Luận văn thạc sĩ nghiên cứu tổng hợp một số thiosemicarbazon của quinolin 2 (1h) on thế

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội –
2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ THANH

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
THIOSEMICARBAZON CỦA
QUINOLIN-2-(1H)-ON THẾ
Chuyên Ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số:60440114

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Cán bộ hướng dẫn:TS.Trần Thị Thanh Vân
GS.TS Nguyễn Đình Thành

LỜI CẢM ƠN

Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tơi đã hồn thành luận
văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:
GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tìnhhướng dẫnvà
chỉ bảo tơi trong suốt thời gian nghiên cứu.
TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí
báu trong thời gian học tập.
Gia đình và bạn bè đã ln giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập
và làm việc.
Cuối cùng,xin gửi lời cảm ơn cácanh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp
Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều
kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡnhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện
luận văn.
Hà Nội, tháng 9 năm
2015 Họcviên
Nguyễn Thị Thanh


MỤC LỤC
Trang
MỞ ĐẦU

1

Chương 1- TỔNG QUAN

3

1.1.Tổng quan về hợp chất Quinolin

3

1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon

3

1.1.2. Phương pháp tổng hợp

4

1.1.3. Hoạt tính sinh học

8

1.2. Tổng quan về THIOSEMICARBAZID

8

1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid

8

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid

9

1.3. Tổng quan về chất lỏng ion

10

1.3.1. Cấu trúc của IL

11

1.3.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ

12

Chương 2- THỰC NGHIỆM

15

2.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion

15

2.1.1. Tổng hợp [Bmim]OH

15

2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion [Bmim]OAc

16

2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion [DAPmim]OAc

17

2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion [HEA]OAc
2.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4-methylquinolin

18
18

2.2.1. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OH

18

2.2.2. Phản ứng sử dụng xúc tác [Bmim]OAc

19


2.2.3. Phản ứng sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc

19

2.2.4. Phản ứng sử dụng xúc tác [HEA]OAc

20

2.3. Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on

20

2.3.1. Quy trình tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on (1a)

20

2.3.2. Quy trình tổng hợp 6-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-on

21

2.3.3. Quy trình tổng hợp 7-methoxy-4-methylquinolin-2(1H)-one

22

2.3.4. Quy trình tổng hợp 4,6-dimethylquinolin-2(1H)-on (1d)

22

2.3.5.Quy trình tổng hợp 4,7-dimethylquinolin-2(1H)-on (1e)

23

2.3.6.Quy trình tổng hợp 4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on (1f)

24

2.3.7. Quy trình tổng hợp 4-methyl-6-ethylquinolin-2(1H)-on (1g)

25

2.3.8. Quy trình tổng hợp 5-cloro-4,8-dimethylquinolin-2(1H)-on

25

2.3.9. Quy trình tổng hợp 4-nitro-quinolin-2(1H)-on (1i)

26

(1b)

(1c)

(1h)

Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

28

3.1. Tổng hợp một số chất lỏng ion

28

3.2. Khảo sát xúc tác phản ứng tạo thành 4methylquinolin-2(1H)-on không thế

29

3.3. Tổng hợp các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

31

3.3.1. Phổ hồng ngoại của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

33

3.3.2. Phổ 1H NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

35

3.3.3. Phổ 13C NMR của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

37


3.3.4. Phổ MS của các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế

KẾT LUẬN

38
39


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp xúc tác

28

Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on

29

Bảng 3.3. Một số hợp chất 4-methylquinolin thế

30

Bảng 3.4. Phổ IR của một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on

33


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (2a)

34

Hình 3.2. Phổ 1H NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on

36

Hình 3.3. Phổ 13C NMR 4-methylquinolin-2(1H)-on

37

Hình 3.4. Phổ MS 6-metoxy- 4-methylquinolin-2(1H)-on

38


CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT

DMSO-d6

: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa.

Đnc

: Điểm nóng chảy.

IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại).

IL

:Chất lỏng ion (Ionic liquid)

DCM

: Dicloromethan.

