Tài liệu Tài liệu Tương tác thuốc (Phần 1) doc

Bộ y tế








TƯƠNG TÁC THUỐC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH








nhà xuất bản y học
Hà Nội - 2006
Chủ biên
GS. TS. Lê Ngọc Trọng
TS. Đỗ Kháng Chiến
Biên soạn
GS. Đàm Trung Bảo
DS.CK I. Nguyễn Thị Phương Châm
DS.CKII. Vũ Chu Hùng
GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền
GS. Đặng Hanh Phức
DS.CKII. Nguyễn Xuân Thu
DS.CK II. Vũ Ngọc Thuý

BS.CK II. Nguyễn Văn Tiệp
Hiệu đính
DS. Đỗ Quý Diệm
GS.TSKH. Hoàng Tích Huyền
Thư ký biên soạn
DS CKI. Nguyễn Thị Phương Châm
Thư ký
BS. Đặng Thu Hà
DS. Phạm Thanh Huyền

3
BS. Trương Lê Vân Ngọc
ThS. Lương Ngọc Phương
ThS. Đặng Quang Tấn
BS. Hoàng Thu Thủy
BS. Nguyễn Hải Yến
Xây dựng phần mềm
ThS. Phạm xuân viết

4
LỜI NÓI ĐẦU
Thực hành kê đơn tốt, thực hành dược tốt và thực hành chăm sóc người bệnh
tốt là các khâu nhằm đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh. Khi
điều trị cho người mắc đồng thời nhiều bệnh thì không thể tránh được phải dùng
đồng thời nhiều thuốc. Nhưng sử dụng đồng thời nhiều thuốc cùng lúc có thể gây
ra một trạng thái bệnh lý do tương tác thuốc - thuốc. Mặt khác cần thận trọng khi
sử dụng thuốc trên một số bệnh nhân đặc biệt như suy gan, suy thận, suy mạch
vành, người cao tuổi, phụ nữ có thai và cho con bú Làm thế nào để vừa đạt được
hiệu quả điều trị, nhưng tránh được tương tác bất lợi để đảm bảo an toàn cho người
bệnh, có nghĩa là đảm bảo sử dụng thuốc hợp lý, an toàn. Yêu cầu này đòi hỏi các

nhà chuyên môn về y tế cần thận trọng trong tất cả các khâu sử dụng thuốc cho
người bệnh: Trước hết bác sĩ kê đơn phải đảm bảo đơn không có các nguy cơ đã
biết; tiếp theo là dược sĩ có trách nhiệm phát hiện các tương tác thuốc nguy hiểm
khi đọc đơn thuốc; cuối cùng là điều dưỡng phải nhận biết những dấu hiệu lâm
sàng của một hay nhiều tác dụng nguy hại khi người bệnh dùng thuốc và đảm bảo
đưa thuốc vào dịch tiêm truyền, pha nhiều thuốc trong cùng một bơm tiêm những
hoạt chất tương hợp về phương diện lý hoá. Như vậy bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng
đều cần có thông tin về tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định. Bác sĩ, dược sĩ và
điều dưỡng không phải lúc nào cũng có thể nhớ hết được tất cả mọi thông tin về
tương tác thuốc và các chú ý khi chỉ định. Do đó cần có một cuốn sách để tra cứu,
giúp tránh những sai sót do thiếu thận trọng ít nhiều có thể gây ra nguy hiểm, hoặc
giúp ta kiểm tra lại khi có nghi ngờ trong điều trị.
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách giúp bác sĩ thực hành kê
đơn tốt, dược sĩ thực hành dược tốt và điều dưỡng thực hành dùng thuốc đúng
cách, theo dõi phát hiện biểu hiện bất thường của người bệnh khi dùng thuốc. Đặc
biệt trong những trường hợp bắt buộc cần kết hợp thuốc cho người bệnh thì bác sĩ
có thể tiên đoán và chuẩn bị xử trí khi có tương tác bất lợi xảy ra. Khi nghiên cứu

5
về Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định bác sĩ, dược sĩ và điều dưỡng có thể đánh
giá được nguy cơ đối với người bệnh ở từng trường hợp cụ thể, nhằm thực hiện sử
dụng thuốc hợp lý, an toàn cho người bệnh.
Vì khuôn khổ của cuốn sách (về thời điểm và tài liệu tham khảo khi biên
soạn có hạn) nên những thuốc không có trong sách hoặc phần mềm này không có
nghĩa là không có chú ý khi chỉ định và không có tương tác thuốc. Tương tác thuốc
trong cuốn sách này chỉ đề cập đến tương tác thuốc - thuốc, không đề cập đến
tương tác thuốc - thức ăn hoặc các loại tương tác khác.
Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định là cuốn sách để tra cứu nhanh, thuận
lợi trong thực hành, đồng thời là cơ sở dữ liệu cho phầm mềm kèm theo, do đó về
cấu trúc cuốn sách có một số đặc điểm khác so với một cuốn sách thông thường

