Nghiên cứu đột biến gen IDH1 / 2 của bệnh u thần kinh đệm lan tỏa ở người trưởng thành.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

TRẦN KIM TUYẾN

NGHIÊN CỨU ĐỘT BIẾN GEN IDH1/2
TẾ BÀO THẦN KINH ĐỆM LAN TỎA

CỦA U
Ở NGƯỜI

TRƯỞNG THÀNH
Chuyên ngành: Ngoại-Thần kinh và sọ não
Mã số: 62720127
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: PGS.TS. VÕ TẤN SƠN
GS.TS. VÕ MINH TUẤN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2022


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi. Các số
liệu, kết quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa từng được
công bố trong bất cứ cơng trình nghiên cứu nào khác.

Tác giả

Trần Kim Tuyến


ii

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN..............................................................................................i
MỤC LỤC........................................................................................................ii
DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT..............................................................iv
VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT........................................................................iv
DANH MỤC CÁC BẢNG.............................................................................vii
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ..........................................................................ix
DANH MỤC CÁC HÌNH.................................................................................x
MỞ ĐẦU..........................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU........................................................4
1.1. Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa............................................ 4
1.2. Các đột biến gen trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa............................19
1.3. Những nghiên cứu trong và ngoài nước về đột biến gen IDH.................31
1.4. Các phương pháp chẩn đốn đột biến gen IDH....................................... 34
1.5. Đột biến IDH ngồi hệ thần kinh trung ương.......................................... 36
1.6. Tầm quan trọng của đột biến gen IDH trong u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

36
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........42
2.1. Thiết kế nghiên cứu..................................................................................42
2.2. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................. 42
2.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................43
2.4. Cỡ mẫu của nghiên cứu............................................................................44

2.5. Biến số nghiên cứu...................................................................................45
2.6. Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu....................................52
2.7. Quy trình nghiên cứu............................................................................... 52
2.8. Y đức trong nghiên cứu............................................................................57


iii

2.9. Vai trò của người nghiên cứu...................................................................57
Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................... 59
3.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu...................................................60
3.2. Đặc điểm đột biến gen............................................................................. 73
3.3. Mối liên hệ giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm sàng và cận lâm
sàng.......................................................................................................77
3.4. Tiên lượng sống còn và mối liên quan với các biến lâm sàng và cận lâm
sàng.......................................................................................................82
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................95
4.1. Đặc điểm chung của dân số nghiên cứu...................................................95
4.2. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2...................................................................... 113
4.3. Các yếu tố liên quan đến đột biến gen IDH1/2......................................118
4.4. Tiên lượng sống cịn...............................................................................119
4.5. Giới hạn của nghiên cứu........................................................................ 128
4.6. Tính ứng dụng và những điểm mới của của đề tài.................................129
KẾT LUẬN..................................................................................................131
KIẾN NGHỊ.................................................................................................133

DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC:
o Phụ lục 1: Bảng thu thập số liệu

o Phụ lục 2: Bảng đồng thuận tham gia nghiên cứu
o Phụ lục 3: Các bước giải trình tự gen
o Phụ lục 4: Giấy chấp thuận của hội đồng đạo đức
o

Phụ lục 5: Danh sách bệnh nhân


iv

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
VÀ THUẬT NGỮ ANH-VIỆT
Tên viết tắt