1

:1H

H NMR

Nuclear

Magnetic

Resonance(Phổ

cộng

hưởng

từ

hạt nhânproton).
13

C NMR

:13C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy(Phổ cộng hưởng từ

hạt nhân cacbon).
MS

:Mass spectrometry (phổ khối lượng).
[Bmim]Br

: 1-Butyl-3-methylimidazolibromide.

[Bmim]Cl

: 1-Butyl-3-methylimidazolicloride.

[Bmim]OH

: 1-Butyl-3-methylimidazolihydroxide.

[DAPmim]OAc: 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H-imidazoli acetat.
[HEA]OAc

: 2-Hydroxyethylamoniacetat.

δ

: Độ chuyển dịch hóa học.

h

:Hiệu suất phản ứng (%).


MỞ ĐẦU
Trong thời kì phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung và hố học nói
riêng, hố học về tổng hợp các hợp chất hữu cơ cũng ngày càng phát triển nhằm tạo
ra các hợp chất phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các chất có hoạt tính
sinh học đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này, ngày càng trở nên có ý
nghĩa quan trọng khi được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm
nghèo, nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như đã biết,2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi
từ dẫn xuất của quinolon với hoạt tính sinh học cao, hiệu quả làm thuốc kháng tiểu
cầu, chống sốt rét, chống viêm,kháng khuẩn, chống ung thư, chống oxi hóa[9,
18,22], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng virus [11,16]…Ngoài ra các
dẫn xuấtcủa quinolon được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo
quản.Các hợp chất quinolon đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn thếm
những nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng
phong phú.Một số dẫn xuất của quinolon được tổng hợp theo nhiều phương pháp
khác nhau nhằm tạo ra các hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn mạnh [8], phổ tác
dụng rộng lên cả Gram âm và Gram dương và có thể áp dụng trên tất cả các bệnh
nhiễm trùng khu trú.
Quinolonđược biết đến với rất nhiều ứng dụng quan trọng cho con người như
điều trị viêm tuyến tiền liệt, bệnh hơ hấp, bệnh lây truyền qua đường tình dục, viêm
dạ dày ruột và mơ mềm. Bên cạnh đó, các quinolon có hoạt tính sinh học lớn như

kháng sinh, sốt rét, chống ung thư [9,16]. Một số báo cáo chỉ ra rằng thuốc kháng
sinh quinolon và các hợp chất liên quan có khả năng hỗ trợ cho những loại thuốc
chống nấm.
Người ta còn biết rằng thiosemicarbasen là họ các hợp chất quan trọng có
nhiều hoạt tính sinh học đa dạng như khả năng kháng virut, chống ung thư [9,16],
chống sốt rét, ức chế ăn mòn và chống gỉ sét [10].Sở dĩ họ thiosemicarbasen của
monosaccarid có hoạt tính sinh học là do có hợp phần phân cực monosaccarid làm
cho các hợp chất này dễ hồ tan trong các dung mơi phân cực như nước,

1


ethanol…Ngồi ra, các dẫn xuất của thiosemicarbasen cịn có khả năng tạo phức với
nhiều kim loại. Những phức chất này cũng có hoạt tính sinh học như hoạt tính
kháng khuẩn [20,24], kháng nấm, kháng virut và chống ung thư [9].
Ngoài ra, bản luận văn này giới thiệu phương pháp điều chế một số chất lỏng
ion thường dùng trong tổng hợp hữu cơ ở qui mơ phịng thí nghiệm, một cách rất
kinh tế, nhanh chóng, tinh khiết và có hiệu suất cao phù hợp với các tiêu chí của
Hóa học Xanh.
Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu về lĩnh vực hóa học của các hợp
chất 4-methylquinolon thế đã được tiến hành. Để thực hiện mục đích này, khóa luận
đã thực hiện một số nhiệm vụ chính sau:
+Tổng hợp 1số chất lỏng ion như [Bmim]OH,[Bmim]OAc, [DAPmim]OAc,
[HEA]OAc.
+Khảo sát tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolon thế.
+ Tổng hợp một số 4-methylquinolon thế bằng phản ứng đóng vịng Knorr
có sử dụng xúc tác là chất lỏng ion.
+ Nghiên cứu cấu trúc các hợp chất đã tổng hợp bằng phương pháp phổ.