(mỗi tương tác thuốc được trình bày hai lần, mỗi lần ở một họ tương tác với nhau).
Phần mềm dùng trên hệ điều hành Windows cho phép tìm và phát hiện
những tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định của tất cả các thuốc ghi trong sách,
không phụ thuộc vào phân loại thuốc tra cứu nằm trong bao nhiêu họ, trong khi
cuốn sách in chỉ cho phép tìm hiểu các thuốc có trong hai họ của cuốn sách.
Mặc dù được tổ chức biên soạn công phu và thẩm định chặt chẽ, nhưng do
biên soạn lần đầu, chắc chắn cuốn Tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định không
tránh khỏi thiếu sót. Ban biên soạn xin chân thành cám ơn sự đóng góp quý báu
của các chuyên gia y, dược trong quá trình biên soạn và sự góp ý của các bạn
đồng nghiệp trong quá trình sử dụng để cuốn sách được hoàn thiện hơn trong
những lần tái bản sau.
Hà Nội, tháng 7 năm 2006
Ban biên soạn

6
MỤC LỤC
Lời nói đầu 5
Hướng dẫn sử dụng sách và phần mềm 9
I. Tra cứu thông tin 9
1. Tra sách tìm thông tin 9
2. Tra trên phần mềm tìm thông tin 9
II. Mức độ tương tác và chú ý khi chỉ định 10
3. Mức độ chú ý khi chỉ định 10
4. Mức độ tương tác thuốc 10
III. Đánh giá nguy cơ tương tác thuốc 10
Phần một 13
Khái niệm về tương tác thuốc 13
I. Tương tác thuốc - thuốc 14
1. Tương tác dược động học 14
2. Tương tác dược lực học 22

II. Tương tác thuốc - thức ăn 26
1. ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 26
2. ảnh hưởng của thức uống tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc 28
III. Tương tác thuốc - trạng thái bệnh lý 30

7
Phần hai 35
Nội dung tương tác thuốc và chú ý khi chỉ định 35
Phần tra cứu 1109
Mục lục tra cứu các nhóm thuốc 1109
Mục lục tra cứu tên thuốc và biệt dược 1115
Tài liệu tham khảo 1159












8
HƯỚNG DẪN SỬ DỤNG SÁCH VÀ PHẦN
MỀM
Trước khi sử dụng sách cần đọc kỹ phần mở đầu, hướng dẫn sử dụng và
khái niệm về tương tác thuốc để nắm chắc thông tin nhằm sử dụng tốt nhất
cuốn sách

I. TRA CỨU THÔNG TIN
1. Tra sách tìm thông tin
Khi biết thuốc thuộc nhóm nào xin sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc để
tìm số trang của họ thuốc. Nếu không nhớ thuốc thuộc nhóm nào chỉ biết tên
thuốc hoặc tên biệt dược xin sử dụng Mục lục tra cứu thuốc và biệt dược để tìm
số trang của thuốc. Tìm đến trang đã biết, tìm thuốc trong mục Các thuốc trong
nhóm, tìm tiếp mục Chú ý khi chỉ định để có thông tin về thuốc này. Muốn tìm
tương tác của hai thuốc khi biết thuốc thứ 1 (hoặc thứ 2) thuộc nhóm nào xin sử
dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc và tìm thuốc trong mục Các thuốc trong nhóm
và mục Tương tác thuốc tìm thuốc thứ 2 (dùng cùng lúc với thuốc thứ 1) để tìm
tương tác giữa thuốc thứ 1 và thuốc thứ 2
Ví dụ: Tìm chú ý khi sử dụng của acyclovir và tương tác giữa acyclovir với
theophylin.
Trước tiên sử dụng Mục lục tra cứu nhóm thuốc (hoặc Mục lục thuốc và biệt
dược) tìm số trang có nhóm thuốc (hoặc tên thuốc acyclovir), tiếp theo tra mục
Chú ý khi chỉ định để tìm thông tin về phần này. Tìm trong mục Tương tác thuốc
ta thấy dòng dưới có chữ in đậm đầu dòng Tương tác cần thận trọng : mức độ 2, có
nghĩa là các thuốc viết đầu dòng đậm phía dưới (có thuốc theophylin) sẽ có tương
tác cần thận trọng (mức độ 2) với acyclovir, thông tin này cho ta biết acyclovir

9
tương tác với theophylin ở mức độ 2 và cần thận trọng khi dùng kết hợp hai thuốc
này.
2. Tra trên phần mềm tìm thông tin
Phần mềm cho phép cập nhật thông tin nhanh hơn sách và tra cứu gần như
tức thì. Thứ tự tìm kiếm như sau:
Trước hết cần nhấn chuột vào phần tên gốc hay tên biệt dược (tuỳ theo
thuốc mang tên gốc hay tên biệt dược). Gõ tên thuốc cần tìm, nhấn chuột vào tên
thuốc tương ứng trong danh mục phía dưới. Với một thuốc nếu cửa sổ “Đơn
thuốc” xuất hiện một chấm vàng ở bên trái tên thuốc chứng tỏ có chống chỉ định.

