Tải bản đầy đủ (.docx) (25 trang)

LIỆU PHÁP GEN TRONG điều TRỊ UNG THƯ và một số PHƯƠNG PHÁP TRONG điều TRỊ UNG THƯ TUYẾN tụy DI căn, UNG THƯ HẠCH

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (268.37 KB, 25 trang )

TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
KHOA SINH HỌC

NGUYỄN HOÀNG CÁT NGUYÊN
MÃ SINH VIÊN 17T3041054

LIỆU PHÁP GEN TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÀ
MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TRONG ĐIỀU TRỊ UNG
THƯ TUYẾN TỤY DI CĂN, UNG THƯ HẠCH

LIỆU PHÁP GEN - 2020-2021.2.SIN4452.001
GIẢNG VIÊN HƯỚNG DẪN: TS. LÊ VĂN TƯỜNG HUÂN

HUẾ, THÁNG 6 NĂM 2021


MỤC LỤC

TÀI LIỆU THAM KHẢO.....................................................................................


MỞ ĐẦU
Ung thư là một thuật ngữ chung cho một nhóm lớn các bệnh có thể ảnh hưởng đến bất
kỳ bộ phận nào của cơ thể. Các thuật ngữ khác được sử dụng là khối u ác tính và khối
u. Một đặc điểm nổi bật của bệnh ung thư là sự tạo ra nhanh chóng của các tế bào bất
thường phát triển vượt ra ngồi ranh giới thơng thường của chúng, sau đó có thể xâm
lấn các bộ phận liền kề của cơ thể và di căn sang các cơ quan khác; quá trình sau này
được gọi là di căn. Di căn là nguyên nhân chính gây tử vong do ung thư.
Nguyên nhân gây ra bệnh ung thư bởi nhiều yếu tố phối hợp nhưng tựu chung lại là 2
nhóm yếu tố: nhóm yếu tố thay đổi được (như hành vi lối sống, mơi trường..) và nhóm
yếu tố khơng thay đổi được (tuổi, gen...).


+ Già hóa dân số
+ Dân số tăng lên
+ Rượu bia, thuốc lá
+ Chế độ ăn ăn uống khơng hợp lý
+ Ít vận động
+ Mơi trường sống
+ Nhận thức người dân tốt hơn
+ Một nguyên nhân nữa đó chính là hệ thống ghi nhận ung thư tốt hơn. Như
vậy,
sẽ có nhiều bệnh nhân mắc và tử vong được ghi nhận lại, dẫn tới số người mắc và tử
vong tăng lên.

Trong
những
năm
gần
đây
cùng
với
sự
tiến
của
khoa
thuật,
các
căn
thư
ngồi
bệnh
ung

được
trị
bằng
phẫu
thuật,
hóa
trị bộ
liệu,
xạ
trị
thìhọc
hiện
nay

mộtcó
số
cứu
nghiên
liệu
pháp
gen
được
đưa
vào

thể
người
để
điều
trị

ung
thư

người
tính
quả
cao.
hiệu
Sau
đây
nội
dung
của
tiểu
luận
sẽ
giới
thiệu
về kĩ
một
vài
liệu
thử
pháp
nghiệm
gen
đang
lâm
sàng
để

điều
trịbài
ung
thư.

3


NỘI DUNG
I. Sử dụng liệu pháp gen trong điều trị bệnh ung thư
-

Điều trị ung thư có thể thực hiện bằng trị xạ, hoá chất, các dạng độc tố miễn
dịch,
hoặc liệu pháp gen. Trước đây, ung thư điều trị chủ yếu bằng hoá chất và trị xạ,
một
vài năm gần đây có một số chế phẩm protein đặc hiệu được thử nghiệm chữa
ung thư
trên người có hiệu quả như : chế phẩm B3(dsFv)PE-38(LMV 9) chữa ung thư
phổi,
ung thư vú và ung thư đại tràng hoặc chế phẩm TP-38 điều trị ung thư não...

-

Trong điều trị ung thư nhiều cytokin dược chú ý nghiên cứu và thử nghiệm,
trong đó
Interleukin 2 (IL-2) có hiệu quả điều trị ung thư cao, thời gian điều trị ngắn ít
gây các
hiệu ứng phụ như điều trị bằng hoá chất và trị xạ. IL - 2 được sử dụng trong điều
trị

ung thư thận (1982), ung thư da ác tính di căn (1988) có hiệu quả cao (từ 76%
-82%).