Chương 1- TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀHỢP CHẤT QUINOLIN
1.1.1. Giới thiệu về hợp chất quinolon
Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một
vòng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí
của nhóm chức cacbonyl trong vòng dị vòng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,
thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và
benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on [3].
H
H
N



O



benzo--pyridon

N







O

benzo--pyridon

Hình 1. Cơng thức cấu tạo của benzopyridon

Quinolon lànhóm thuốc kháng khuẩn tương đối rộngvà thú vị nhấtcótác động
lớn trên lĩnh vực của kháng sinh hóa trị liệu, được quy định rộng rãi để điều trị các
bệnh nhiễm khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng
cung cấp nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao,
một phổ rộng các hoạt động, sinh khả dụng tốt, uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ
huyết thanh cao, một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mơ tỉ lệ có tác
dụng phụ thấp. Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng
của quinolon [11, 22, 25].
Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid
nalidixic năm 1962.Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét,đại diện đầu tiên
của các quinolon mà đã được tìm thấy.Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn Gram
âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu [21].


O
COOH

H3C

N

N
C2 H5

Acid nalidixic

Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi trên
thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới.Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về quinolon
về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 - quinolon sẽ
cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh học, tác dụng
phụ, tính kháng thuốc của nó[16].
1.1.2. Phương pháp tổng hợp
Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám
phá nhiều trong thời gian gần đây.Sự tấn công của amin vàocarbonyl keton được ưu
tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một mơi trường
acid, trong khi đó, sự tấn cơng của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi phản ứng
được tiến hành ở nhiệt độ110-140°C, do phản ứng nàyđược tạo điều kiện thuận lợi
về mặt nhiệt động học[4].
Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt
các điều kiện phản ứng có sẵn,nhưng córất nhiều những hạn chế trong ứng dụng
chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai
của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vịng của ethyl β-anilinocrotonat trong
các dung mơi có điểm sơi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp
4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng
bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vịng
và các chuyển hóa hóa học [5, 16].
Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolinđược tổng hợp bằng phương pháp onepot khơng có mặt của dung mơi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin được


tổng hợp dưới điều kiện có tính acidêm dịu, khơng dung môi và không cần xúc
tác[22].
O

R

O

NH

H2SO4
CH3

0

CH3
R

C

O

Acetoacetanilid
R

+

N
H

CH3COCH2COOEt

NH2
CH3

R

O

Ph2O

O
R

NH
OC2H5

N
H

CH3

Ethyl _anilinocrotonat

Phương pháp sớm nhất để tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ
andol nội phân tử xúc tác base tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản
ứng đóng vịng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4( tổng hợp
Knorr).Sau đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck,
phản ứng Horner-Wadsworth-Emmons[22].
Tuynhiên trong thực nghiệmcủa luận văn này, chúng tôi đã sử dụng phương
pháp tổng hợp từ amin tạo acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorrđể tổng
hợp các hợp chất của 4-methy-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện,dễ thực hiện và
hiệu suất khá cao.

1.1.2.1. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr
a. Phản ứng đóng vịng Knorr
Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vòng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on

[27]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản
ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acidmethansulfonic,
acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc
một acid Lewis như AlCl3[30].


Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin [30]:

b. Phản ứng oxi hóa
Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thơng qua phản ứng oxi hóa
các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide.
Theo một số tài liệu [13,15] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một
tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngoài ra trong một số trường hợp mô
tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác
nhân này cịn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa
Pb(COOCH3)4.Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của
SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2.
Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh
hưởng của liên kết đôi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vịng benzen liền kề là hiệu
quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC. Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt
động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng:
CH3COCH
3

+

SeO2

CH3COCHO

+

Se

+

H2O

Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vịng cũng có tác động tới sự oxi hóa của
nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4quinaldehyd:
CH3

CHO
SeO2
xylen

N


N

Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun
hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó chưng cất phân đoạn. Mặt
khác, chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid
acetic, dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất
quan trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung mơi được sử
dụng. Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở alcohol do sử dụng acid
acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [28].
c. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd

được

tổng

hợp

từacetoacetanilidthơng qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid
H2SO4bằng phương pháp đun hồi lưu truyền thống[30]. Sau đó tiến hành phản ứng
oxi hóa với sự có mặt của selen dioxid dung mơi dioxan:
CH COCH COOEt

H 3C

3

NH
2

H 3C

O

0 2

160 C

O

H SO

2

H C
4

CH3

3

0

NH

90_95 C
CH3

N
H

SeO2

O

dioxan
CHO

H3C

N
H

O

1.1.2.2. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid
Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vịng tạo ra các dẫn
xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid
polyphosphoric ở 140-150°C


1.1.3. Hoạt tính sinh học
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehydlà hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất
của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng
khuẩn, kháng nấm, chống viêm [21], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng
virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh
trong việc chữabệnh nhiễm trùng [25]. Ngoài ra các dẫn xuấtcủa quinolon được sử
dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.

1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID
1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic. Nó tồn tại ở dạng tinh
thể màu trắng, có điểm nóng chảy 183C và độ tan trong nước khoảng 10% [20].
Các thiosemicarbazid là một lớp hợp chất đầu quan trọng để tổng hợp các
hợp chất dị vòng 5 cạnh. Ngồi ra, các dẫn xuất của chúng cịn có nhiều hoạt tính
sinh học quan trọng. Một số phương pháp thông dụng để tổng hợp các hợp chất này
như sau:
1. Phản ứng của isothioxyanat và hydrazin
+

R4

R3

R

3

S
R1 N

C

S


N N
H

R2

N
R1

R2

N
R4

N
H

Đây là phương pháp thông dụng nhất để tổng hợp các thiosemicarbazid,
nhưng hợp chất isothioxyanat lại dễ bị thuỷ phân do vậy rất khó bảo quản[7,13].
2. Phản ứng khử thiosemicarbasen bằng NaBH4

S

N
R4

N
R3

H

NaBH4

NH
R1

S

N
R4

N
R3

R1
N

H

Phản ứng này chỉ dùng để tổng hợp các dẫn xuất mono, di- hoặc tri- của
thiosemicarbazid [14].
3. Phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66%-73%
phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
R3

R5

- HX

S

N NH

+

R4

X

N

R1

R2

R5
S
R1
N
N
R4
N
R2
R3

X= Cl; OAlk; SAlk; NH2(C=S)S; (ROOC)S
4. Phản ứng của xianohydrazin với hydrosunfua

R5

R3
N

R4

N

H S
2

CN

R5
S
H

N
N
R4 N
R3
H

Phản ứng này cho ta dẫn xuất mono hoặc dithiosemicarbazid.

1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid
1. Phản ứng với các aldehyd

H2 N

C NH
NH2 +

CHO
Cl

CH3COO
H


CH N
NH C

H2O

NH2 +

S

S

Cl

C2H5OH
2. Phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol
Hai tác nhân hay được dùng trong phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid
và dẫn xuất của chúng để tạo vòng thiadiazol là CS 2 và tetramethyl thiuram
disulfide (TMTD).
Phản ứng của thiosemicarbazid với CS2 đã được nghiên cứu vào năm 1956.
Đây là phương pháp cổ điển để tổng hợp dẫn xuất 2-mecapto-1,3,4-thidiazol. Phản
ứng được thực hiện trong 17 giờ ở nhiệt độ 70-80C, hiệu suất đạt 93%. Nếu phản
ứng diễn ra trong mơi trường kiềm yếu thì sản phẩm mong muốn tạo thành chỉ với
hiệu suất 50%. Còn nếu trong môi trường kiềm mạnh, phản ứng sẽ xảy ra trong một
bước.
Phương trình phản ứng như sau:
R NHC NHNH2 + CS2