A

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Chemotherapy

Hóa trị

Codelete 1p19q

Đồng mất đoạn 1p19q

Codon

Bộ ba mã di truyền

Diffuse glioma

U tế bào thần kinh đệm lan tỏa

Grade

Độ mơ học

IDH mutant

Gen IDH đột biến

IDH wildtype

Gen IDH bình thường

Oncogene

Gen sinh ung thư

Radiochemotherapy

Hóa xạ trị

Radiotherapy

Xạ trị

The Cancer Genome Atlas

Bản đồ gen ung thư

Tumor suppressor gene

Gen ức chế ung thư

WHO

Tổ chức y tế thế giới

Astrocytoma

U sao bào

BPV

Bách phân vị

ATRX

Alpha thalassemia/mental
retardation syndrome X-linked

CCNU

Lomustine

EGFR

Epidermal Growth Factor
Receptor

Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu
mô

fMRI

Functional magnetic
resonance imaging

Cộng hưởng từ chức năng


v

Tên viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

FDA

Food and Drug Administration Cơ quan quản lý thực phẩm và
dược phẩm của Hoa Kỳ

GBM

Glioblastoma Multiforme

IDH

Isocitrate Dehydrogenase

KTC

U nguyên bào thần kinh đệm
Khoảng tin cậy

MGMT

O6-Methylguanine-DNA
methyltransferase

MRI

Magnetic resonance imaging

Cộng hưởng từ

MRS

Magnetic resonance
spectroscopy

Cộng hưởng từ phổ

NADP

Nicotinamide adenine
dinucleotide phosphate

NST

Nhiễm sắc thể

OA

Oligoastrocytoma

U hỗn hợp sao bào và tế bào
thần kinh đệm ít nhánh

ODG

Oligodendroglioma

U tế bào thần kinh đệm ít nhánh

PCR

Polymerase Chain Reaction

Phản ứng khuếch đại gen

PCV

Procarbazine + Lomustine +

Vincristine

PTEN

Phosphatase and tensin
homolog

Rb1

Retinoblastin 1

TCGA

The Cancer Genome Atlas

TERT

Telomerase Reverse
Transcriptase

Men sao mã ngược


vi

Tên viết tắt

Tiếng Anh

TMZ

Temozolomide

Tp 53

Tumor protein 53

Tp.HCM
TSC

Tiếng Việt

Thành phố Hồ Chí Minh
Tuberous Sclerosis

UNBTKĐ

U nguyên bào thần kinh đệm

UTBTKĐIN

U tế bào thần kinh đệm ít nhánh

UTBTKĐLT

U tế bào thần kinh đệm lan tỏa

VEGF

Vascular endothelial growth

factor

Yếu tố phát triển nội mô mạch
máu

WHO

World Health Organization

Tổ chức y tế thế giới

α-KG

α-keketoglutarate


vii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Sự tương quan giữa hệ thống St. Anne-Mayo với hệ thống WHO .. 7
Bảng 1.2. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp .......................... 8
Bảng 1.3. Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI .........................

9

Bảng 1.4. Tiên lượng sống còn của u sao bào theo độ ác tính ........................ 15
Bảng 1.5. Tiên lượng sống cịn của u ngun bào thần kinh đệm theo tình
trạng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT .................................... 15
Bảng 1.6. Các dấu ấn phân tử của u tế bào thần kinh đệm lan tỏa ở người
trưởng thành ............................................................................................ 20

Bảng 1.7. Tỉ lệ đột biến các loại gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm
lan tỏa ...................................................................................................... 22
Bảng 1.8. Các loại đột biến gen thường gặp trong u tế bào thần kinh đệm lan
tỏa và vai trò trên lâm sàng. .................................................................... 22
Bảng 1.9. Kết quả điều trị bệnh nhân UNBTKĐ có methyl và khơng Methyl
hóa vùng khởi động ở gen MGMT ..........................................................28
Bảng 1.10. Kết quả nghiên cứu của tác giả Hoàng Anh Vũ ........................... 31
Bảng 1.11. Tỉ lệ sống hàng năm theo CBTRUS năm 2012 tại Mỹ ................ 37
Bảng 1.12. Tỉ lệ sống hàng năm từ năm 1992-2008 tại Canada, .................... 37

Bảng 1.13. Tỉ lệ sống không triệu chứng và sống còn tại Nhật Bản từ 20012004......................................................................................................... 38
Bảng 3.1. Đặc điểm dịch tễ của các đối tượng tham gia nghiên cứu .............. 60
Bảng 3.2. Đặc điểm tiền căn bệnh lý đi kèm .................................................. 62
Bảng 3.3. Lý do nhập viện .............................................................................. 63
Bảng 3.4. Phân bố theo triệu chứng đầu tiên .................................................. 64
Bảng 3.5. Điểm Glasgow ................................................................................ 66
Bảng 3.6. Chỉ số Karnofsky ............................................................................ 66


viii

Bảng 3.7. Đặc điểm nhóm máu.......................................................................67
Bảng 3.8. Phân bố u theo vị trí........................................................................68
Bảng 3.9. Đặc điểm u trên MRI......................................................................68
Bảng 3.10. Đặc điểm phẫu thuật u não...........................................................70
Bảng 3.11. Đặc điểm biến chứng sau phẫu thuật............................................71
Bảng 3.12. Đặc điểm giải phẫu bệnh..............................................................73
Bảng 3.13. Đặc điểm đột biến gen UTBTKĐLT............................................ 75
Bảng 3.14. Đột biến gen IDH1/2 theo từng nhóm giải phẫu bệnh..................76
Bảng 3.15. Đặc điểm dịch tễ theo đột biến gen.............................................. 77