Đánh dấu tên thuốc đó và nhấn chuột vào mục Chú ý khi chỉ định sẽ xuất hiện
các mức độ chú ý khi chỉ định. Gõ tiếp tên thuốc khác, nhấn chuột vào tên thuốc
tương ứng trong danh mục phía dưới. Nếu xuất hiện một chấm đỏ ở bên trái của
hai thuốc trong phần Đơn thuốc là có tương tác thuốc. Nhấn chuột vào mục
Tương tác thuốc sẽ xuất hiện phần phân tích và xử lý tương tác. Nếu đơn thuốc
có nhiều thuốc và xuất hiện nhiều tương tác, đánh dấu mỗi tương tác sẽ cho kết
quả phân tích và xử lý mỗi tương tác phía dưới.
II. MỨC ĐỘ TƯƠNG TÁC VÀ CHÚ Ý KHI CHỈ ĐỊNH
Mức độ chú ý khi chỉ định (gồm các thận trọng và chống chỉ định khi dùng
thuốc) và mức độ tương tác thuốc được xếp theo 4 mức độ:
1. Mức độ chú ý khi chỉ định:
Mức độ 1: Cần theo dõi
Mức độ 2: Thận trọng
Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích
Mức độ 4: Chống chỉ định
2. Mức độ tương tác thuốc:

10
Mức độ 1: Tương tác cần theo dõi
Mức độ 2: Tương tác cần thận trọng
Mức độ 3: Cân nhắc nguy cơ / lợi ích
Mức độ 4: Phối hợp nguy hiểm
Mức độ chú ý khi chỉ định và mức độ tương tác thuốc khác nhau với các
dạng bào chế khác nhau (dạng thuốc nhỏ mắt khác dạng tiêm tĩnh mạch). Các
thuốc dùng theo đường toàn thân có nhiều khả năng gây tương tác. Các thuốc
dưới dạng bào chế dùng tại chỗ nguy cơ gây tương tác cần được đánh giá theo
các yếu tố liên quan khi sử dụng thuốc (trạng thái sinh lý, bệnh lý của bệnh nhân,
liều lượng, đường dùng thuốc).
III. ĐÁNH GIÁ NGUY CƠ TƯƠNG TÁC THUỐC
Đánh giá và xử lý tương tác thuốc cần xem xét có nguy cơ bị rối loạn sự

cân bằng trong điều trị hay không? (người bệnh mắc các bệnh đái tháo đường,
tăng cholesterol máu, gút (gout), tăng huyết áp, dùng thuốc kháng vitamin K,
tim mạch, hen, động kinh là những người bệnh khó kiểm soát cân bằng điều
trị). Người thầy thuốc cần lập lại trạng thái cân bằng ở người bệnh, cần đưa
huyết áp về giá trị bình thường, đưa tỷ lệ prothrombin về một giá trị nào đó, tìm
liều thuốc thích hợp cho một người động kinh Trong tình huống này cần đặc
biệt phải cảnh giác khi phối hợp thuốc và cần cung cấp thông tin cho người
bệnh về các nguy cơ khi tự dùng thuốc; những thay đổi trong chế độ ăn uống
khi điều trị. Nguyên tắc đầu tiên người thầy thuốc cần phải tuân thủ là không
làm đảo lộn trạng thái cân bằng của người bệnh.
Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nguy hiểm. Đôi khi chỉ cần
chú ý thận trọng đặc biệt cũng đủ làm giảm nguy cơ (theo dõi điều trị về mặt sinh
học, dùng liều thích hợp, phân bố các lần dùng thuốc, hướng dẫn người bệnh tự
theo dõi khi dùng thuốc, cung cấp thông tin cho người bệnh về tự dùng thuốc ).

