Bài giảng Điều trị nội khoa tối ưu hội chứng vành cấp có gì mới - BS. CKII. Phan Nam Hùng

ĐIỀU TRỊ NỘI KHOA TỐI ƯU HỘI CHỨNG
VÀNH CẤP CÓ GÌ MỚI

BS CKII PHAN NAM HÙNG
TỔNG THƯ KÝ HỘI NỘI KHOA VIÊT NAM

Được hỗ trợ bởi AstraZeneca nhằm mục đích cập nhật và giáo dục y khoa


HCMVC: Điều gì xảy ra tại mạch vành thủ phạm?
Hội chứng vành cấp
có ST chênh lên

Hội chứng vành cấp khơng có
ST chênh lên


HCMVC: Gánh nặng về bệnh tật và tử vong
Tỷ lệ tử vong và bệnh tật của HCMVC

Tử vong TM do HCMVC

Tử vong trong 24h
ở BN NMCT cấp ST chênh

Turpie AG. Am J Manag Care. 2006;12(suppl 16):S430-S434.

Tử vong hoặc NMCT tái phát
trong 30 ngày ở BN HCMVC
ST không chênh

Tỷ lệ tử vong sau HCMVC liên tục tăng theo thời gian
Tỷ lệ tử vong sau xuất viện 16 -180 ngày (sổ bộ GRACE) *

Tỷ lệ tử vong tích lũy(%)

7

ST không chênh lên

6
ST chênh lên

5
4

Không xác định

3
2
1
0
26

46

66

86

106

126

146

Ngày từ khi nhập viện
Fox KA, et al. Eur Heart J 2010;31:2755−2764; Vatspace. Available at (accessed November 2013).

166

186


Can thiệp PCI tiên phát sớm giúp giảm tỷ lệ tử vong
ở bệnh nhân NMCT có ST Chênh
Mới liên quan giữa tỷ lệ tử vong và thời gian cửa bóng

<60 phút
60-90 phút
90-120 phút
≥120 phút

100%

Khả năng sống còn (%)

99%

(n=1071)

(n=1354)
(n=1186)
(n=1762)

Tỷ lệ tử vong
sau 90 ngày

98%
97%

3,2%

96%

4,0%
4,6%

95%

5,3%

94%

P<0.0001
93%
92%
0

10

20

30

40

50

Hudson MP et al. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2011;4:183-92

60

70

80

90

Ngày


Các bước tiến trong điều trị HCMVC
Thuốc kháng đông
Heparin
Thuốc UCKTTC
Aspirin

LMWH

GP IIb/IIIa

blockers

Bivalirudin

Fondaparinux

Clopidogrel

Chiến lược điều trị
Nội khoa bảo tồn

Prasugrel Ticagrelor

Can thiệp
PRISM-PLUS

PURSUIT
ESSENCE

PLATO

REPLACE 2
CURE

HORIZON MI
QASIS-5
SYNERGY

TACTICS TIMI-18

TRITON
ACUITY

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2010

PCI

 5% Stents

Nguy cơ huyết khối
Nguy cơ xuất huyết

 85% Stents

Drug-Eluting Stents

2nd Gen DES


Tiểu cầu đóng vai trị trung tâm trong HCMVC
Activated
Platelet

IV Gp IIb/IIIa
Inhibitors

ADP P2Y12
receptor
antagonists

Ticlodipine
Clopidogrel

Gp IIb/IIIa
fibrinogen
receptor

Aspirin

COX
Activation
Adhesive proteins
thrombospondin
fibrinogen
p-selectin
vWF
Coagulation factors
factor V
factor XI
PAI-1

Prasugrel
Ticagrelor



Degranulation

Inflammatory factors
platelet factor 4

CD 154 (CD 40 ligand)
PDGF

Thrombin
Serotonin
Epinephrine
Collagen


Platelet agonists
ADP
ATP
serotonin
calcium
magnesium


Aspirin trong HCMV cấp
Đau thắt ngực không ổn định
Tái hẹp

NMCT

Tử vong TM

% bệnh nhân

Tử vong/NMCT

NMCT cấp

RISC Group. Lancet. 1990.
Roux S, et al. J Am Coll Cardiol. 1992; ISIS-2. Lancet. 1998


Liều lượng Aspirin thể nào là tối ưu?