Bảng 3.16. Đặc điểm lâm sàng theo đột biến gen...........................................79
Bảng 3.17. Đặc điểm cận lâm sàng theo đột biến gen....................................80
Bảng 3.18. Tỉ lệ tử vong trong quá trình theo dõi...........................................83
Bảng 3.19. Ước tính xác suất tử vong tích lũy cho mỗi khoảng thời gian......83
Bảng 3.20. Phân tích đơn biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận
lâm sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi..............85
Bảng 3.21. Phân tích đa biến mối liên quan giữa các yếu tố lâm sàng, cận lâm
sàng với nguy cơ tử vong vào thời điểm kết thúc theo dõi.....................89
Bảng 4.1. So sánh tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 với các tác giả khác................114
Bảng 4.2. Tiên lượng sống còn theo mức độ lấy u........................................126


ix

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Số lượng bệnh nhân theo giới tính và tuổi................................. 61
Biểu đồ 3.2. Tổ hợp các triệu chứng nhập viện.............................................. 63
Biều đồ 3.3. Thời gian khởi phát bệnh đầu tiên theo triệu chứng lâm sàng. . .65
Biểu đồ 3.4. Tổ hợp các biến chứng............................................................... 72
Biểu đồ 3.5. Mối liên hệ giữa nhóm tuổi với đột biến gen IDH1/2................78
Biểu đồ 3.6. Xác suất tích lũy sống còn theo thời gian...................................84
Biểu đồ 3.7. Xác suất sống còn u tế bào thần kinh đệm theo đột biến gen
IDH1/2....................................................................................................84
Biểu đồ 3.8. Mơ hình tiên lượng tử vong........................................................92
Biểu đồ 4.1. Tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 theo giải phẫu bệnh........................ 117
Biểu đồ 4.2. Mối liên hệ giữa các nhóm giải phẫu bệnh với thời gian sống còn
122
Biểu đồ 4.3. Mối liên hệ giữa mức độ lấy u và thời gian sống sót trong
nghiên cứu.............................................................................................124

x

DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương........................5
Hình 1.2. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN................................... 8
Hình 1.3. Tóm tắt điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp,................................ 11
Hình 1.4: Phác đồ điều trị theo Stupp............................................................. 13
Hình 1.5. Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q......................................................23
Hình 1.6. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hoạt động của p53......................................... 24
Hình 1.7. Sơ đồ tóm tắt cơ chế hình thành ung thư theo p53..........................25
Hình 1.8. Telomere ngắn dần qua các lần phân bào........................................26
Hình 1.9. IDH xúc tác tạo CO2 và α-KG từ isocitrate.................................... 28
Hình 1.10. Các chất chuyển hóa của IDH bình thường và đột biến................30
Hình 1.11. Các mốc thời gian bắt đầu và số lượng bài báo tích lũy về nghiên
cứu đột biến gen IDH và 1p19q theo năm..............................................33
Hình 1.12. MRS phát hiện D2-HG của u nguyên bào thần kinh đệm có đột
biến gen IDH1, trong hình trên đường màu đỏ là mơ não bình thường,
đường màu xanh là mơ u não..................................................................36
Hình 2.1. Sơ đồ tóm tắt các bước tiến hành nghiên cứu................................. 53
Hình 3.1. Các bước sàng lọc bệnh đưa vào nghiên cứu..................................59
Hình 3.2. Các loại đột biến gen của IDH1......................................................74
Hình 3.3. Các loại đột biến gen IDH2.............................................................74
Hình 3.4. Nomogram động tiên lượng sống sót theo thời gian.......................93
Hình 4.1. Hai con đường hình thành UNBTKĐ.............................................97
Hình 4.2. Tỉ số giới tính nam: nữ của các loại u não...................................... 99
Hình 4.3. Các giai đoạn của UTBTKĐLT.................................................... 101
Hình 4.4. D2-HG được phóng thích từ tế bào u có đột biến gen IDH1/2 gắn
vào thụ thể NMDA............................................................................... 103

xi

Hình 4.5. Nguy cơ động kinh của nhóm bệnh nhân UTBTKĐLT có đột biến
gen IDH1/2........................................................................................... 105
Hình 4.6. Ví dụ về các mức độ bắt cản quang.............................................. 109
Hình 4.7. Ví dụ về các mức độ hóa nang từ dạng đặc, một nang, đến đa nang.
111
Hình 4.8. Ví dụ hình ảnh phẫu thuật lấy hết u về đại thể..............................112


1

MỞ ĐẦU
U tế bào thần kinh đệm lan tỏa là một trong những loại u có tiên lượng
xấu và kết quả điều trị không khả quan đặc biệt là u tế bào thần kinh đệm ác
tính. Theo nghiên cứu của tác giả Therese A. Dolecek từ năm 2005-2009 tại
Mỹ, tỉ lệ sống sót sau 1 năm, 2 năm, 5 năm, 10 năm của UNBTKĐ lần lượt là:
35,7%, 13,6%, 4,7%, 2,3% [95]. Từ năm 2007 trở về trước, Tổ chức Y tế thế
giới phân loại u não chủ yếu dựa vào kết quả giải phẫu bệnh và điều trị dựa
trên cơ sở kết quả đọc giải phẫu bệnh [50]. Dựa trên phân loại u não năm
2007, u sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh là hai nhóm khác nhau
mặc dù hai loại u này có sự tương đồng và khác biệt lẫn nhau về lâm sàng,
hình ảnh học, giải phẫu bệnh và gen. Tuy nhiên kết quả phụ thuộc chủ quan
vào cách nhận xét của các nhà giải phẫu bệnh. Ngày nay với sự phát triển của
sinh học phân tử chúng ta càng hiểu rõ bản chất, q trình hình thành và phát
triển của u. Do đó năm 2016 tổ chức y tế thế giới đã phối hợp các tiêu chuẩn
tế bào học và các dấu ấn sinh học phân tử để đưa ra bảng phân loại u của hệ
thần kinh trung ương trong đó có UTBTKĐLT. Dựa trên bảng phân loại này
thì u tế bào thần kinh đệm lan tỏa sẽ được phân loại không chỉ dựa vào mơ