11
Một tương tác thuốc không phải lúc nào cũng nghiêm trọng. Có thể xử lý
được tương tác thuốc theo nhiều cách:
- Thay thuốc khác không có hoặc có tương tác mức độ thấp hơn;
- Theo dõi nồng độ của một thuốc (trong các thuốc) trong huyết
tương. Điều này có thể thực hiện ở những cơ sở chuyên sâu;
- Điều chỉnh liều khi có sự tăng hoặc giảm tác dụng của một thuốc;
- Thay đổi đường dùng của một thuốc này hay thuốc khác.
Ngừng điều trị đột ngột một trong những thuốc dùng đồng thời có thể xuất
hiện tai biến do quá liều thuốc khác (do không còn tương tác gây giảm nồng độ
thuốc trong máu của một thuốc nào đó).
Nếu phát hiện tương tác thuốc không nghiêm trọng, không có nghĩa là
không cần cảnh giác. Người kê đơn cũng như người cấp phát thuốc cần phải quản
lý tương tác này, đề phòng các nguy hiểm có thể xảy ra. Điều này chỉ có thể thực
hiện nếu trước đó đã có sự đánh giá về nguy cơ, như vậy sự hiểu biết về các cơ

chế tương tác thuốc (tương tác dược lực học hay dược động học) là rất quan
trọng.



12
Phần một
KHÁI NIỆM VỀ TƯƠNG TÁC THUỐC

Có thể sử dụng nhiều phương pháp không dùng thuốc để phòng và chữa
bệnh với một số bệnh và chứng, nhưng với nhiều bệnh cần phải dùng thuốc.
Trong trạng thái đa bệnh lý, đa triệu chứng lại càng cần phải phối hợp nhiều loại
thuốc. Khi sử dụng đồng thời nhiều thuốc cho người bệnh nguy cơ tương tác
thuốc có thể xảy ra.
Tương tác thuốc là một phản ứng giữa một thuốc với một tác nhân thứ hai
(thuốc, thực phẩm, hoá chất khác). Phản ứng đó có thể xảy ra khi tiếp xúc với cơ
thể hay hoàn toàn ở bên ngoài cơ thể khi bào chế, bảo quản, thử nghiệm hay chế
biến các thuốc.
Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo
cấp số nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân
dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16-
20 loại.
Tương tác có thể gây hại, như warfarin làm chảy máu ồ ạt khi phối hợp với
phenylbutazon. Bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino
oxydase (MAOI) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn
quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese
syndrome). Liều thấp cimetidin cũng có thể làm tăng nồng độ theophylin trong
huyết tương tới mức gây ngộ độc (co giật). Isoniazid (INH) làm tăng nồng độ
phenytoin trong huyết tương tới ngưỡng gây độc.
Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc. Uống các tetracyclin hoặc

fluoroquinolon cùng thuốc kháng acid hoặc chế phẩm của sữa sẽ tạo phức hợp và
mất tác dụng kháng khuẩn.

13
Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ
huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp.
Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp
rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan
(có hại).
Có khi tương tác thuốc dùng để chỉ những phản ứng lý, hoá gặp khi trộn lẫn
thuốc trong dung dịch, gây kết tủa, vẩn đục, đổi màu, mất tác dụng , thường gọi
là tương kỵ thuốc (incompatibility). Tương tác cũng có thể để nêu ảnh hưởng của
thuốc làm sai lệch những kết quả thử nghiệm về hoá sinh, huyết học.
Có hai loại tương tác thuốc: tương tác thuốc với thuốc và tương tác thuốc
với thức ăn và đồ uống.
Tương tác thuốc - thuốc, bao gồm:
1. Tương tác dược động học:
Đối kháng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc
Hiệp đồng khi hấp thu, phân bố, chuyển hoá, đào thải thuốc
2. Tương tác dược lực học:
Tương tác đối kháng có cạnh tranh, không cạnh tranh.
Tương tác hiệp đồng:
+ Hiệp đồng ở cùng thụ thể
+ Hiệp đồng trực tiếp, nhưng khác thụ thể
+ Hiệp đồng vượt mức
Tương tác thuốc - thức ăn, bao gồm:
1. ảnh hưởng của thức ăn tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc

14
2. ảnh hưởng của thức uống (nước, sữa, cà phê, nước chè, rượu ethylic )

tới động học, tác dụng và độc tính của thuốc.
Ngoài ra còn có sự tương tác cần lưu ý: Tương tác thuốc – trạng thái bệnh
lý.
I. TƯƠNG TÁC THUỐC - THUỐC
1. Tương tác dược động học
Thuốc được đưa vào cơ thể bằng nhiều đường. Sau khi được hấp thu để
phát huy tác dụng dược lý, thuốc được coi là vật lạ, cơ thể sẽ tìm mọi cách để
thải trừ. Sơ đồ sau đây cho thấy sự vận chuyển của thuốc trong cơ thể từ lúc hấp
thu đến khi bị thải trừ:

Trong quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa, tích lũy và đào thải, thuốc
phải vượt qua nhiều màng sinh học để sang vị trí mới. Có ba giai đoạn chính:
- Hấp thu: Thuốc từ nơi tiếp nhận (uống, tiêm dưới da, tiêm bắp, đặt trực
tràng ) được chuyển vào đại tuần hoàn.