+ NaOH

N N
R NH

S

+ NaHS+

H2O

SNa

S
H

+

N N
R NH

S

SH

TMTD hay thiram, là chất xúc tiến lưu hố cao su, có giá thành rẻ, khó bay
hơi, ít gây ơ nhiễm mơi trường, là tác nhân rất tốt để tổng hợp các dẫn xuất 2mecapto-1,3,4-thiadiazol. TMTD được điều chế bằng cách oxy hoá muối natri của
acid N-alkyl dithiocarbamic với các chất oxy hoá như hydropeoxit, natri nitrit...
1.3. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION
Chất lỏng ion, IL (ionic liquids), với những tính chất lí tưởng của nó, trong
những năm gần đây đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa


học (mơi trường phản ứng, dung mơi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như
một môi trường phản ứng đầy hứa hẹn vì: hịa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu
suất phản ứng cao, cơ lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào
mơi trường. Các nhà hóa học dự đốn rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ
môi trường phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền
thống.
IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hịa tan

trong rất nhiều dung môi hữu cơ phân cực. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một
số khác kỵ nước (hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng
như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi
khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%.
Các IL khá bền nhiệt mà lại khơng bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là
tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung mơi an tồn cho mơi trường (green
solvents).
1.3.1. Cấu trúc của IL
Dựa trên phân loại cation, thì IL có 3 nhóm chính:
Nhóm cation amoni bậc bốn, đây là nhóm phổ biến nhất gồm các loại



cation như imidazoli, morpholini, pyrrolidini, pipperidini, amoni, piperazini,
pyridini ... Ở trạng thái hóa trị 3, nitơ vẫn còn một cặp electron tự do nên trở thành
một electron có khả năng phản ứng với các tác nhân nucleophil để hình thành nitơ
mang điện tích dương.


Nhóm cation phosphoni với nguyên tử mang điện dương là phosphor



Nhóm cation sulphoni với nguyên tử mang điện dương là nguyên tử

(P) .
lưu huỳnh (S).
Dựa trên phân loại anion thì ILrất đa dạng: acetat (CH3COO‒), trifluoroacetat
(CF3COO‒), bis(trifluoromethansulfonyl)imid ( CF3SO2)2N‒) hay viết tắt là TFSI
hoặc

NTf2,

hexafluorophosphat(PF6‒

),

tetrafluoroborat

trifluoromethansulfonat hay còn gọi là tripflat (Tf= CF3SO3‒), ...

(BF4‒),


Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có
thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm [31 ].Hiện nay, Robin
Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang tìm kiếm những đặc tính
và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản xuất các loại thuốc giảm
đau dùng trong y học. Đây là một phát hiện hồn tồn mới.
Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định
cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học. Những ưu điểm vật lí này kết hợp
với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và
các vật liệu đặc biệt.
1.3.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
1.3.2.1. Ứng dụng trong khai thác dầu khí
Chất lỏng ion có khả năng hồ tanrất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất
này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảosát để áp dụng ở quy mô công nghiệp.
Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triểnnhững hệ thống chất lỏng ion có khả
năng làm sạch khí thiên nhiên để có thểkhai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao
hơn.

Theo các chuyên gia dầu khí, phầnlớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất
nhiều lưu huỳnh. Trong khi đó, dầu mỏ vàkhí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới
đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷngân. Hơi này gây ăn mịn thiết bị và cóthể gây
ra các vụ nổ.
Năm 2008, phịng thí nghiệm chất lỏngion thuộc Đại học Tổng hợp Queen –
một trong những cơ sở đi tiên phong trongnghiên cứu và thương mại hoá các chất
lỏng ion – đã được Cơng ty hố dầuPetronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và
phát triển một loạt chất lỏng ioncó khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên
nhiên một cách hiệu quả. Nhờ kếtquả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận
hành một nhà máy quy mô lớn, trongđó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền
cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏidịng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu [14 ].


Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chấtlỏng ion của Petronas có hiệu quả cao
gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu
huỳnh), và có thể xử lí cả những hàm lượngthuỷ ngân rất cao. Nếu nhà máy nói trên
hoạt động có hiệu quả, mơ hình đó sẽ đượcPetronas áp dụng trên khắp Malaysia
[14].
1.3.2.2. Ứng dụng trong tổng hợp hoá dược
Hiện nay, các nhà nghiên cứu tạiViện Cơng nghệ Hố học và sinh học (TCB,
Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế cáchợp chất dược phẩm ở dạng chất lỏng ion.
Họ cho biết, loại dược phẩm mới này cónhững ưu điểm rõ ràng so với dược phẩm
dạng viên [31 ].
Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng
chất lỏng ion. Họ cho dung dịch amoniackiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các
dạng khác nhau của các cation hydroxithữucơ. Các cation này được thay thế bằng
các muối amoniac, photpho, pyridinivà methylimidazoli, chúng được chuyển hoá
thành các hydroxit trong cột trao đổiion. Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 – 95 %
[31].
Theo các tác giả của cơng trìnhnghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng

ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên.
Trước tiên, do loại thuốc này nằm ởdạng lỏng nên không cần phải hoà tan
hợp chất tinh thể rắn trong nước. Vềnguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta sẽ chỉ
cần sử dụng lượng thuốc ít hơnnhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.
Ưu tiên thứ hai là, khả năng củathuốc đi qua thành tế bào được cải thiện. Kết
quả khảo sát cho thấy, các loạithuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập
màng lipo của tế bào tốt hơnnhững loại thuốc viên dạng ngắn.
Ưu tiên thứ ba là tránh được hiệntượng đa hình thái của dược phẩm. Đây là
khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạngtinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong


số đó là có hoạt tính dược lí. Những sựthay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài,
chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiếncho tinh thể chuyển sang dạng khơng có hoạt
tính dược lí. Q trình đó thườngkhiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng
thành phần khác nhau, trong khiđó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn.
Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ
khơng xảy ra [31].
Một nhược điểm quan trọng của cácchất lỏng ion là chúng có thể có độc tính.
Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằnghọ có thể vượt qua vấn đề này bằng cách sử
dụng cholin làm cation – đây làthành phần đã được biết là có độc tính thấp.
Hiện tại, các nhà nghiên cứu tại ITQB đang tìm cách mở rộng chương trình
nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạngchất lỏng ion của các dược phẩm khác
nhưibuprofen, amoxilin. Hiện tượng đa hình thái có xu hướng xảy ra nhiều hơn
ởibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn đề này bằng cách
sửdụng nó ở dạng chất lỏng ion.


Chương 2- THỰC NGHIỆM
Điểm nóng chảy của các hợp chất được đo bằng phương pháp mao quản trên
máy đo điểm nóng chảy STUART SMP3(BIBBY STERILIN-Anh). Phổ hồng ngoại

được đo trên máy phổ FTIR Magna 760(NICOLET, Mỹ) bằng phương pháp đo
phản xạ trên mẫu bột KBr. Phổ 1H NMR và

13

C NMR được ghi trên máy phổ

ADVANCE Spectrometherr 500MHz trong dung môi DMSO-d6, chất chuẩn nội là
TMS. Phổ MS ghi trên máy phổ ESI 50ev M+H/Na. Luận văn này được thực hiện
theosơ đồ phản ứng chung như sau:

2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION
2.1.1. Tổng hợp [Bmim]OH
2.1.1.1. Tổng hợp [Bmim]Br

Cho lần lượt 1-methylimidazol (0,1 mol), 1-bromobutan (0,1 mol) vào bình
cầu 1 cổ dung tích 100ml, rồi đun hồi lưu và khuấy trong 48h ở nhiệt độ 75-80°C.
Sau đó, gạn bỏ lớp chất lỏng ở phía trên, cho thêm 30ml ethyl acetat, khuấy mạnh
để loại bỏ các chất đầu chưa phản ứng, gạn bỏ lớp ethyl acetat, lại cho thêm ethyl
acetat mới và lặp lại quá trình này thêm 3 lần nữa để bảo đảm rằng toàn bộ vết chất
đầu đã được loại bỏ hoàn toàn. Cho hỗn hợp cuối cùng vào phễu chiết và tách lấy
lớp IL ở dưới, tiến hành cô quay ở áp suất thấp (~ 5 mmHg) để loại bỏ hoàn toàn
ethyl acetat, thu được chất lỏng màu vàng, là sản phẩm IL.Hiệu suất 72-90%.