học mà cịn dựa và tình trạng đột biến gen. U sao bào dựa vào đột biến gen
IDH1/2, UTBTKĐIN dựa vào cả đột biến đồng mất đoạn NST 1p/19q và đột
biến IDH1/2. Các u tế bào thần kinh đệm lan tỏa đường giữa đa phần xảy ra ở
trẻ em thì dựa vào đột biến gen H3-K27M [10], [42].
Tình trạng đột biến gen IDH1/2 và đột biến đồng mất đoạn 1p/19q khơng
chỉ góp phần phân loại bệnh mà cịn giúp tiên lượng thời gian sống còn của bệnh
nhân. Những bệnh nhân bị u sao bào có đột biến gen IDH1/2 và u tế bào thần
kinh đệm ít nhánh có đột biến gen 1p/19q có thời gian sống cịn cao hơn so với
những bệnh nhân khơng có đột biến gen. Những bệnh nhân có độ ác tính


2

cao hơn nhưng có đột biến gen IDH1/2 có thời gian sống cịn lâu hơn so với
độ ác tính thấp nhưng khơng có đột biến gen IDH1/2. Điều trị u tế bào thần
kinh đệm lan tỏa độ ác tính thấp và độ ác tính cao cũng đã dựa vào đột biến
gen [100].
Như vậy vai trò của gen rất quan trọng, đột biến gen giúp chẩn đoán phân
loại và tiên lượng điều trị cho u tế bào thần kinh đệm lan tỏa. Hiện nay ở Việt
Nam, phân loại và điều trị u tế bào thần kinh đệm vẫn chủ yếu dựa vào kết quả
mơ học. Chỉ có một cơng trình nghiên cứu về đột biến gen IDH1 bằng phương
pháp PCR-ASO với cỡ mẫu 33 trường hợp u sao bào [1]. Tuy nhiên nghiên cứu
này chỉ dừng lại ở mức phát hiện về mặt kỹ thuật chứ không khảo sát về tỉ lệ
trong dân số và các yếu tố lâm sàng liên quan đến loại đột biến này. Chính vì thế
chúng tơi thực hiện đề tài nghiên cứu này với mục tiêu nghiên cứu như sau.


3

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1. Xác định tỉ lệ đột biến gen IDH1/2 ở những bệnh nhân bị u tế bào thần
kinh đệm lan tỏa ≥ 18 tuổi.
2. Xác định mối liên quan giữa đột biến gen IDH1/2 với các yếu tố lâm
sàng, cận lâm sàng.
3. Xác định tiên lượng sống còn và mối liên quan giữa sống còn với đột
biến IDH1/2 và các yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng khác.


4

CHƯƠNG 1:
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1.

Tổng quan về u tế bào thần kinh đệm lan tỏa

1.1.1. Định nghĩa u tế bào thần kinh đệm lan tỏa theo tổ chức y tế thế giới
năm 2016
Theo hệ thống phân loại mới nhất của tổ chức y tế thế giới năm 2016
UTBTKĐLT bao gồm u sao bào độ II, độ III, UTBTKĐIN độ II, độ III,
UNBTKĐ và u tế bào thần kinh đệm ở trẻ em [51]. Với cách tiếp cận này đã
loại bỏ những u sao bào có sự phát triển khu trú hơn, khơng có đột biến gen
IDH1/2 và thường có đột biến gen BRAF (như là u sao bào lông, u sao bào mỡ
vàng đa hình) hoặc các đột biến TSC1/TSC2 (như là u sao bào tế bào khổng lồ
dưới ống nội tủy). Nói cách khác u sao bào lan tỏa và u tế bào thần kinh đệm
ít nhánh giống nhau về mặt bệnh học thì hợp lý hơn là giữa u sao bào lông và
u sao bào lan tỏa [51].
U sao bào độ II và độ III được phân loại thành u sao bào đột biến gen
IDH1/2, u sao bào kiểu gen IDH1/2 bình thường, và u sao bào khơng phân
loại về di truyền.