15
- Phân bố: Trong máu, thuốc kết hợp với protein - huyết tương; phần
không kết hợp sẽ chuyển vào các mô, rồi gắn với thụ thể đặc hiệu, vào vị trí đích
để phát huy hoạt tính.
- Chuyển hóa và đào thải: Thuốc được chuyển hóa, chất chuyển hóa sẽ
thải qua thận, qua mật hoặc qua các nơi khác.
Trong mỗi giai đoạn trên ở trong cơ thể người, các thuốc sẽ gặp nhau và
tương tác lẫn nhau, để cho kết quả lâm sàng, hoặc có lợi, hoặc có hại. Thuốc còn
gặp thức ăn, đồ uống, nên còn có tương tác thuốc - thức ăn.
1.1. Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học
1.1.1. Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa
Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, INH, doxycyclin… carbonat làm
giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa.
Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch ống tiêu hóa, nên ngăn
cản sự hấp thu của những thuốc là acid yếu (phenylbutazon, ketoconazol, aspirin,

sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông ).
Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H
2
(như cimetidin), thuốc
ức chế bơm proton (như omeprazol) cũng làm tăng pH dạ dày, nên làm giảm hòa
tan, giảm hấp thu ketoconazol (uống). Khi cần, phải uống ketoconazol trước 2
giờ.
Thuốc kháng sinh diệt vi khuẩn có ích ở ruột, ngăn cản tổng hợp các vitamin
E, K. Thuốc nhuận tràng loại muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid,
metoclopramid làm tăng nhu động của ống tiêu hóa, nên làm giảm hấp thu nhiều
thuốc (vì bị tống nhanh khỏi ruột).
Thuốc ngừa thai (uống) bị liên hợp ở gan (chuyển hóa pha II; xem ở các
trang sau), rồi tới ruột, theo chu kỳ ruột - gan, quay trở lại gan để duy trì hiệu lực.

16
Dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn trong ruột, những vi
khuẩn có ích bị tiêu diệt nên không đủ để phá dạng liên hợp của thuốc ngừa thai
như thường lệ, thuốc không theo chu kỳ để quay trở lại gan được, phải thải theo
phân. Hậu quả có thể là mang thai ngoài ý muốn.
Với thuốc uống dài ngày, mỗi ngày nhiều lần (như thuốc chống đông máu),
thì ảnh hưởng tới tốc độ hấp thu không quan trọng, vì tổng lượng hấp thu không
thay đổi đáng kể. Nhưng với các thuốc dùng liều duy nhất hằng ngày, cần hấp
thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau), cần có nhanh nồng độ cao trong máu, thì
tương tác nào làm chậm tốc độ hấp thu qua ống tiêu hóa (tác dụng đối kháng) sẽ
dễ làm giảm hoạt tính của thuốc.

Bảng 1: Một số ví dụ Tương tác thuốc theo đường uống
Thuốc tương
tác
Thuốc bị

ảnh hưởng
Hậu quả của tương tác khi
uống
Metoclopramid Digoxin Giảm hấp thu digoxin do bị
tống nhanh khỏi ruột
Cholestyramin

Colestipol
Digoxin,
thyroxin

Warfarin,
tetracyclin, acid
mật, chế phẩm
chứa sắt
- Giảm hấp thu digoxin,
thyroxin, tetracyclin, acid mật
- Warfarin do bị
cholestyramin và colestipol hấp
phụ, cần uống cách nhau ≥ 4 giờ
Thuốc chống
toan dạ dày; thuốc ức
Ketoconazol Giảm hấp thu ketoconazol do
làm tăng pH dạ dày và làm giảm

17
chế H
2
tan rã ketoconazol
Thuốc chống

toan dạ dày chứa
Al
3+
, Mg
2+
, Zn
2+
,
Fe
2+
; sữa
Kháng sinh
nhóm
fluoroquinolon
(như
ciprofloxacin)
Tạo phức hợp ít hấp thu.
Uống cách nhau 2 giờ
Thuốc chống
toan dạ dày chứa
Al
3+
, Ca
2+
, Mg
2+
,
Bi
2+
, Zn