-

Liệu pháp gen là một trong những phương pháp mới điều trị ung thư có hiệu
quả.
Điều trị ung thư bằng liệu pháp gen được thực hiện bằng cả 2 liệu pháp in vivo
và ex
vivo. Liệu pháp gen chữa ung thư có thể sử dụng phương pháp in vivo, như liệu
pháp
điều trị ung thư gan, ung thư phổi..., bằng kỹ thuật vị tiêm đưa thắng vào giữa
khối u
các vectơ mang gen liệu pháp tương ứng, để ức chế hoặc tiêu diệt các tế bào ung
thư.
Đối với một số loại ung thư có thể điều trị bằng phương pháp ex vivo như ở ung
thư
bạch cầu..., trong trường hợp có thể đồng thời sử dụng cả hai liệu pháp.[1,80]


1. Các loại vectơ liệu pháp sử dụng trong điều trị bệnh ung thư
-

Hiện nay bệnh ung thư là loại bệnh chiếm tỉ lệ cao nhất, trong các loại bệnh
được
điều trị bằng liệu pháp gen (69%). Trong liệu pháp gen điều trị ung thư sử dụng
nhiều
loại vectơ liệu pháp khác nhau, trong đó retroviral vectơ, adenoviral vectơ và
vectơ
DNA trần, plasmid được sử dụng nhiều nhất. [1,81]


-

Tuỳ theo loại bệnh ung thư, sự phát triển của kỹ thuật gen và y sinh học hiện
đại, các
loại vectơ được sử dụng trong liệu pháp gen thay đổi theo từng thời gian khác
nhau.
Retroviral vectơ là loại vectơ được sử dụng sớm nhất trong các loại vectơ liệu
pháp
gen. Tỉ lệ% sử dụng retroviral vectơ thay đổi theo thời gian : từ năm 1988 đến
1991 sử
dụng vectơ retrovirus chiếm 100%, năm 2000 chỉ còn dưới 20%, năm 2003
chiếm hơn
70% tổng số các loại vectơ liệu pháp được sử dụng. [1,81]


-

Adenoviral vectơ được sử dụng từ 1994 nhưng đến năm 2003 vẫn chỉ chiếm
dưới
40%. Vectơ HSV được sử dụng từ 1998 nhưng đến nay vẫn còn được sử dụng
trongmột số ít trường hợp. Vectơ AAV mới bắt đầu được sử dụng từ 2002 với
một tỉ lệ rất
khiêm tốn. [1,82]

-

Trong các loại bệnh được điều trị bằng liệu pháp gen, bệnh ung thư là loại bệnh
được
điều trị chiếm tỉ lệ cao nhất tới 69%, sau đó là các bệnh gây nên do rối loạn chức

năng
gen 16%, bao gồm cả bệnh di truyền bánh sinh và do đột biến gen, xếp thứ ba là
các
bệnh truyền nhiễm 13% (chủ yếu do bị nhiễm virus). [1,82]

2. Các xu hướng cơ bản điều trị ung thư bàng liệu pháp gen
-

Các bệnh ung thư thường được phát hiện muộn, nên phần lớn các trường hợp
khi
phát hiện đã có sự hình thành khối u. Khối u tạo thành do các gen ung thư, hoặc
gen
kìm hãm ung thư bị rối loạn hoặc mất chức năng, dẫn đến sự phân chia vô hạn
của các
tế bào ung thư trong khi các tế bào xung quanh phân chia bình thường. Khối u
chia
làm hai loại là u lành và u ác tính, biểu hiện các trạng thái nhẹ hay nặng của một
bệnh
ung thư. Trong phần lớn các trường hợp, u lành chuyển thành u ác tính khi bệnh
nặng,
ngoại trừ một số trường hợp u lành khơng có khả năng trở thành u ác tính như
các u
nước, u bã đậu... [1,83]

-

Liệu pháp gen diều trị ung thư bằng tác động trực tiếp vào khối u, có thể được
thực
hiện theo nhiều chiến lược khác nhau:


1- Ức chế phát triển của khối u (Tumor suppressor) : thực hiện các liệu pháp ex


vivo
hoặc in vivo với các viral vectơ mang các gen liệu pháp p53, pRb,..
2- Kích hoạt tế bào chết theo chương trình (apoptosis) : sử dụng các gen liệu pháp
BAX tăng cường gây kích hoạt chết theo chương trình, hoặc sử dụng gen BCL-2
để
ngăn chặn các phản ứng chồng apoptosis (anti-apoptotic). Trường hợp apoptosis
các tế
bào co lại, tách khỏi các tế bào xung quanh, các gen ced (gen tự tử-suicide geile)
được
hoạt hoá làm cho tế bào teo dần rồi chết.
3- Thực hiện các liệu pháp thay gan nhằm phục hồi các protein bị hỏng, phục hồi
khả
năng miễn dịch của tế bào.
4- Sử dụng liệu pháp antisen để kìm hãm hoạt động của các oncogen, hoặc ức chế
tác
dụng các sản phẩm của oncogen
5- Hạn chế sự phát triển của khối u bằng vị tiêm các protein tiền apoptosis (pro apoptotic protein) như các protein BAX (sản phẩm của gen BAX) hoặc
interferon
(TNF), kết hợp sử dụng trị xạ hoặc điều trị hoá chất.


6- Sử dụng các gen tự tử ced (suicide gene) và các sản phẩm của gen tự tử “ thuốc
gen
” tiêm thẳng vào khối u, chẳng hạn tiêm ganciclovir - sản phẩm của gen mã hố
enzym
Thymidin Kinase có tác dụng tiêu diệt các tế bào ung thư.
7- Biện pháp tác động trực tiếp vào tế bào ung thư bằng bao vây thành mạch (Antiangiogenic). Đây là biện pháp chận mối liên hệ về mặt dinh dưỡng của tế bào

ung thư,
làm cho tế bào ung thư thiếu dinh dưỡng và chết dần dần. Hiện nay. đã phát hiện
hơn
40 các hợp chất tự nhiên có chức năng này, như : endostatin, angiostatin...
-

Với tốc độ phát triển nhanh của y học hiện đại và kỹ thuật gen, hiện nay ngày
càng
có thêm những biện pháp mới có hiệu quả cao trong liệu pháp gen chữa bệnh
ung thư
ở người. Theo thông báo của trung tâm ung thư M.D. Anderson, thuộc Đại học
Texas,
Mỹ đã phát hiện 3 gen liên quan đến ung thư phổi nằm trên nhiễm sắc thể Sô 3 ở
người. Những người bị ung thư phổi thường do đột biến mất 3 gen này (01F6,
NPRL2
và FUS1). Các thử nghiệm cây 3 gen 01F6, NPRL2 và FUS1 vào chuột bị ung
thư
phổi nặng cho thấy chỉ một thời gian ngắn các khối u ung thư ngừng phát triển.
Các
thử nghiệm vị tiêm các gen nói trên vào khối u ung thư của người dã dưa lại kết
quả
tốt, mở ra triển vọng mới tốt đẹp trong điều trị ung thư người bằng liệu pháp

gen. [1,84]
3. Điều trị ung thư ở người bằng vectơ Paramyxovirus
- Liệu pháp gen diều trị ung thư người bằng sử dụng Vectơ liệu pháp có nguồn gốc từ
Paramyxovirus, là một trong những phương pháp phổ biến trong điều trị ung thư, gồm
các bước cơ bản sau : [1,85]
+ Sử dụng vectơ liệu pháp từ Paramyxovirus biến đổi gen, kết hợp chiếu tia UV và xử



lí nhiệt với các vectơ tái tổ hợp mang các gen liệu pháp
+ Chuyển vectơ liệu pháp vào các bệnh nhân mắc bệnh ung thư bằng vi tiêm trực tiếp
vào giữa khối u, tiêm vào tĩnh mạch, đưa qua đường hậu môn...
+ Theo dõi hoạt động và biểu hiện của gen liệu pháp trong cơ thể bệnh nhân, cũng như
tiến triển của bệnh và sức khoẻ bệnh nhân.
+ Kết hợp sử dụng thêm một số loại thuốc đặc hiệu hỗ trợ cho điều trị liệu pháp gen để
giảm bệnh nhanh, tăng hiệu quả của liệu pháp gen.
-

Thực nghiệm liệu pháp gen tiến hành điều trị cho một nhóm bệnh nhân ở Mỹ
mắc
bảy loại ung thư khác nhau gồm : ung thư phổi (Lung), ung thư dạ dày (Gastric),
ung
thư tử cung (Uterinc), ung thư da (Skin), ung thư gan (lepatic), ung thư trực
tràng


(Recial). ung thư thực quản (Esophageal) cho kết quả rất khả quan. Trên tổng số 90
bệnh nhân được điều trị, có một số bệnh nhân có khối u biến mất hồn tồn, nhiều
trường hợp kích thước khối u giảm dần, trong đó 41% bệnh nhân kích thước khối u
giảm trên 50%.
-

