phản ứng
Hai giai đoạn của quá trình tổng hợp DEP
Giai đoạn 1: Phản ứng tạo Monoetylphtalat
Là phản ứng có nguyên liệu gồm anhydrid phtalic và cồn 98 o, phản ứng nhanh,
phản ứng 1 chiều, sản phẩm tạo ra không chứa nước, phản ứng không chuyển
qua chiều ngược lại ( không tạo ra nước nên cân bằng luôn chuyển dịch theo
chiều thuận)

Gia đoạn 2: Phản ứng tạo Diethylphtalat(DEP)

8


5.2 Cơ chế phản ứng
Cơ chế của phản ứng tạo DEP là cơ chế ester hóa giữa anhydrid và alcol bậc 1
nhờ xúc tác của 1 acid vô cơ
Gia đoạn 1: Cơ chế tạo Monoetylphtalat

(Monoetylphtalat)
Gia đoạn 2: Cơ chế tạo Diethylphtalat(DEP)

9


(DEP)

6. Nội dung tiến hành
6.1 Điều chế DEP
Cân đong nguyên liệu:

-

Anhydrid phtalic 45.53g
Cồn tuyệt đối: 45.5ml
Acid sulfuric đăc: 16.5ml
Nước cất
Na2CO3 bão hòa 31% 30ml
Giấy chỉ thị vạn năng
Na2SO4 khan 20g
Than 3.07g

Trong bình trịn 2 cổ 500ml có sẵn con từ, có lắp ống sinh hàn, cân 45,53g (
̴0,3mol) anhydric phtalic cho vào. Đong 45,5ml (0,8mol) cồn ethylic tuyệt đối
thêm vào bình đáy trịn. Lắc đều.
Nối bình trịn 2 cổ với ống sinh hàn, cổ cịn lại lắp bình nhỏ giọt. Sinh hàn cho
nước vào đầu dưới nước ra đầu trên. Đặt bình trịn vào bát dầu paraffin, đặt trên
bếp khuấy từ có gia nhiệt. Tiến hành gia nhiệt kèm khuấy từ ( đặt máy hơn
100oC, nhiệt trong bát dầu tầm 28 oC, bắt đầu gia nhiệt, 8h40)
Acid sulfuric đặc, đong 16.5ml ( 0.3mol) bằng ống đong. Bình nhỏ giọt được đặt
ở cổ cịn lại của bình trịn 2 cổ. Cho acid qua bình nhỏ giọt, mở nắp, điều chỉnh
mức độ nhỏ từ từ, 2 giọt/ giây.
Chuẩn bị 1 nhiệt kế quấn bơng vừa với miệng của bình trịn 2 cổ, 1 nhiệt kế để ở
bát dầu, đảm bảo gia nhiệt đều cả trong lẫn ngoài.
Sau khi cho hết acid, thay bình nhỏ giọt bằng nhiệt kế có quấn bơng. Đun cách
dầu parafin và duy trì ở 100oC (hạ nhiệt máy còn 100 oC).
9h10 tan hết anhydride, tiếp tục đun trong 2 tiếng, duy trì nhiệt 100 oC, khơng
cần lắc vì đã có khuấy từ. 11h10 tắt bếp để nguội. Dịch thu được trong, đồng
10