2+
, Fe
2+
; sữa
Kháng sinh
nhóm tetracyclin
Tạo chelat (phức càng cua)
vững bền, ít tan và giảm hấp thu
tetracyclin
Thuốc chứa
Al
3+
Doxycyclin,
minocyclin
Tạo chelat giảm hấp thu
Ranitidin Paracetamol Ranitidin làm tăng pH dạ
dày, nên làm giảm hấp thu
paracetamol ở ruột
Propanthelin Paracetamol Propanthelin làm giảm tháo
sạch dạ dày, làm giảm hấp thu
paracetamol
ở ruột
1.1.2. Đối kháng ở khâu chuyển hóa
Có thuốc vào cơ thể, rồi thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (như
bromid, saccharin, lithi, một số kháng sinh nhóm aminoglycosid ). Có thuốc khi
uống bị trung hòa ngay bởi dịch vị, như natri bicarbonat. Nhưng nhiều thuốc sau
khi hấp thu, phải được chuyển hóa, rồi mới thải. Những chất vừa được chuyển
hóa (metabolit) sẽ có tính phân cực (polarity) cao, ít tan trong lipid hơn chất mẹ,
dễ tan trong nước hơn, nên khó khuếch tán thụ động qua các màng sinh học trong

18
cơ thể, do đó dễ thải hơn. Kết quả thông thường là sau khi chuyển hóa, thuốc sẽ
mất tác dụng, mất độc tính.
Gan giữ vai trò quan trọng nhất trong chuyển hóa thuốc. Nhiều enzym xúc
tác cho chuyển hóa thuốc nằm ở màng lưới nội bào không hạt của tế bào gan
(Smooth - surfaced Endoplasmic Reticulum; SER). ở các hệ enzym của dịch cơ
thể cũng có một số enzym xúc tác cho chuyển hóa thuốc, như huyết tương có
esterase giúp thủy phân ester (procain, cocain, acetylcholin, suxamethonium ).
z
Những phản ứng giáng hóa
Đây là những phản ứng oxy hóa, khử hoặc thủy phân (gọi chung là phản
ứng pha I).
Phản ứng oxy hóa
+ Oxy hóa thuốc qua sự xúc tác enzym của lưới nội bào không hạt của tế
bào gan. Thông thường, các yếu tố có hoạt tính enzym oxy hóa thuốc thuộc loại
này gọi là "microsom".
Những loại phản ứng chính gồm: hydroxyl hóa ở nhân thơm hoặc ở chuỗi
thẳng, oxy hóa N
−
mất alkyl, oxy hóa O
−
mất alkyl
Hệ enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa pha I là cytochrom P
450
(viết tắt:
CYP), là một họ lớn của microsom, gồm các isoenzym chuyển electron, qua đó
xúc tác cho sự oxy hóa của rất nhiều thuốc. Những electron này do enzym
NADPH – cytochrom P
450
- reductase vận chuyển từ NADPH đưa tới cytochrom

P
450
. Các enzym cytochrom P
450
được sắp xếp vào 14 họ gen của động vật có vú
và 17 dưới lớp (sub-families), được viết theo quy ước sau:
Ví dụ: CYP
3
A
4
, trong đó CYP = cytochrom P
450
; còn 3 là họ; A = dưới lớp;
4 = gen đặc hiệu.

19
Với động vật có vú và người, các enzym quan trọng nhất cho chuyển hóa
thuốc là CYP
1
A
2
, CYP
2
C
9
, CYP
2
C
19
, CYP

2
D
6
, CYP
3
A
4
.
Tính đặc hiệu của các CYP này rất quan trọng để cắt nghĩa về tương tác ở
khâu chuyển hóa thuốc.
+ Phản ứng oxy hóa khác: ví dụ oxy hóa rượu và aldehyd nhờ xúc tác của
alcol dehydrogenase và aldehyd dehydrogenase.
Phản ứng thủy phân
Các ester, amid bị thủy phân nhờ xúc tác của esterase, amidase.
z
Những phản ứng liên hợp (phản ứng pha II)
Sau khi giáng hóa ở pha I, chất chuyển hóa vừa tạo thành có thể liên hợp
với các chất sẵn có trong cơ thể (như các acid glucuronic, acetic, sulfuric,
mercapturic hoặc glycocol, glutathion), để cuối cùng cho chất liên hợp ít tan
trong lipid hơn, tính phân cực mạnh hơn, dễ tan trong nước hơn, để cuối cùng là
hoàn thiện khâu thải qua thận, qua mật và mất độc tính.
Nhiều thuốc có thể ức chế các dưới lớp của cytochrom P
450
(pha I) và enzym
UDP - glucuronyl - transferase (xúc tác cho sự liên hợp của thuốc với acid
glucuronic ở phản ứng chuyển hóa pha II), có thuốc lại gây cảm ứng, làm tăng sinh
CYP và UDP - glucuronyl - transferase, cho nên trong từng giai đoạn của sự
chuyển hóa kể trên, các thuốc có thể tương tác với nhau để cho, hoặc tác dụng đối
kháng, hoặc tác dụng hiệp đồng, có lợi hoặc có hại cho người bệnh, tùy thuộc cách
tương tác của thuốc.

z Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan
Barbiturat (như phenobarbital), doxycyclin, spironolacton, rifampicin,
glutethimid, carbamazepin, phenytoin, nghiện thuốc lá, DDT gây cảm ứng
cytocrom P
450
(CYP), sẽ làm tăng lượng CYP mới sinh (chứ không làm tăng

20
lượng CYP đã có), kết quả là làm cho nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh qua
gan (cũng là tăng thanh lọc) và mất nhanh tác dụng.
Bảng 2. Một số ví dụ về Cảm ứng enzym chuyển hoá thuốc ở gan
Thuốc gây
cảm ứng enzym
Thuốc bị giảm tác dụng, do bị chuyển hóa
nhanh ở gan
Phenobarbital Phenytoin, warfarin, dicoumarol, theophylin,
primidon, thuốc chống trầm cảm ba vòng, lidocain,
vitamin D, corticoid tổng hợp, griseofulvin, aminazin,
desipramin, nortriptylin, diazepam, sulfamid chống tiểu
đường, cyclophosphamid, doxycyclin, metronidazol,
oestrogen, bilirubin, digitoxin v.v
Rifampicin Thuốc kháng vitamin K, corticoid, cyclosporin,
digitoxin, INH, quinidin, sulfamid chống tiểu đường,
hormon steroid, phenytoin, ketoconazol, theophylin.
Barbiturat,
carbamazepin,
phenytoin,
rifampicin
Thuốc uống ngừa thai, corticoid
Nghiện thuốc

lá (chứa
hydrocarbon đa
vòng)
Haloperidol, theophylin, diazepam, pentazocin,
propoxyphen, clopromazin.

21

Ví dụ, phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital,
phenytoin, carbamazepin dễ "vỡ kế hoạch" do hoạt chất của thuốc chống thụ thai
bị tăng nhanh chuyển hóa, mất tác dụng ngừa thai (rifampicin, phenobarbital,
phenytoin, carbamazepin là những thuốc gây cảm ứng mạnh CYP và UDP -
glucuronyl - transferase ở gan).
Rifampicin có thể làm INH tăng nhanh chuyển hóa qua CYP, tạo nên
những chất chuyển hóa gây độc.
Pyridoxin (vitamin B
6
) gây cảm ứng dopa - decarboxylase làm tăng phản
ứng khử carboxyl của levodopa, nên levodopa bị chuyển thành dopamin ở tại
ngay mô ngoại biên (nhược điểm!). Dopamin sẽ không vượt qua được hàng rào
máu - não để chữa bệnh Parkinson. Cần phối hợp levodopa với carbidopa (là chất
ức chế decarboxylase ngoại biên) để bảo vệ levodopa, tránh bị hủy sớm bởi
vitamin B
6
ở mô ngoại biên.
z
Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận
Kiềm hóa nước tiểu sẽ làm tăng đào thải những thuốc là acid yếu. Ngược
lại, acid hóa nước tiểu sẽ làm tăng thải những thuốc là kiềm yếu.
Natri bicarbonat (kiềm) giúp tăng thải phenobarbital, salicylat (acid); amoni

clorid (acid) làm tăng thải amphetamin (kiềm). Ví dụ, 54,5% của liều dùng

22
dextroamphetamin (kiềm) sẽ thải trong vòng 16 giờ nếu nước tiểu được giữ ở pH ~
5, nhưng chỉ thải 2,9% cũng trong thời gian này, nếu pH nước tiểu là ~ 8.
1.2. Hiệp đồng do ảnh hưởng tới dược động học
Tác dụng hiệp đồng:
Thuốc A có tác dụng là m, thuốc B có tác dụng là n. Gọi là hiệp đồng (hợp
lực), nếu khi kết hợp A với B, tác dụng cuối cùng có thể là:
= m + n là hiệp đồng cộng (additiv effect);
> m + n là hiệp đồng vượt mức (synergism).
Cũng có khi A không có tác dụng giống B, nhưng A vẫn làm tăng tác dụng
của B, ta nói A làm tăng tiềm lực (potentiation) của B.
1.2.1. ảnh hưởng tới hấp thu
Adrenalin làm co mạch ngoại biên tại chỗ: Tiêm dưới da procain trộn lẫn
adrenalin, thì thuốc gây tê procain sẽ chậm hấp thu (nhờ tác dụng hiệp đồng với
adrenalin), tác dụng gây tê sẽ kéo dài. Insulin trộn lẫn protamin và kẽm
(protamin - zinc - insulin; PZI) sẽ chậm hấp thu nơi tiêm, kéo dài tác dụng chống
tiểu đường. Procain làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da (penicilin -
procain). Uống dầu parafin nhuận tràng làm tăng hấp thu nhiều thuốc tan trong
lipid và gây độc (như thuốc chống giun sán).
1.2.2. Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương
Nguy cơ của tương tác loại này chủ yếu xảy ra với những thuốc kết hợp
mạnh ≥ 90% tại cùng những vị trí ở phân tử protein huyết tương (đẩy nhau có
cạnh tranh; competitive displacement), ví dụ với warfarin, diazepam, furosemid,
dicloxacilin, propranolol, phenytoin v.v

