Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng

Nghiên cứu đồng trùng hợp metacrylic axit-
metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng


Nguyễn Trung Đức


Trường Đại học Khoa học Tự nhiên
Luận văn ThS. ngành: Ha hu cơ; Mã số: 60 44 27
Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Tùng
Năm bảo vệ: 2012


Abstract. Nghiên cứu ứng dụng của polyme dùng trong tá dược; trùng hợp gốc tự
do các phương pháp trùng hợp và đồng trùng hợp; các yếu tố ảnh hưởng đến quá
trình đồng trùng hợp; đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat. Trình bày
thực nghiệm; Tìm hiểu kết quả thực nghiệm: các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất của
quá trình phản ứng; nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r1,r2; xác định
khối lượng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phương pháp sắc ký thẩm thấu
gel (GPC).

Keywords. Ha hu cơ; Polyme; Axit; Đồng trùng hợp


Content

MỞ ĐẦU

Hiện nay thuốc sản xuất trong nước đã c nhng bước tiến vượt bậc: chất lượng thuốc
đã được nâng cao, chiếm khoảng 50% thị phần dược phẩm của Việt Nam. Nhưng nhìn chung
thuốc do Việt Nam sản xuất chưa thể cạnh tranh được với thuốc ngoại nhập.Việc thâm nhập

ra thị trường nước ngoài, đặc biệt là các nước phát triển là hết sức kho khăn và hiện tại c thể
ni là gần như chưa thể.
Ngành công nghiệp ha dược của nước ta còn non trẻ, mức đng gp cho nền kinh tế
chưa cao, qui mô còn nhỏ bé, nghèo nàn về chủng loại sản phẩm. Giá trị sản phẩm của ngành
ha dược còn thấp, sử dụng công nghệ lạc hậu, chậm phát triển, sản lượng của ngành ha
dược không cân xứng với nhu cầu đòi hỏi của ngày càng tăng của xã hội. Năm 2008 giá trị
tiền sử dụng thuốc của Việt Nam đạt 1.360 triệu USD [1]. Hiện trên cả nước c khoảng gần
600 cơ sở sản xuất thuốc. Giá trị sản xuất thuốc trong nước năm 2008 đạt 700 triệu USD, ước
đạt trên 50% nhu cầu sử dụng, trong khi hầu hết các nguyên liệu để phục vụ cho các cơ sở
này đều phải nhập ngoại. Theo thống kê năm 2008 nước ta nhập khẩu nguyên phụ liệu cho
ngành dược đạt 160 triệu USD. Cũng theo số liệu thống kê của tổng cục thống kê thì năm
2010 nước ta nhập khẩu 186,555 triệu USD nguyên phụ liệu phục vụ ngành dược và dược
phẩm nhập về là 1.242,958 triệu USD [2]. Như vậy nhu cầu về nguyên phụ liệu cho sản xuất
thuốc là rất lớn và ngày càng tăng.
Ở nước ta, tá dược ni chung và tá dược bao phim ni riêng đã được sử dụng khá phổ
biến trong nhng năm gần đây. Sự c mặt của tá dược loại này giúp làm tăng độ ổn định và
an toàn của chế phẩm, tăng cường hiệu quả của thuốc dạng uống vốn c thời gian bán thải
ngắn, hạn chế việc phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức, kh tuân thủ chế độ điều
trị, đặc biệt đối với nhng thuốc c phác đồ điều trị phức tạp (ví dụ như kiểm soát cơn hen về
đêm) [3-5]. Tuy nhiên, hầu hết các loại tá dược sử dụng trong bào chế đều nhập khẩu từ nước
ngoài.
Công nghệ sản xuất các loại tá dược cao cấp (tá dược bao phim) vẫn còn rất mới mẻ ở
nước ta. Hàng năm chúng ta vẫn phải nhập khẩu các loại tá dược với số lượng không nhỏ.
Việc nghiên cứu để tự sản xuất được các tá dược bao phim đạt chất lượng dược dụng theo
tiêu chuẩn dược điển châu Âu đòi hỏi sự nghiên cứu toàn diện, từ quá trình tổng hợp đến xây
dựng quy trình, tinh chế sản phẩm là một hướng đầy triển vọng.
Trên cơ sở đ, Chúng tôi đã lựa chọn đề tài tốt nghiệp: ‘‘Nghiên cứu đồng trùng hợp
metacrylic axit- metyl metacrylat và thử nghiệm ứng dụng”

C
C
H
H
Ƣ
Ƣ
Ơ
Ơ
N
N
G
G


1
1
.
.