UNBTKĐ được phân thành 3 loại: UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2,
UNBTKĐ khơng có đột biến gen IDH1/2 và UNBTKĐ khơng phân loại về di
truyền. UNBTKĐ có đột biến gen IDH1/2 thường gặp ở bệnh nhân trẻ tuổi
(30 tuổi) và chiếm khoảng 10%, trong khi loại không đột biến gen thường gặp
ở bệnh nhân lớn tuổi hơn (55 tuổi) và chiếm khoảng 90% các trường hợp [76].
UTBTKĐIN: chẩn đốn u này địi hỏi xác định cả đột biến gen IDH1/2
liên kết với đột biến đồng mất đoạn nhiễm sắc thể 1p/19q. Trong trường hợp


5

khơng kiểm tra được gen hoặc khơng có kết luận về gen thì cũng được xếp
vào loại khơng xác định.
Mẫu mơ
Mơ bình thường
Mơ khơng tăng sinh
Mơ di căn
Mơ u ngun phát không phải tế bào đệm
U tế bào đệm

U tế bào đệm
lan tỏa

WHO U sao
bào

U hỗn
hợp

U sao bào

khác

U sao bào

IV

U hỗn hợp sao
bào-thần kinh
đệm ít nhánh độ
ác thấp

U hỗn hợp sao
bào-thần kinh
đệm ít nhánh
thối sản
U ngun bào

U sao bào
thối sản

U đệm-thần kinh
hỗn hợp khác

đệm ít nhánh

U sao bào
lơng, u sao bào
khổng lồ dưới
ống nội tủy

IIlan tỏa độ
ác thấp

U tế bào đệm
khác

U tế bào thần kinh

I

III

U tế bào
nội tủy

U tế bào
thần kinh
đệm ít nhánh
độ ác thấp

U sao bào m ỡ
vàng đa hình

U tế bào
thần kinh
đệm ít nhánh
thối sản

U sao bào m ỡ
vàng đa hình

thối sản

U tế bào dưới
ống nội tủy, u
tế bào ống nội
tủy lông nhầy

Angiocentric
glioma, u tế
bào đệm dạng
dây sống của
não thất III

U hạch thần kinh, u
thần kinh đệm dạng
hoa hồng của não thất
tư, u đệm thần kinh
dạng nhú, u hạch thần
kinh thoái sản

U tế
bào
ống nội tủy
độ ác thấp

U tế bào ống
nội tủy

Astroblastoma

thần kinh đệm

Hình 1.1. Phân loại u tế bào đệm của hệ thần kinh trung ương

“Nguồn: Arie Perry, 2016” [66]


6

Chẩn đoán u hỗn hợp sao bào và u tế bào thần kinh đệm ít nhánh khơng
được khuyến khích trong phân loại u của hệ thần kinh trung ương năm 2016.
Các trường hợp nghi ngờ u sao bào hoặc u thần kinh đệm ít nhánh được kiểm
tra xác định đột biến gen IDH1/2 hoặc 1p/19q và xếp loại là u sao bào hoặc u
tế bào thần kinh đệm ít nhánh.
U sao bào lan tỏa ở trẻ em:
Trước đây u sao bào lan tỏa ở trẻ em được xếp chung với người lớn.
Hiện nay thông tin về đột biến gen ở u sao bào lan tỏa trẻ em cho phép tách
riêng biệt 2 nhóm này ra. U xảy ra ở trẻ em thường đặc trưng bởi đột biến gen
K27M trên histone H3 gen H3F3A hoặc ít gặp hơn trên gen HIST1H3B. U sao
bào lan tỏa ở trẻ em là u lan tỏa thường gặp ở đường giữa như cầu não, đồi
thị, tủy sống. Những u này định nghĩa một thực thể mới là u thần kinh đệm
lan tỏa đường giữa, đột biến gen H3-K27M [76].
1.1.2. U sao bào
1.1.2.1. Dịch tễ
U sao bào là u não nguyên phát trong trục phổ biến nhất. Tại Mỹ từ
năm 2006 đến 2010 khoảng 16.000 ca mới mắc mỗi năm, trung bình 1,4 bệnh
mới mắc/1 triệu dân mỗi năm [95].
U sao bào lan tỏa độ II có đỉnh của tần suất bệnh là 30-40 tuổi, 10% ≤20
tuổi, 60% từ 20-45, và 30% ≥ 45 tuổi, các u sao bào độ ác tính cao hơn thì tuổi

cao hơn [27].
1.1.2.2. Phân độ theo giải phẫu bệnh
Phân độ u sao bào vẫn còn gây nhiều tranh cãi do các nguyên nhân sau:
- Lỗi lấy mẫu: ở các khu vực khác nhau trong cùng một khối u có thể có độ
ác tính khác nhau.
- Sự chuyển độ ác tính: khối u có xu hướng tiến triển chuyển độ ác tính
trong nhiều tháng hoặc nhiều năm.