AntiThrombotic Trialists Collaboration. Lancet, 2002


Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép
là nền tảng của điều trị HCMVC và trong PCI
Hiệu quả đã được chứng minh trên các đối tượng và trong nhiều nghiên cứu:

PCI

 CLASSICS, CREDO, PCI-CLARITY, PCI-CURE
NSTE-ACS
 CURE
STEMI
 CLARITY, COMMIT-CCS2

CLARITY = CLopidogrel as Adjunctive Reperfusive TherapY; CLASSICS = CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study; COMMITCCS2 = ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial – Second Chinese Cardiac Study; CREDO = Clopidogrel for the Reduction of Events
During Observation; CURE = Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events; NSTE-ACS = non-ST-segment elevation acute coronary
syndromes; STEMI = ST-segment elevation myocardial infarction.


Dùng thuốc ức chế thụ thể P2Y12
nào thêm vào với Aspirin???

PCI-

Clopidogrel và can thiệp mạch vành

Tử vong hay NMCT 1 năm trong 2.658 (21%) BN can thiệp

Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events

Mehta SR et al. Lancet 2001: 358:527-33


Giới hạn của clopidogrel
 Tiền chất  đòi hỏi chuyển hóa để thành dạng hoạt tính
 Đáp ứng thay đổi theo từng bệnh nhân
 Khởi phát tác dụng chậm và chưa tối ưu

 Gắn kết không hồi phục thụ thể P2Y12
 Khơng chứng minh được lợi ích giảm tử vong tim mạch
trong các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên

Angiolillo DF, et al. Am Heart J 2008;156:S3–S9; CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996;348:1329–1339;
CURRENT-OASIS 7 Investigators. N Engl J Med 2010;363:930–942; Gurbel PA, et al. Circulation 2009;120:2577–2585;
Yusuf S, et al. NEJM 2001;345:494–502.


Cơ chế đáp ứng với clopidogrel
thay đổi từng người
Yếu tố gen
Đa dạng về kiểu hình của CYP, GPIa, P2Y12 và GP IIIa

Đáp ứng kém
với clopidogrel
Yếu tớ tế bào

• Tăng vận tớc ln chuyển tiểu cầu
• Giảm hoạt tính của hệ enzym CYP
• Tăng phơi bày tiểu cầu với ADP
• Tăng hoạt hóa tiểu cầu qua đường liên
quan với P2Y1 hay P2Y12
• Hoặc khơng liên quan với P2Y (collagen,
epinephrine, TXA2 và thrombin).

Yếu tớ lâm sàng

•Tn trị kém
•Hấp thu kém
•Liều khơng đủ
•Tương tác với các th́c khác
•Hội chứng vành cấp
•ĐTĐ/đề kháng insulin,
•BMI tăng
Angiolillio DJ et al. JACC 2007;49:1505-1516


Alen giảm chức năng enzym CYP2C19
Phần trăm dân sớ có alen giảm chức năng enzym CYP2C19

Mega J et al. JAMA 2010;304:1821-1830

Clopidogrel: liều gấp đơi so với liều chuẩn
tiêu chí hiệu quả chính trên BN PCI
Tử vong tim mạch, NMCT, đột quỵ
Liều chuẩn Clopidogrel

0.02

0.03

Liều gấp đôi Clopidogrel

0.01

HR 0.85
95% CI 0.74-0.99
P=0.036

0.0

Tần suất cộng dồn

0.04

15% RRR

0

3

6

9

12

15

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942

18

21

24

27

30

Days


Clopidogrel: liều gấp đôi so với liều chuẩn
biến cố xuất huyết chung
Clopidogrel
Liều
chuẩn

Liều

gấp đôi

95% CI

Giá
trị p

N=8548

Tỉ số
nguy
cơ

N= 8684
Xuất huyết chung TIMI1

0.5

0.5

1.06

0.70-1.61

0.79

Xuất huyết chung CURRENT2

1.1

1.6

1.44

1.11-1.86

0.006

Xuất huyết nặng CURRENT3

0.8

1.1

1.39

1.02-1.90

0.034

Tử vong

0.15

0.07

0.47

0.18-1.23

0.125

Xuất huyết nội sọ

0.035

0.046

1.35

0.30-6.04

0.69

Truyền ≥ 2 đơn vị hồng cầu

0.91

1.35

1.49

1.11-1.98

0.007

Xuất huyết liên quan CABG

0.1

0.1

1.69

0.61-4.7

0.31

1ICH,

Hb drop ≥ 5 g/dL (each unit of RBC transfusion counts as 1 g/dL drop) or fatal
bleed + disabling or intraocular or requiring transfusion of 2-3 units
3Fatal or ↓Hb ≥ 5 g/dL, sig hypotension + inotropes/surgery, ICH or txn of ≥ 4 units
2Severe