T
T
Ổ
Ổ
N
N
G
G

Q
Q
U
U
A
A
N
N


1.1 Ứng dụng của polyme dùng trong tá dƣợc.
1.1.1 Các yêu cầu chủ yếu của tá dược
Trình bày các yêu cầu của polyme dung trong tá dược
1.1.2 Độc tính của tá dược.
Trình bày các loại độc tính, nguyên tắc hoạt động của polyme dùng trong tá dược
1.1.3. Các polyme dùng trong tá dược
Trình bày và phân loại các loại polyme dùng trong tá dược
1.1.4. Ứng dụng copolyme (MMA-MAA) dùng trong tá dược
Giới thiệu các tiêu chuẩn copolyme (MMA-MAA) theo tiêu chuẩn dược điển châu
Âu (2005) dùng làm tá dược
Giới thiệu về tình hình sử dụng copolyme (MMA-MAA) làm tá dược ở trên thế giới
và ở Việt Nam.
1.2 Trùng hợp gốc tự do các phƣơng pháp trùng hợp và đồng trùng hợp.
Giới thiệu về lý thuyết và các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình trùng hợp và đồng trùng
hợp.
1.3. Đồng trùng hợp axit metacrylic và metyl metacrylat.
Tổng quan về tổng hợp copolyme(MMA-MAA) của các tác giả ở trên thế giới.

C
C
H
H
Ƣ
Ƣ
Ơ
Ơ
N
N
G
G


2
2
.
.


T
T
H
H
Ự
Ự
C

C


N
N
G
G
H
H
I
I
Ệ
Ệ
M
M


2.1 Hóa chất, dụng cụ
2.1.1 Hóa chất.
- Metyl metacrylat (Merck): d = 0,94 g/ml, M = 100,12 g/mol.
- Metacrylic axid (Merck): d = 1,015 g/ml; M = 86,06 g/mol.
- Chất khơi mào: 2,2 – azobisisobutyronitrile (AIBN) (Merck). CTPT: C
8
H
12
N
4
, M=
164,21 g/mol, d= 1,1 g/ml.
- Etanol (Trung Quốc): độ tinh khiết 99,7%.

- Dietyl ete (Trung Quốc): Độ tinh khiết: 99,5%,
- Axeton (Trung Quốc):
- NaOH (Trung Quốc):
- Aspirin: CTPT: C
9
H
8
O
4
, M= 180,16 g/mol, d= 1,4 g/ml.
- Nước cất: Sử dụng nước cất 2 lần.
2.1.2. Dụng cụ.
- Bình cầu 3 cổ 250ml
- Sinh hàn hồi lưu
- Bể điều nhiệt
- Thiết bị sục khí Nitơ
- Máy khuấy từ c gia nhiệt Heidolph, Serial No: 129603072
- Nhiệt kế
- Cân phân tích
- Hệ thống lọc, hút, kết nối tủ sấy chân không Karl Kolb
- Dụng cụ thủy tinh: cốc thủy tinh 100, 250, 400 ml; pipet; phễu lọc; đũa thủy tinh
- Bình lọc, giấy lọc
2.2. Các phƣơng pháp phân tích, đánh giá.
- Xác định độ chuyển ha bằng phương pháp trọng lượng
-Xác định độ chuyển hoá bằng phương pháp chuẩn độ nối đôi
- Phổ hồng ngoại
Tiến hành đo phổ hồng ngoại của polyme trong vùng 4000 – 500 cm
-1
trên máy
IMPACT 400 – Nicolet (Hoa Kỳ) tại Phòng Phổ hồng ngoại – Viện Ha học – Viện Khoa

học và Công nghệ Việt Nam.
- Nhiệt vi sai quét ( DSC)
- Xác định thành phần monome trong copoleme được thực hiện bằng phương pháp
chuẩn độ bằng dung dịch NaOH, chất chỉ thị Phenol phatalein.
- Xác định sự phân bố khối lượng phân tử và khối lượng phân tử trung bình của
copolyme theo phương pháp thẩm thấu gel GPC
- Xác định hằng số đồng trùng hợp r
1
, r
2
bằng phương pháp Kelen- Tudos
- Thí nghiệm chế tạo và thử nghiệm nhả thuốc của Viên nén: Aspirin nhả ra trong
dung dịch bằng phương pháp phổ UV ở bước sng 265 (nm).

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN

3.1. Các yếu tố ảnh hƣởng đến hiệu suất của quá trình phản ứng.
3.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian đến hiệu suất của quá trình phản ứng.
Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ thời gian đến hiệu suất chuyển ha chung và
chuyển ha tạo thành copolyme (MMA-MAA) của quá trình phản ứng, phản ứng được tiến
hành ở các điều kiện khác nhau. Kết quả được trình bày ở hình 3.1và 3.2:
0
10
20
30
40
50
60
70
80