nhất. Dung dịch thu được có thể bao gồm: DEP, Anhydrid phtalic, H2SO4 , Cồn,
monoeste, acid phtalic.
Cho 20g Na2SO4 khan và 3.07g than hoạt vào tủ sấy, hoạt hóa 90 oC trong 30’
Dung dịch thu được cho vào bình gạn.Thêm 200ml nước lắc mạnh. Để phân lớp,
lớp trên trắng đục, lớp dưới đặc hơn, màu hơi đậm hơn, hơi ngả vàng.
Để phân lớp hoàn toàn, rút dịch lấy phần dưới vào cốc có mỏ (1), lấy quá vạch
phân cách. Tiếp tục xả phần trên vào cốc cỏ mỏ thứ 2. Thêm vào cốc có mỏ thứ
(2) 100ml nước, khơng thấy phân lớp chứng tỏ phần phía trên của bình gạn là
pha nước, bỏ đi. Pha nước này có thể đã rửa trơi H2SO4 , cồn.
Chuyển lượng dầu trong cốc có mỏ (1) vào lại bình gạn. Thêm nước bằng cách
tráng cốc có mỏ và thêm vào bình gạn 100ml nước, lắc mạnh. Để yên cho phân
lớp lấy phần bên dưới (pha dầu), lấy quá vạch phân cách nhằm lấy cả lượng dầu
còn trong pha nước. Tiếp tục rửa nước lần thứ 2 tương tự.
Cho pha dầu ra cốc có mỏ, thêm 30ml Na 2CO3 bão hòa 31% ( Đong 50ml trong
ống đong.Thêm từ từ cho đến khi hết bọt khí nổi lên, khuấy bằng đũa thủy tinh,
hết 30ml), chấm đầu đũa thủy tinh vào dịch, kiểm tra giấy chỉ thị vạn năng
pH=8, gạn lấy lớp dầu, lớp muối chứa muối Na của monoeste.
Cho lớp dầu quay lại bỉnh gạn, tiến hành rửa nước. Thêm 50ml nước, lắc mạnh,
để phân lớp. Tiến hành gạn lấy phần dầu ở phía trên cho vào cốc có mỏ*. Phần
nước đem chấm giấy chỉ thị vạn nặng cho pH=7.
Cho từ từ Na2SO4vào cốc có mỏ* trên, cho từ từ đến khi cốc dầu trong nhìn
xuyên qua ánh sáng, nhìn từ trên xuống dưới thấy Na 2SO4 cảm giác tơi ra, bơng
nhẹ thì dùng hết 8g. Lọc qua giấy lọc Ø15 để loai bỏ Na2SO4. Thu dầu vào cốc
có mỏ**
Cho cốc cỏ mỏ lên bếp đun, thêm 0,3g than hoạt vào cốc có mỏ** chứa lớp dầu
vừa điều chế, thêm từ từ, khuấy. Đun 90oC trong 10 phút. Cân cốc có mỏ (3) khơ
sạch m=34,91g Lọc loại cặn bằng giấy lọc Ø15. Thu DEP vào cốc có mỏ (3)
mtổng=62,76g
Tính hiệu suất.
11

6.2 Kiểm nghiệm DEP
6.2.1 Pha KOH 0.5N
2,8g KOH + 100ml cồn 96 o, bổ sung vào bình thủy tinh 1lit, đóng nắp.
6.2.2 Cảm quan
- Chất lỏng, sánh như dầu, trong, khơng màu
- Độ hịa tan: khơng tan trong nước, dễ tan trong cồn, ether.
6.2.3 Tỷ trọng
Dùng ống đong dung tích 5ml, cân trừ bì
Cho 5ml DEF vào ống đong, cân. Tính được khối lượng dầu DEP được 5,54(g)
Tỷ trọng của DEP d= =1,108
6.2.4 Định lượng
- Nguyên tắc:
Diethylphtalic + KOH

Dikali phtalat + C2H5OH

KOH dư

KCl

+ HCl

+ H2O

Thuốc thử xanh thymol có bước nhảy ở pH 8,0-9,6 (chuyển màu từ xanh sang
vàng)
- Tiến hành:
Cân 2,000g chế phẩm vào bình trịn, 5ml ethanol 96o. Thêm 50,0ml KOH 0.5N

trong ethanol 96o, cho con từ vào. Đun hồi lưu trên máy khuấy từ có gia nhiệt
600C trong 1h. Để nguội, chuyển qua bình nón, sau đó tráng bình đáy trịn với
khoảng hơn 20ml nước cất.
Trong bình nón, thêm 4 giọt dung dịch thymol xanh. Định lượng kiềm dư bằng
dung dịch acid hydrocloric 0,5N trên buret đến khi xuất hiện màu vàng.
Song song tiến hành làm mẫu trắng trong cùng điều kiện.
1ml dung dịch KOH 0,5N tương ứng với 0,05556g C6H4(COOC2H5)2

12


III. Kết quả và bàn luận
7. Kết quả
7.1 Điều chế DEP
- Khối lượng DEF m=27,85g
- Khối lượng DEF thu được theo lý thuyết

- Hiệu suất điều chế DEF

7.2 Tỷ trọng
m = 5,54(g) V = 5ml
Tỷ trọng
7.3 Định lượng
Thể tích dung dịch acid hydrocloric 0,5N dùng:
Mẫu trắng: Vtrắng = 1.2ml
Mẫu thử: Vthử = 34ml
mcân = 2g

Hàm lượng DEF trong chế phẩm:

II. Nhận xét và bàn luận
6. Nhận xét
* Phản ứng tạo DEF
13


- Sử dụng anhydric phtalic thay cho acid phtalic vì acid phtalic có thể ẩm làm
cân bằng chuyển dịch theo chiều nghịch, anhydric phtalic tạo vòng nên bền hơn
- Nghiền anhydrid phtalic đồng đều kích thước, kích thước hoạt chất nhỏ phản
ứng xảy ra dễ dàng hơn và xảy ra hoàn toàn.
- Sử dụng cồn tuyệt đối, H 2SO4 đặc để hạn chế nước, hút nước cho phản ứng xảy
ra theo chiều thuận, tăng hiệu suất, ngoài ra H2SO4 cũng hỗ trợ hút bớt một
phần nước sinh ra trong phản ứng, nâng cao hiệu suất.
- Cho acid H2SO4 từ từ vào, sử dụng khuấy từ để acid phân tán đều trong hỗn
hợp, làm phản ứng xảy ra đều.
- Gia nhiệt 100oC kèm khuấy từ giúp đẩy nhanh tốc độ phản ứng, nếu nhiệt độ
thấp hơn phản ứng xảy ra chậm, khơng hồn tồn, hiệu suất giảm, nếu nhiệt độ
cao hơn hoạt chất có thể bị ảnh hưởng bởi nhiệt, biến đổi, sản phẩm thu được
chuyển sang màu ngả vàng có thể lẫn nhiều tạp ảnh hưởng chất lượng sản phẩm
cũng như quá trình định lượng hay tẩy màu.
- Khi hết acid, cho nhiệt kế quấn bơng vào để kiểm sốt nhiệt độ, bông để hạn
chế bay hơi cồn qua miệng bình đáy trịn nơi để nhiệt kế. Để một nhiệt kế đo
nhiệt trong bình trịn, một nhiệt kế trong bát dầu Parafin kiểm soát nhiệt tốt hơn
cho cả trong và ngồi bình.
- Dùng dầu Parafin để đun cách dầu, nóng chậm nhiệt thay đổi không quá đột
ngột, nhiệt lượng giữ lâu và ổn định, nhiệt độ sơi cao ít ảnh hưởng đến bình trịn,
đảm bảo bình trịn đủ 1000C. Đun cách thủy với nước không đảm bảo điều này
do nước sôi ngay từ 1000C
- Sau khi đun 2h để nguội thu được hỗn hợp trong bình trịn có thể bao gồm:
DEP, Anhydrid, H2SO4, monoeste, ax phtalic, cồn,…Có acid phtalic vì có thể

nguyên liệu ẩm có nước hoặc anhydride phtalic kết hợp với nước và nhiệt độ
trong quá trình phản ứng tạo ra.

14


- Đun trong 2h để phản ứng xảy ra hoàn tồn. Dùng ống sinh hàn hồi lưu để cồn
khơng bay hơi đi. Nếu cồn bay hơi đi, lượng cồn ít làm phản ứng xảy ra theo
chiều nghịch, làm giảm hiệu suất tạo DEF
- Để đảm bảo sau 2h phản ứng đã xảy ra hồn tồn hay chưa có thể chấm sắc ký,
phát hiện cịn ngun liệu hay khơng.
* Tinh chế DEF
- Rửa nước để loại các tạp tan trong nước: cồn dư, H 2SO4 dư. Rửa với nhiều
nước để hạ độ cồn nhanh, DEF tan trong cồn cao độ khó tan trong cồn thấp dộ,
khi hạ độ cồn, DEF sẽ tách lớp rõ, thuận tiện cho quá trình gạn.
- Khi lắc với 100ml nước xuất hiện 3 lớp: lớp nước, lớp dầu và lớp nhũ hóa. Khi
đó ta cho thêm 100ml nước vào lắc mạnh trong bình gạn mục đích để hạ độ cồn
làm DEF tách ra hoàn toàn. Lúc này bình gạn chia làm 2 lớp rõ ràng
- Phần nước bên trên dầu bên dưới. Lấy cả hai phần ra hai cốc có mỏ, thêm
150ml nước vào phần tách lớp phía trên thấy đồng nhất chứng tỏ lớp dầu tách
lớp phía dưới. Vì phần dầu lúc này có thể bao gồm: DEP, monoester phtalat,…tỷ
trọng lớn hơn 1.
- Tiếp tục rửa nước 2 lần mỗi lần 100ml, lắc mạnh để phân lớp rõ hơn, phần dầu
ở phía dưới. Trong các lần rửa này, đều lấy quá pha dầu sang pha nước 1 chút để
đảm bảo lấy hết được lượng dầu trong bình gạn
- Cho Na2CO3 bão hịa 31% vào để hòa tan sản phẩm phụ là monoester phtalat và
trung hòa acid xúc tác dư. Cho từ từ khi hết bọt khí xuất hiện mới kiểm tra pH
(30ml) và pH = 8 thì đừng lại. Làm trong cốc có mỏ, khuấy bằng đũa thủy tinh
cho nhanh.
- Cho lại bình gạn, tiếp tục rửa nước để đưa pH về pH=7, thu được DEF trung

tính
- Khi gạn lớp DEF ở giai đoạn này lấy đúng ở vạch phân cách để đảm bảo ít
nước nhất lẫn trong dầu, hạn chế nước trong sản phẩm, giảm lượng Na2SO4
dùng sau đó