7

- Tiêu chuẩn mô học ảnh hưởng tiên lượng bao gồm: tế bào, sự hiện diện
của các tế bào khổng lồ, sự mất biệt hóa, sự phân bào, tăng sinh mạch có
hoặc khơng có sự tăng sinh nội mơ, hoại tử, và tạo hàng rào giả.
- Ngồi mơ học, các vấn đề ảnh hưởng lâm sàng và tiên lượng không phải là
yếu tố của các hệ thống phân loại bao gồm: tuổi bệnh nhân, độ lan rộng
khối u, vị trí khối u, đặc biệt liên quan đến các cấu trúc quan trọng.
Xu hướng hiện nay là sử dụng một trong hai hệ thống khác nhau: phân
loại của WHO hoặc hệ thống St. Anne-Mayo như bảng sau
Bảng 1.1. Sự tương quan giữa hệ thống St. Anne-Mayo với hệ thống WHO
WHO

St. Anne-Mayo

Phân
độ

Tên gọi

I

U sao bào lơng

II

U sao bào lan
tỏa

III

U sao bào thối U sao bào 2 tiêu chuẩn: nhân khơng điển hình + hoạt
sản
độ III
động phân bào

IV

UNBTKĐ

Phân độ

Tiêu chuẩn mô học

U sao bào 1 tiêu chuẩn: thường là nhân khơng điển
độ II
hình

U sao bào 3 tiêu chuẩn: nhân khơng điển hình + hoạt
động phân bào + tăng sinh mạch máu
độ IV

và/hoặc hoại tử.
“Nguồn: Johan M. Kros, 2011”[41]

Phân loại WHO năm 2016 đã đưa di truyền học phân tử u tế bào đệm
vào như đã đề cập ở phần định nghĩa.
1.1.2.3. Khả năng chuyển độ và lan rộng của u sao bào
a. Sự chuyển độ
U sao bào lan tỏa có khả năng chuyển độ từ u sao bào độ ác tính thấp lên
độ ác tính cao hơn. Các u sao bào độ ác tính thấp có xu hướng chuyển đổi ác


8

tính nhanh hơn (tăng gấp 6 lần) khi được chẩn đoán sau 45 tuổi so với khi
được chẩn đoán sớm hơn. U sao bào dạng phồng bào có xu hướng chuyển độ
nhanh hơn u sao bào lông.
Theo nghiên cứu của Murphy và cộng sự (2017), các yếu tố nguy cơ
liên quan đến chuyển độ bao gồm: tuổi trẻ, giới nam, u đa ổ, hóa trị đơn thuần
và lấy u bán phần hay chỉ sinh thiết [56].
Nghiên cứu của Martin C. Tom (2019), các yếu tố làm tăng khả năng
chuyển độ là: nam giới, đường kính khối u > 5cm, dùng bổ sung TMZ một
mình [96].
Bảng 1.2. Thời gian chuyển độ của u sao bào độ ác tính thấp
BN chẩn đốn < 45 tuổi BN chẩn đoán ≥ 45 tuổi
Thời gian trung bình để chuyển độ
Thời gian sống trung bình

44,2 ± 17 tháng
58 tháng

7,5 ± 5,7 tháng
14 tháng

“Nguồn: Mark S. Greeenberg, 2016”[27].
b. Sự lan rộng
U tế bào thần kinh đệm có thể lan rộng dọc theo chất trắng như thể chai,
cuống não, trung não, bao trong, bó móc, mép dính gian đồi thị hoặc gieo rắc

qua con đường dịch não tủy, hiếm khi lan rộng tồn thân.

Hình 1.2. Sự lan rộng theo chất trắng của UTBTKĐIN
“Nguồn: Hình chụp tại BV Chợ Rẫy”


9

1.1.2.4. Đặc điểm hình ảnh học
U sao bào thường phát triển và lan dọc theo các bó chất trắng.
Phân độ trên CT và MRI: Phân độ UTBTKĐLT dựa trên CT hoặc MRI
khơng chính xác mức độ ác tính nhưng có thể được sử dụng để đánh giá ban
đầu. Việc phân độ hình ảnh học khơng áp dụng đối với trẻ em hoặc các u sao
bào đặc biệt (ví dụ u sao bào lông).
Bảng 1.3. Phân độ u tế bào thần kinh đệm bằng CT hay MRI
Độ

Dấu hiệu hình ảnh học điển hình
Khơng bắt thuốc tương phản từ, ít
hoặc khơng hiệu ứng chốn chỗ

II

CT: đậm độ thấp
MRI: tín hiệu bất thường trên T2

III

Tăng tín hiệu phức tạp sau bơm thuốc

IV

Hoại tử (tăng tín hiệu dạng vịng sau bơm thuốc)
“Nguồn: Mark S. Greeenberg, 2016”[27]
U tế bào thần kinh đệm độ ác tính thấp. Thường giảm đậm độ trên CT.