Điều trị liệu pháp gen các bệnh ung thư mở ra một triển vọng mới trong chữa
bệnh
ung thư ở người. Sau khi thực hiện liệu pháp gen một vài ngày đến một tuần đã
biểu
hiện giảm kích thước khối u. Tuy nhiên để khỏi bệnh hoàn toàn cần một thời
gian

tương đối dài, đồng thời cần kết hợp điều trị thêm một số loại kháng sinh và các
thuốc
đặc hiệu khác. [1,85]

4. Liệu pháp gen điều trị ung thuc ở người bằng gel p53
-

Tuỳ theo từng loại bệnh ung thư, khi thực hiện điều trị bằng liệu pháp gen cần
sử
dụng các loại gen liệu pháp khác nhau. Các thực nghiệm điều trị cho thấy hơn
50% các
trường hợp ung thư ở người liên quan đến mất hoạt tính gen p53.

-

Chức năng chủ yếu của gen p53 diều hồ q trình phân chia tế bào và kích hoạt
hiện
tượng apoptosis của tế bào. Do gen p53 hoạt động ở pha G, dẫn đến ức chế sự
phân
chia tế bào, khi bị đột biến gen p53 khơng cịn khả năng kiểm soát sự phân chia
tế bào,
tế bào phân chia vơ hạn dẫn đến hình thành các khối u.

-

Sử dụng adenoviral vectơ và gen p53 lành trong liệu pháp gen có thể chữa rất
nhiều
loại ung thư ở người như : ung thư phổi (lung cancer), ung thư buồng trứng
(ovarian
cancer), ung thư đầu và cổ (head - neck cancer), ung thư tế bào tạo sắc tố

melanin
(melanoma cancer)....


-

Trong điều trị ung thư, hiện nay đã có gần 60% các trường hợp bị bệnh ung thư
được
điều trị bằng sử dụng gen p53 và phương pháp ex vivo hoặc in vivo. Kết hợp
điều trị
thẻm một phần bằng trị xạ hoặc hoá chất, liệu pháp gen sử dụng gen p53 trong
điều trị
các bệnh ung thư ở người ngày càng có hiệu quả cao và và được quan tâm nhiều
hơn ở
nhiều bệnh viện, ở các nước trên thế giới. [1,86]
II. Những thành tựu mới của liệu pháp gen trong điều trị bệnh ung thư

1. Liệu pháp gây độc qua tế bào trung gian adenovirus oncolytic và liệu pháp
gen interleu-12 để điều trị ung thư tuyến tụy di căn ( thử nghiệm lâm sàng giai
đoạn I)
a) Tình trạng bệnh ung thư tuyến tụy hiện nay


Năm 2020, ung thư tuyến tụy sẽ trở thành nguyên nhân thứ hai gây tử vong do ung thư
vượt qua cả ung thư vú và ung thư đại trực tràng. Phương pháp điều trị ung thư tuyến
tụy tối ưu phụ thuộc vào giai đoạn được chẩn đoán và bao gồm sự kết hợp của phẫu
thuật cắt bỏ, hóa trị hoặc xạ trị. Đối với ung thư tuyến tụy tiến triển tại chỗ, không thể
cắt bỏ hoặc di căn, phẫu thuật không phải lúc nào cũng là một lựa chọn và các mục
tiêu điều trị bao gồm liệu pháp giảm nhẹ để kéo dài thời gian sống sót tốt nhất có thể.
Do thời gian sống còn hạn chế của bệnh nhân ung thư tuyến tụy di căn, các liệu pháp

điều trị mới và thay thế là rất cần thiết.
b) Giới thiệu về 2 liệu pháp gen
-

Liệu pháp gen gây độc tế bào qua trung gian adenovirus oncolytic là một
phương
pháp được phát triển và thử nghiệm trong một số nghiên cứu lâm sàng.
Adenovirus
gây ung thư cung cấp các gen tự sát đến các tế bào đích, chúng chuyển đổi các
tác
nhân dược phẩm thành các chất chuyển hóa độc hại tại chỗ. Các gen tự sát
(yeast
cytidine deaminase [yCD] and mutant S39R HSV-1 thymidine kinase
[mutTKSR39]) đã
được đánh giá trong các mơ hình tiền lâm sàng và được sử dụng trong các
nghiên cứu
lâm sàng đối với ung thư tuyến tiền liệt. [2]