23
Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin khỏi protein huyết tương, hàm lượng
dạng tự do (không gắn) của warfarin khi đó tăng gấp ba, tác dụng chống đông

máu nhân lên hệ số 3.
Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol, các salicylat, thuốc chống viêm
không steroid ở huyết tương đẩy bilirubin sang dạng tự do, gây vàng da trẻ sơ
sinh, bilirubin dạng tự do có thể vào tới thần kinh trung ương, gây vàng da nhân
não (Kernicterus).
Acid valproic đẩy phenytoin khỏi nơi gắn ở protein huyết tương, lại còn ức
chế chuyển hóa của phenytoin. Tương tác giữa hai thuốc này có thể gây phản ứng
có hại nghiêm trọng, vì nồng độ dạng tự do (không gắn) của phenytoin trong
huyết thanh tăng lên rõ rệt.
Phenylbutazon, các salicylat, aspirin cũng tương tác với tolbutamid và các
sulfamid chống đái tháo đường cũng theo cơ chế này và dễ gây choáng do làm hạ
glucose máu.
1.2.3. Ngăn cản chuyển hóa
Một số thuốc chính, như INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin,
quercetin, levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol,
ciprofloxacin, dextropropoxyphen, clarithromycin, fluconazol, fluoxetin,
ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon, miconazol,
itraconazol, nefazodon, paroxetin, ritonavir ức chế được enzym microsom gan
(CYP và /hoặc UDP - glucuronyl - transferase), làm cho nhiều thuốc khác khó
chuyển hóa qua gan, nên kéo dài tác dụng (và tăng độc tính). Ví dụ cimetidin
(Tagamet) làm chậm chuyển hóa (và làm chậm thanh lọc) qua gan của warfarin,
diazepam, clordiazepoxid (Librium), phenytoin, theophylin, carbamazepin,
lidocain, metronidazol Thuốc ức chế MAO, furazolidon, ức chế được enzym
MAO, gây tích lũy tyramin không được chuyển hóa, làm tăng huyết áp đột ngột.

24
Cn c bit lu ý khi kờ n vi cỏc nhúm thuc sau ( trỏnh tng tỏc
bt li nghiờm trng):
- Thuc cú phm vi an ton hp
Thuc chng lon nhp tim (vớ d: quinidin), thuc chng ung th (nh

methotrexat), digoxin, lithium, theophylin, warfarin
- Thuc chuyn húa mnh qua enzym gan
Alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin,
corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin, theophylin,
triazolam, warfarin.
- Thuc c ch mnh enzym gan (ó nờu trờn).
- Thuc gõy cm ng mnh enzym gan (nờu cỏc phn sau).

Bng 3. Mt s vớ d v Tng tỏc do c ch enzym chuyn húa thuc
Thuc c ch
enzym
Thuc b c ch Hu qu lõm sng
Clopropamid, Ru ethylic Phn ng "ging
Đo thải chậm,
Tăng tích luỹ,
Tăng tác dụng,
Tăng độc tính

25
disulfiram, latamoxef,
metronidazol
disulfiram" do tăng nồng
độ acetaldehyd
Metronidazol,
phenylbutazon,
cloramphenicol,
sulphinpyrazon,
cimetidin
Uống thuốc chống
đông máu

Dễ chảy máu
Allopurinol (do ức
chế xanthin -oxydase)
Azathioprin,
mercaptopurin
Tăng độc tính của
azathioprin và của
mercaptopurin, cần giảm
1/3-1/4 liều thường dùng
Erythromycin,
TAO
Corticoid Tăng tác dụng và
độc tính của corticoid
INH,
cloramphenicol,
cimetidin, cumarin
Phenytoin Tăng tác dụng và
độc tính của phenytoin
Cloramphenicol,
phenylbutazon, cumarin
Tolbutamid Giảm đường huyết
đột ngột
Thuốc ức chế
MAO
Tyramin
(trong thức ăn)
Cơn tăng huyết áp
do tích lũy tyramin
(không chuyển hóa được
qua MAO)

Nefazodon,
clarithromycin,
erythromycin,
Astemizol, cisaprid Độc với tim (xoắn
đỉnh, loạn nhịp thất)

26