Hầu hết giảm tín hiệu trên MRI T1WI, và tín hiệu cao trên T2WI rộng ra ngồi
khối u. Hầu hết khơng bắt thuốc trên CT và MRI (mặc dù có đến 40% bắt thuốc

và có tiên lượng xấu khi bắt thuốc) [27].
U tế bào thần kinh đệm ác tính. U sao bào thối sản có thể khơng bắt
thuốc (31% u sao bào thối sản cao và 59% thối sản trung bình khơng bắt
thuốc trên CT). Vơi hóa và nang xảy ra trong 10-20% u sao bào thoái sản
[27]. Hầu hết các UNBTKĐ bắt thuốc, nhưng đơi khi khơng bắt thuốc.
UNBTKĐ có bắt thuốc dạng vịng. Có 96% UNBTKĐ có bắt thốc cản từ
trong khi chỉ 34% u sao bào độ II bắt thuốc [75]. Trung tâm khơng bắt thuốc có
thể là hoại tử hoặc nang kèm theo. Vịng tăng tín hiệu sau thuốc là tế bào u,


10

tuy nhiên, các tế bào khối u cũng lan rộng ra ≥ 15 mm so với vòng bắt cản

quang.
Chụp PET: U sao bào dạng sợi tơ độ ác tính thấp xuất hiện dưới dạng
các điểm "lạnh" giảm chuyển hóa với chụp PET bằng fluorodeoxyglucose.
Các điểm “nóng” tăng chuyển hóa gợi ý u sao bào độ ác tính cao và giúp phân
biệt u thần kinh đệm độ ác tính cao khơng tăng tín hiệu sau thuốc trên MRI
với u sao bào độ thấp.
Ngày nay MRS là một trong những biện pháp khơng xâm lấn có thể
chẩn đốn u tế bào thần kinh đệm, thậm chí có thể xác định đột biến gen
IDH1/2 trên MRS do có khả năng phát hiện chất chuyển hóa của đột biến gen
IDH1/2 là D2HG.
1.1.2.5. Điều trị
a. U sao bào độ ác tính thấp
Khuyến cáo điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp [82], [104].
Chẩn đốn và phân loại:
- Đánh giá mô học dựa theo phân loại của WHO 2016: giải phẫu bệnh +
bất thường phân tử.
- MRI là phương thức được chọn, kết hợp MRI thường quy với MRI
chức năng, cộng hưởng từ phổ. Mức độ bằng chứng III-A.

- Lấy u tối đa có thể được khuyến cáo. Mức độ bằng chứng II-A
- Sinh thiết khi không thể cắt rộng: u sâu, đa ổ, chống chỉ định phẫu
thuật. Sinh thiết bằng kim hoặc mổ mở.
- UTBTKĐ độ ác tính thấp phát hiện tình cờ nên mổ hơn là theo dõi.
Mức độ bằng chứng III


11

Điều trị bổ sung sau phẫu thuật:
Nguy cơ cao

Tuổi 40, đường kính u 4cm
Lấy bán phần hoặc sinh thiết
1 2 không đột biến
Không đột biến đồng mất đoạn
1p/19q
1 2 đột biến

Đột biến đồng

mất đoạn 1p19q
RT PCV RT

UTBTKĐ độ ác
tính thấp sau mổ
Nguy cơ th
Nguy cơ cao
1 2 không

Không đột biến

đột biến
RT PVC RT

đồng mất đoạn
1p19q
RT PCV RT

RT TM RT
(Mức độ III)
RT TM

(Mức độ II B

Theo dõi

(mức độ II B)

Nguy cơ th
(Mức độ I A)
RT TM TM
(Mức độ III C)
RT TM
(Mức độ II B)

(Mức độ I A)
RT TM TM
(Mức độ III C)
RT TM
(Mức độ II B)

Tuổi < 40, đường kính u < 4cm
Lấy hoàn toàn khối u
1 2 đột biến
Đột biến đồng mất đoạn 1p/19q

Hình 1.3. Tóm tắt điều trị UTBTKĐLT độ ác tính thấp,
“Nguồn: J. M. Sepulveda-Sanchez” [82]
b. U sao bào độ ác tính cao
Phẫu thuật là bước tiếp cận đầu tiên cho u tế bào thần kinh đệm độ ác
tính cao với mục đích giảm khối lượng tế bào, có được mẫu mơ cho nghiên
cứu mơ học và sinh học phân tử.