- Một adenovirus oncolytic gây ung thư biểu hiện gen tự sát và interleukin-12 của
chuột (mIL12) đã được xây dựng và thử nghiệm trong các mơ hình tiền lâm sàng. Việc
kiểm sốt khối u trong các mơ hình tiền lâm sàng này đã được cải thiện với liệu pháp
gen tự sát kết hợp và liệu pháp miễn dịch IL12.
-

Một thử nghiệm lâm sàng tăng liều giai đoạn I đã được thực hiện để đánh giá
tính an
tồn của Ad5-yCD / mutTKSR39rep-hIL-12 ở bệnh nhân ung thư tuyến tụy di
căn.

c) Nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I



> Mô tả nghiên cứu


-

Phác đồ này đề xuất một thử nghiệm giai đoạn 1 kết hợp liệu pháp gây độc tế
bào
qua trung gian adenovirus và liệu pháp gen IL-12 với hóa trị liệu trong ung thư
tuyến
tụy di căn. 3 nhóm đối tượng bị ung thư tuyến tụy di căn sẽ được tiêm một mũi
tiêm
nội tạng duy nhất của adenovirus Ad5-yCD / mutTKSR39rep-hIL12 oncolytic ở
một
trong ba mức liều (nhóm1 1x1011vp, nhóm2 3 x 1011vp, nhóm3 1x1012 vp). Tùy
thuộc
vào vị trí của tổn thương đích, adenovirus sẽ được tiêm qua thành dạ dày hoặc tá
tràngbằng cách sử dụng hướng dẫn của siêu âm nội soi (EUS). Hai ngày sau, các
đối tượng
sẽ được sử dụng (uống) 7 ngày liệu pháp tiền chất 5-fluorocytosine (5-FC).
Mười bốn
ngày sau khi hồn thành liệu trình điều trị bằng tiền chất 5-FC, các đối tượng sẽ
được
thực hiện hóa trị liệu theo quyết định của bác sĩ điều trị.

-

Điểm cuối chính là độc tính ở ngày 21. Điểm cuối phụ là tỷ lệ các tác dụng
ngoại ý

của CTCAE > độ 3. Các tiêu chí thăm dị bao gồm 1) cường độ, độ bền và sự
phân bố
sinh học của biểu hiện gen HSV-1 TK, và 2) mối liên hệ của các phép đo miễn
dịch
(tức là mức cytokine, hoạt động phân giải tế bào NK) với độc tính và kết quả
lâm sàng.

d) Thiết kế nghiên cứu và điều trị

>

Thiết kế nghiên cứu

-

Đây là nghiên cứu tăng liều giai đoạn I được IRB phê duyệt được thiết kế để
đánh giá
mức độ an toàn của adenovirus có khả năng sao chép. Đối tượng là bệnh nhân
ung thư


biểu mơ tuyến tụy di căn. Các điểm cuối chính bao gồm xác định MTD và DLT
của
tác nhân nghiên cứu cho đến ngày thứ 21 sau khi tiêm adenovirus. [2]
-

Các tiêu chí thăm dị bao gồm mối liên quan có thể có giữa các kết cục
chính/phụ và
những điều sau: (1) nồng độ hIL-12, IFNG và CXCL10 trong huyết thanh; (2)


CD3- CD56+ NK lưu hành , Tế bào trợ giúp CD3+ CD4+ T, hoặc tế bào
CD3+ CD8+ T; và (3) biểu hiện của một tập hợp con các dấu hiệu tăng sinh và dấu
điểm kiểm tra (Tim3) trên quần thể tế bào NK và T trong huyết thanh. [2]
-

Tiêu chí đủ điều kiện để thử nghiệm bao gồm ung thư biểu mô tuyến tụy di căn
đã
được chứng minh về mặt mô học ở bệnh nhân >18 tuổi. Không cho phép điều trị
trước,
bao gồm phẫu thuật, hóa trị, xạ trị hoặc liệu pháp sinh học đối với ung thư tuyến
tụy.
Các bệnh nhân tham gia nghiên cứu phải phù hợp với với điều kiện của các nhà
nghiên cứu đề ra.