15


- Cho Na2SO4 khan để hút sạch lớp nước sót lại trong lớp dầu. Cần sấy để hoạt
hóa Na2SO4 trước để hút nước mạnh hơn. Lọc qua giấy lọc Φ15. Kiểm tra đủ
lượng Na2SO4 khi nhìn xuyên qua ánh sáng thấy dung dịch dầu trong nhìn xuyên
qua được và nhìn từ trên xuống dưới thấy Na2SO4 tơi và bông nhẹ.
- Cho than hoạt vào để tẩy màu, tạo sản phẩm trong suốt do than hoạt hấp phụ
các chất màu và tạp, nếu lượng than hoạt quá lớn có thể hấp phụ cả DEF. Tùy
màu tạo ra mà ước lượng lượng than hoạt cho vào. Khi cho than hoạt đem đun
cách thủy ở 900C, cho than hoạt từ từ tránh bùng lên trong quá trinh đun. 10’ tắt
bếp đem đi lọc. Lọc với giấy lọc Ø15
- Lọc bằng giấy lọc tốc độ chậm hơn, nên lọc nóng để giảm độ nhớt của dầu lọc
dễ hơn, tuy nhiên lọc giấy lọc sản phẩm thu về trong hơn ít tạp hơn. Lọc bằng
hút chân không, lọc nhanh hơn nhưng dễ lẫn than hoạt nếu rách giấy hay giấy
khơng khít với phễu sứ lọc. Có thể thay giấy nếu lọc quá chậm.
* Định lượng
- Ban đầu trong bình có DEF tác dụng với KOH trong cồn 96 o, môi trường base
nên chỉ thị xanh thymol có màu xanh. Khi hết DEF, KOH dư tác dụng với HCl
đến khi hết KOH, dung dịch còn lại là HCl nên môi trường chuyển từ pH base
sang pH acid nên chỉ thị chuyển sang màu vàng.
- Đun hồi lưu tránh bay hơi cồn.
7. Bàn luận
Sản phẩm thu được có màu trong suốt.
Tỷ trọng đo được d=1,108 g/ml khơng đạt so với yêu cầu 1,123-1,125 g/ml

Hiệu suất phản ứng không cao: H= 41,7%
Định lượng DEF được 91% thấp hơn so với yêu cầu là 99%
* Nguyên nhân hiệu suất phản ứng thấp có thể do:
- Phản ứng điều chế là phản ứng thuận nghịch, anhydric phtalic khơng chuyển
hồn tồn thành DEF được vẫc có sự xuất hiện của Anhydrid phtalat, H2SO4,
monoeste, acid phtalic, cồn,…
16


- Nguyên liệu có thể bị ẩm dẫn đến cân bằng phản ứng nghiên về chiều nghịch.
- Trong quá trình gạn lọc vẫn còn thấy dầu ở pha nước do lắc quá mạnh dầu còn
1 phần nhỏ nằm ở pha nước và gạn hai pha không kĩ.
- Sai số trong thao tác cân, đong
- Bay hơi cồn trong quá trình phản ứng, chủ yếu ở cổ bình cắm nhiệt kế quấn
bông.
- Các giai đoạn tráng chưa lấy hết sản phẩm.
- Cho Na2CO3 không đủ để loại hết monoeste.
- Giai đoạn định lượng đun hồi lưu 60oC nhưng nhiệt không ổn định.
- Quá trình tiến hành định lượng xảy ra sai sót do người làm
- Lọc Na2SO4 khơng loại hết nước và mất dầu ngấm vào giấy lọc. Than hoạt có
thể hấp phụ bớt 1 phần nhỏ hoạt chất
IV. Đề xuất
-Có thể sử dụng lượng cồn tuyệt đối nhiều hơn 2 đến 3 lần lượng cần cho phản
ứng để cân bằng chuyển dịch hoàn toàn theo chiều thuận, đảm bảo chất lương
hóa chất.

17


18