Mục tiêu phẫu thuật là lấy tối đa khối u mà vẫn bảo tồn chức năng thần
kinh. Mức độ cắt bỏ khối u và thể tích khối u cịn sót lại trên các phim sau mổ có
ảnh hưởng đáng kể đến thời gian sống còn và thời gian tiến triển không triệu
chứng. Với những tiến bộ gần đây như ứng dụng chụp fMRI, sử dụng kính hiển
vi huỳnh quang trong mổ, bản đồ não, theo dõi điện thần kinh cơ trong mổ làm


12

cho kết quả phẫu thuật an toàn hơn và lấy được nhiều u hơn, qua đó cải thiện
đáng kể tiên lượng sống cho bệnh nhân [21], [57].
Theo Bo Chen, sử dụng kính hiển vi huỳnh quang so với khơng sử
dụng tỉ lệ lấy hết u là 80% và 33% (p = 0,0001), thời gian tiến triển không
triệu chứng giữa hai nhóm là 7,4 và 4,8 tháng (p = 0,0001) [13].
Những trường hợp sau đây không nên phẫu thuật: UNBTKĐ lớn bán
cầu ưu thế, tổn thương 2 bên đáng kể, bệnh nhân lớn tuổi, điểm Karnofsky
<70, các u tế bào thần kinh đệm đa ổ.
Do lỗi lấy mẫu, sinh thiết tế bào có thể đánh giá khơng đúng sự xuất
hiện của UNBTKĐ khoảng 25%.
Chỉ định cho sinh thiết bằng khung định vị cho các khối u sao bào ác
tính như sau: các khối u nằm trong vùng não chức năng hoặc không thể tiếp
cận, điểm Karnofsky < 50, để phân biệt với một u khác trên não có hình ảnh
giống UTBTKĐLT như là Lymphoma (đáp ứng tốt với điều trị hóa chất), u
não di căn (đáp ứng tốt với xạ phẫu Gamma Knife).
Điều trị sau hẫu thuật đối với UNBTKĐ được chẩn đoán lần đầu Phương há Stu

:

Phương pháp Stupp bao gồm hóa - xạ đồng thời và hóa trị hỗ trợ. Hóa xạ bắt đầu trong vịng 6 tuần sau khi có giải phẫu bệnh là UNBTKĐ. Xạ trị
trong Stupp bao gồm xạ trị phân liều khu trú với liều 2Gy mỗi ngày trong 5

ngày mỗi tuần, và đủ 6 tuần với liều tổng là 60 Gy, trong 2-3 cm bờ của khối
mục tiêu đánh giá qua lâm sàng. Hóa trị với TMZ 75mg/m 2/ngày, 7 ngày/tuần
cho đến khi kết thúc xạ trị. Sau đó 4 tuần, 6 chu kỳ của hóa trị hỗ trợ bắt đầu.
Mỗi chu kỳ bao gồm 5 ngày dùng TM liên tục mỗi 28 ngày. Liều là
150mg/m2/ngày cho chu kỳ đầu tiên và nâng lên thành 200mg/m 2/ngày. Khả
năng sống sót trung vị là 14,6 tháng với phác đồ Stupp - so với 12,1 tháng đối
với xạ trị đơn thuần - nhiều hơn một khoảng trung vị là 2,1 tháng. Tỉ lệ sống 5


13

năm là 9,8% đối với phác đồ Stupp so với 1,9% của xạ trị đơn thuần. Bất kể
phẫu thuật lấy u rộng và khả năng sửa chữa bởi gen MGMT, bệnh nhân khi
được điều trị với phác đồ Stupp có thời gian sống lâu hơn [91].
Đồng thời
Xạ trị 60 Gy

Hóa trị liệu bổ trợ : Temolo

omide hàng tháng

TM

Tháng

Hình 1.4: Phác đồ điều trị theo Stupp
“Nguồn: Roger Stupp, 2009” [90]
Bệnh nhân Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT có thời gian sống
là 23,4 tháng so với 12,6 tháng đối với bệnh nhân khơng Methyl hố. Trong
nhóm khơng Methyl hóa vùng khởi động ở gen MGMT, phương pháp Stupp

chỉ cải thiện thời gian sống trung vị từ 11,8 tháng đến 12,6 tháng. Một vài
nhóm được làm thêm hóa trị hỗ trợ sau 6 tháng điều trị tiêu chuẩn cho đến khi
khối u tiến triển, thơng qua đó kéo dài thời gian sống trung vị từ 16,5 tháng
đến 24,6 tháng [14], [40].
Phương há điều trị cho u sao bào thoái sản độ III
Đối với u sao bào thoái sản mới được chẩn đốn, phẫu thuật sau đó xạ
trị bổ sung. Trong trường hợp có đột biến gen IDH1/2, xem xét hóa trị kèm
theo, cịn khơng có đột biến gen IDH1/2 phải xem xét tình trạng Methyl hóa
vùng khởi động ở gen MGMT, nếu có mới hóa trị bổ sung, nếu khơng Methyl
hóa vùng khởi động ở gen MGMT thì hóa trị bổ sung không hiệu quả [104].
Giả tiến triến
Được định nghĩa là vùng bắt thuốc tương phản từ trên MRI, thường
xuất hiện 3-6 tháng sau khi hóa trị và xạ trị. Hiện tượng này xảy ra trong 91%