>

Điều trị


-

Sau khi thực hiện các thủ tục liên quan đến nghiên cứu, một ống siêu âm tuyến
tính
được đưa vào dạ dày hoặc tá tràng của bệnh nhân dưới hình ảnh trực tiếp. Chất
nghiên
cứu sẽ được chuẩn bị sao cho tổng thể tích tiêm là 10% khối lượng khối u. Kim
được
đưa vào khối u thơng qua cách tiếp cận an tồn nhất (xuyên dạ dày hoặc tá
tràng). Đầu
kim được đặt ở rìa xa của khối u và chất nghiên cứu được tiêm dọc theo đường

đó khi
kim được rút ra. Cần phải có nhiều lần đi kim đối với các khối u lớn hơn để
cung cấp
độ che phủ tốt. 48 giờ sau quy trình, bệnh nhân được điều trị 7 ngày 5-FC (. Sự
tuânthủ của bệnh nhân được giám sát bởi y tá nghiên cứu. 21 ngày sau khi tiêm
adenovirus,
bệnh nhân bắt đầu nhận được liệu pháp chăm sóc tồn thân tiêu chuẩn theo
quyết định
của bác sĩ điều trị.

- Các chu kỳ của các liệu pháp ưu tiên được tiếp tục cho đến khi bệnh nhân qua đời
hoặc theo quyết định của bác sĩ điều trị ung thư khi xem xét các độc tính do chế độ hóa
trị gây ra. Các chu kỳ của các liệu pháp ưu tiên được tiếp tục cho đến khi bệnh nhân
qua đời hoặc theo quyết định của bác sĩ điều trị ung thư khi xem xét các độc tính do
chế độ hóa trị gây ra.
e) Hiệu quả của việc thử nghiệm
-

Thời gian sống sót trung bình của các đối tượng được sử dụng 1X1011 hoặc
3x1011vp
Ad5-yCD / mut TK SR39 rep -hIL-12 có thời gian sống sót trung bình là 4,8
(phạm vi,
1,6-5,4) và 3,5 (phạm vi, 2,7- 10,5) tháng, tương ứng.

-

Tất cả những bệnh nhân đã nhận được những liều Ad5-yCD / mut TK SR39 rep
-hlL12 đã hết hạn. Hai bệnh nhân được sử dụng liều adenovirus cao nhất hết hạn lần
lượt



là 3,5 và 15,2 tháng. Tại thời điểm viết bản thảo này, bốn trong số sáu bệnh nhân
được
tiêm liều cao nhất của Ad5-yCD / mut TK SR39 rep -hIL-12 (1x1012 vp) vẫn cịn
sống,
với thời gian sống sót trung bình là 18,1 tháng. [2]
2. Liệu pháp tế bào CAR-NK để điều trị ung thư
a) Giới thiệu về tế bào CAR-NK
-

Tế bào Natural Killer (NK) và CD8 + gây độc các tế bào T là hai loại tế bào
miễn
dịch có thể tiêu diệt tế bào đích thơng qua các cơ chế gây độc tế bào tương tự
nhau. Với sự thành công của tế bào CAR-T, ngày càng có nhiều quan tâm đến
việc
phát triển các tế bào NK được thiết kế CAR (CAR-NK) để điều trị ung thư.

-

So với tế bào CAR-T, tế bào CAR-NK có thể mang lại một số lợi thế đáng kể,
bao
gồm: (1) an toàn tốt hơn, chẳng hạn như thiếu hoặc tối thiểu hội chứng giải
phóng
cytokine và độc tính thần kinh trong môi trường tự thân và bệnh ghép đối với
vật chủ
trong môi trường dị ứng, (2) nhiều cơ chế để kích hoạt hoạt động gây độc tế bào,

(3) tính khả thi cao cho việc sản xuất 'sẵn có'. Tế bào CAR-NK có thể được thiết
kế để
nhắm mục tiêu đến các kháng nguyên đa dạng, tăng cường sự phát triển và bền

bỉ
trong cơ thể sống, tăng khả năng xâm nhập vào các khối u rắn, vượt qua môi
trường vi
mô kháng khối u, và cuối cùng đạt được phản ứng chống khối u hiệu quả. [4]


b) Tạo ra tế bào CAR-NK và sử dụng liệu pháp vào cơ thể

> Nguồn tế bào NK
Không giống như tế bào T, tế bào NK có giảm nguy cơ mắc bệnh ghép với vật chủ
(GVHD) và do đó mở ra khả năng sản xuất các sản phẩm trị liệu tế bào dị sinh “có
sẵn”, có thể được chuẩn bị trước và sẵn sàng cung cấp cho nhiều bệnh nhân theo yêu
cầu. Hiện tại, các tế bào NK cấp lâm sàng có thể được sản xuất trên quy mơ lớn từ
nhiều nguồn bao gồm dòng tế bào NK92, PBMC, UBC, tế bào tiền thân tạo
máu CD34 + (HPCs) và iPSCs (Hình 1). [4]