CURRENT-OASIS 7 investigators, et al.N.Engl J Med. 2010;363:930-942


Thông tin kê toa Clopidogrel – FDA
“Boxed Warning”

/>

Kết quả nghiên cứu TRITON TIMI-38
Tiêu chí chính

Hút khới stent

Tử vong TM, NMCT hay đột
quỵ 12 tháng

HK xác định hay có thể trong
12.844 BN đặt stent

Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-15


Biến chứng xuất huyết
Prasugrel
(n=6813)

Clopidogrel
(n=6795)

HR [95%CI)

P

Xuất huyết TIMI, nặng hoặc
nhẹ

5.0%

3.8%

1.31 [1.11, 1.56]

0.002

Nặng, liên quan CABG

13.4%

3.2%

4.73 [1.90, 11.82] <0.001

Nặng, không liên quan CABG

2.4%

1.8%

1.32 [1.03, 1.68]

0.03

Đe dọa tính mạng

1.4%

0.9%

1.52 [1.08, 2.13]

0.01

Tử vong

0.4%

0.1%

4.19 [1.58, 11.11]

0.002

Cần truyền hồng cầu

4.0%

3.0%

1.34 [1.11, 1.63]

<0.001

Tử vong chung

3.0%

3.2%

0.95 [0.78, 1.16]

0.64

Wiviott SD et al. NEJM 2007;357:2001-15

/>

Cần th́c ức chế thụ thể P2Y12 mới ?
Đặc tính
Ức chế thụ thể P2Y12
Chuyển hóa

Hiệu lực khởi phát
nhanh

Hiệu lực khởi phát tác dụng UCKTTC
Thời gian tác dụng

Hiệu lực UCKTTC
mạnh

Hiệu lực UCKTTC (IPA)

Hiệu lực UCKTTC tối đa
Đáp ứng thay đổi theo kiểu gen
CYP2C19 trên từng bệnh nhân

Ít thay đổi


Các thuốc kháng thụ thể P2Y12 tiểu cầu hiện nay
Chất có hoạt tính
Chất chuyển hóa trung gian
Tiền th́c

CPTP

Ticagrelor

Prasugrel

Ticagrelor
KHƠNG u cầu chuyển hố
để thành dạng có hoạt tính

Oxi hóa
phụ thuộcCYP
CYP3A4/5
CYP2B6
Thủy phân CYP2C19
bởi esterase CYP2C9
CYP2D6

Gắn kết
Tiểu cầu

P2Y12

Clopidogrel
THIENOPYRIDINE

Tiền th́c
Figure adapted from Schưmig A (2009). CYP, cytochrome P450.
Schömig A. N Engl J Med 2009;361:1108–1111.

Oxi hóa
phụ thuộcCYP
CYP1A2
CYP2B6
CYP2C19

Oxi hóa
phụ thuộcCYP
CYP2C19
CYP3A4/5
CYP2B6


Hiệu quả khởi đầu và kết thúc ức chế tiểu cầu
Ticagrelor vs Clopidogrel

Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:2577-85


Đặc tính của các th́c nhóm ức chế thụ thể P2Y12
TICAGRELOR
NHĨM HĨA HỌC
ỨC CHẾ TIỀU CẦU Có hoạt tính trực tiếp
Ức chế P2Y12
Duy trì nờng độ th́c có
hoạt tính trong huyết tương
TÁC ĐỘNG QUA
ADENOSIN

Ức chế vận chuyển ENT-1

CLOPIDOGREL

PRASUGREL

CPTP

Thienopyridine

Có

Khơng

Có hời phục

Khơng hời phục

24 giờ

2-4 giờ

Có
(Tăng nờng độ
Adenosin)

Khơng có dữ liệu

Khởi phát tác dụng

Nhanh

Chậm

IPA

>80%

40-60%

>80%

Đề kháng

Khơng

Có

Khơng

Angioliillo D . Expert Rev. Cardiovasc. T 158 her. 8(2), (2010)

Nhanh