Hình 1. Nguồn và sản xuất các sản phẩm tế bào CAR-NK
-

Dòng tế bào NK92 đã được sử dụng rộng rãi như một nguồn tế bào CAR-NK vì
tế
bào CAR-NK92 có thể mở rộng vơ hạn trong ống nghiệm và giảm độ nhạy đối
với các
chu kỳ đông lạnh / rã đơng lặp lại. Là tế bào ác tính từ u lympho tế bào NK, tế
bào
NK92 được thiết kế bằng CAR phải được chiếu xạ gây chết trước khi truyền vào
bệnh
nhân.

-


Tế bào NK sơ cấp có thể được phân lập trực tiếp từ tế bào đơn nhân máu ngoại
vi
(PBMC) của người cho khỏe mạnh hoặc máu dây rốn (UCB) bằng cách sử dụng
kit


phân lập tế bào NK. Các tế bào NK sơ cấp biệt lập có thể được kích hoạt, biến
đổi gen
bằng các vectơ biểu hiện CAR và sau đó được mở rộng trong môi trường mở
rộng
dành riêng cho tế bào NK với các cytokine để ứng dụng lâm sàng cấp GMP.
-

Tế bào NK cũng có thể được phân biệt với CD34+ tế bào tiền thân tạo máu
(HPCs)
sử dụng hỗn hợp cytokine trong nuôi cấy; các tế bào NK kết quả được thiết kế
bằng
CAR và sau đó được mở rộng trong ống nghiệm trước khi truyền.


- Gần đây, tế bào gốc đa năng cảm ứng (iPSCs) đã trở thành một nguồn tế bào CARNK hấp dẫn cho các sản phẩm tế bào CAR-NK “đã có sẵn” nhờ khả năng tăng sinh
không giới hạn của chúng. iPSCs có thể biệt hóa thành CD34 + HPCs và sau đó là tế
bào NK. Quan trọng là, các iPSC có thể được biến đổi gen với các vectơ biểu hiện
CAR và CAR-iPSCs kết quả sau đó có thể được biệt hóa thành CAR-HPC và cuối
cùng thành các tế bào CAR-NK. [4]
c) Các bước đưa liệu pháp gen CAR-NK vào cơ thể sử dụng tế bào miễn dịch sơ
cấp

Hình 2. Sơ đồ minh họa về liệu pháp tế bào CAR-T hoặc CAR-NK, sử dụng các tế bào

miễn dịch sơ cấp.


Tế bào T hoặc NK được phân lập từ máu của bệnh nhân hoặc người hiến tặng. (2) Sau
đó, các tế bào được biến đổi gen để biểu hiện các thụ thể kháng nguyên chimeric
(CAR). (3) Tế bào CAR-T hoặc CAR-NK được mở rộng cho đến khi đạt được đủ số
lượng tế bào và (4) (lại) được tiêm vào cơ thể bệnh nhân, nơi chúng có thể chống lại
các tế bào ung thư. Các cấu trúc CAR sở hữu một mô-đun nhắm mục tiêu nhận biết
kháng nguyên khối u và một miền tín hiệu nội bào duy nhất (1. gen) hoặc, một (2. gen)
hoặc hai (3. gen) miền đồng kích thích bổ sung. Trong hầu hết các cấu trúc CAR, môđun nhắm mục tiêu bao gồm một phân đoạn biến chuỗi đơn (scFv). Các cấu trúc CAR
mới cũng có thể sở hữu các cơ thể nano, các protein lặp lại ankyrin được thiết kế
(DARPins), các phối tử hoặc các thụ thể thay vì scFvs để nhận dạng mục tiêu. Bộ
điềuhợp CAR bao gồm hai thành phần: mô-đun nhắm mục tiêu kháng nguyên hòa tan
(TM) và CAR nhắm mục tiêu TM này. Thụ thể kháng nguyên mã hóa CAR, DARPins
đã thiết kế các protein lặp lại ankyrin, tạo gen, đoạn biến đổi chuỗi đơn scFv, mô-đun
nhắm mục tiêu (TM). [3]
d) Ứng dụng lâm sàng của tế bào CAR-NK trong điều trị ung thư hạch B (giai
đoạn I và II)
-

Thử nghiệm tế bào CAR-NK quy mô lớn đầu tiên đã được công bố gần đây,
trong đó
có 11 bệnh nhân có nguy cơ cao CD19+.Các khối u ác tính tế bào B nhận được
sản
phẩm CAR-NK có nguồn gốc từ UCB dị sinh sau khi điều trị bằng phương pháp
khử
bạch huyết tiêu chuẩn. Một chất chống CD19-CD28-CD3Z CAR thông thường
đã
được sử dụng để tải nạp và vec tơ retrovirus cũng bao gồm một gen IL-15 và
một công

tắc tự sát. 7/11 bệnh nhân đã thuyên giảm hoàn toàn, cho thấy sự mở rộng sớm
hơn
đáng kể của các tế bào CAR-NK so với những người không đáp ứng. [3]

-

Tỷ lệ phản hồi cao này đạt được mà khơng có tác dụng phụ nghiêm trọng, chẳng
hạn
như CRS, độc tính thần kinh và GVHD - ngay cả trong các trường hợp không


phù hợp
phối tử KIR (5/11), làm sáng tỏ việc tạo ra một sản phẩm thực sự có sẵn bằng
cách
loại bỏ nhu cầu đối sánh HLA.Nhìn chung, nghiên cứu này chứng minh tính khả
thi,
hiệu quả ban đầu và tính an tồn rất hấp dẫn của liệu pháp miễn dịch tế bào
CAR-NK
máu cuống rốn.


KẾT LUẬN
Liệu pháp gen là một trong những ứng cử viên đầy hứa hẹn. Các phương pháp điều trị
ung thư thơng thường thường thiếu tính chọn lọc đối với các tế bào khối u, dẫn đến
độc tính. Ngược lại, liệu pháp gen cho phép nhắm mục tiêu của các chất chống ung thư
vào các tế bào ác tính, do đó giảm thiểu thiệt hại cho các mơ bình thường. Một ưu
điểm của liệu pháp gen ung thư là nó khơng yêu cầu biểu hiện gen chuyển lâu dài,
không giống như liệu pháp gen cho nhiều bệnh không phải ung thư.
Hiện tại, hơn 60% tất cả các thử nghiệm điều trị gen lâm sàng đang diễn ra trên toàn
thế giới là nhằm vào bệnh ung thư. Thật vậy, rõ ràng có một nhu cầu y tế chưa được

đáp ứng về các liệu pháp mới. Điều này càng được thúc giục bởi thực tế là các liệu
pháp điều trị ung thư thông thường hiện nay thường gặp khó khăn bởi tính độc hại của
chúng. Hi vọng ngày càng có nhiều liệu pháp gen mới được nghiên cứu thành công để
điều trị ung thư cho tất cả mọi người bệnh


TÀI LIỆU THAM KHẢO

>

Tiếng Việt

[1] TS. Khuất Hữu Thanh (2005). Liệu pháp gen nguyên lý và ứng dụng. Nhà xuất
bản khoa học và kỹ thuật Hà Nội

>

Tiếng Anh

[2] Benjamin Movsas, David Kwon, Farzan Siddiqui, Gazala Khan, Irina
Dobrosotskaya, Jingfang Cheng, Kenneth N Barton, Munther Ajlouni, Robert
Pompa,
Svend O Freytag,Yingshu Zhang (2020). Phase I trial of oncolytic adenovirusmediated cytotoxic and interleukin-12 gene therapy for the treatment of
metastatic
pancreatic cancer.
[3] Evelyn Ullrich, Jessica Hartmann, Nawid Albinger (2021). Current status and
perpective of CAR-T and CAR-NK cell therapy trials in Germany.
[4] Guozhu Xie, Han Dong, James Dongjoo Ham, Jihanzhu Chen, Romee
Rizwan, Yong Liang (2020). CAR-NK cells: A promising cellular
immunotherapy for

cancer.


TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC
CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
KHOA......................... Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

PHIẾU ĐÁNH GIÁ TIỂU LUẬN
Học kỳ.......Năm học .......
Cán bộ chấm thi 1

Cán bộ chấm thi 2

Nhận xét:...............................................

Nhận xét:...............................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................


...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................

...............................................................
Điểm đánh giá của CBChT2:


...............................................................
Điểm đánh giá của CBChT2:

Bằng số:.................................................

Bằng số:.................................................

Bằng chữ:...............................................

Bằng chữ:...............................................

Điểm kết luận: Bằng số................................Bằng chữ:............................................
CBChTl
(Ký và ghi rõ họ tên)

Thừa Thiên Huế, ngày
CBChT2
(Ký và ghi rõ họ tên)

tháng năm 20...


×