90
0 50 100 150 200 250 300
t(phút)
H(%)
65
70
75
80

0
20
40
60
80
100
0 100 200 300
t(phút)
H(%)
65oC
70oC
75oC
80oC

Hình 3.1: Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời
gian đến độ chuyển hóa copolyme (MMA-
MAA)
Hình 3.2: Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời
gian đến độ chuyển hóa chung của phản ứng
3.1.2 Ảnh hưởng nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng.
Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ monome đến hiệu suất của phản ứng đồng

trùng hợp, phản ứng được thực hiện ở các điều kiện: Hàm lượng chất khơi mào 1% so với
tổng monome, Hàm lượng monome 15% so với dung môi, nhiệt độ phản ứng 70
0
C. Kết quả
được trình bày trong hình 3.3 và 3.4:


0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
0 100 200 300
t(phút)
H(%)
10%
15%
20%

0
20
40
60
80
100

0 100 200 300
t(phút)
H(%)
10%
15%
20%

Hình 3.3: Ảnh hưởng của nồng độ monome
và thời gian đến độ chuyển hóa copolyme
(MMA-MAA)
Hình 3.4: Ảnh hưởng của nồng độ
monome và thời gian đến độ chuyển hóa
chung của phản ứng
3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng.
Để nghiên cứu ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến hiệu suất phản ứng, phản
ứng được tiến hành ở các điều kiện: Nhiệt độ phản ứng 70
0
C, nồng độ monome 15% so với
dung môi, nồng độ chất khơi mào thay đổi từ 1,0 đến 1,6%. Kết quả được trình bày trong
hình 3.5 và 3.6:


0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300

t(phút)
H( %)
1%
1.20%
1.30%
1.50%
1.60%

0
20
40
60
80
100
120
0 100 200 300
t(phút)
H(%)
1%
1,2%
1,3%
1,5%
1,6%

Hình 3.5: Ảnh hưởng của nồng độ chất
khơi mào và thời gian đến độ chuyển hóa
copolyme (MMA-MAA)
Hình 3.6: Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi
mào và thời gian đến độ chuyển hóa chung
của phản ứng

3.2. Nghiên cứu xác định hằng số đồng trùng hợp r
1
, r
2
.
Hằng số r
1
và r
2
được xác định theo phương pháp Kelen – Tudos Kết quả được trình
bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1: Hằng số đồng trùng hợp r
1
, r
2
của phản ứng
STT
Nồng độ monome nạp vào
Thành phần monome
trong copolyme
Giá trị hằng số đồng trùng
hợp
MAA
MMA
MAA
MMA
r
MAA

r

MMA

1
0.30
0.70
0,25
0,75
0,35
1,03
2
0.40
0.60
0,30
0,70
3
0.50
0.50
0,42
0,58
4
0.60
0.40
0,46
0,54
5
0.70
0.30
0,52
0,48
3.3 Xác định khối lƣợng phân tử của copolyme MAA-MMA bằng phƣơng pháp sắc ký

thẩm thấu gel (GPC).
Mẫu sản phẩm sau khi tổng hợp, đem xác định khối lượng phân tử bằng phương pháp
thẩm thấu gel GPC. Kết quả được trình bày trong hình 3.7:


Hình 3.7: Phổ GPC của copolyme (MMA-MAA)
.
3.4 Đặc trƣng lý hóa của copolyme (MAA-MMA)
3.4.1 Phổ hồng ngoại .
Phổ hồng ngoại của monome MMA, monome MAA, homopolyme MMA;
homopolyme MAA và copolyme (MMA-MAA), được trình bày trong hình 3.8, 3.9; 3.10;
3.11 và 3.12:


Hình 3.8: Phổ hồng ngoại của monome MMA


Hình 3.9: Phổ hồng ngoại của monome MAA


Hình 3.10: Phổ hồng ngoại của homopolyme( MAA)

Hình 3.11: Phổ hồng ngoại của homopolyme( MMA)


Hình 3.12: Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA)
3.4.2 Phân tích nhiệt DSC
Giản đồ phân tích nhiệt DSC của sản phẩm copolyme (MAA-co-MMA) (theo tỷ lệ
MMA/MAA: 50/50), của homopolyme MMA, homopolyme MAA được trình bày trong hình
3.13 và 3.14 và 3.15.

H
H
ì
ì
n
n
h
h


3
3
.
.
1
1
3
3
:
:


G
G
i
i
ả
ả

n
n


đ
đ
ồ
ồ


D
D
S
S
C
C


c
c
ủ
ủ
a
a


c
c
o
o

p
p
o
o
l
l
y
y
m
m
e
e


(
(
M
M
M
M
A
A
-
-
M
M
A
A
A
A

)
)




Hình 3.14: Giản đồ phân tích nhiệt DSC của PMMA


Hình 3.15: Giản đồ phân tích nhiệt DSC của PMAA

3.5 Thử nghiệm ứng dụng sản phẩm copolyme (MMA-MAA)
3.5.1 Phân tích chất lượng của sản phẩm
Sản phẩm sau khi tổng hợp, được tiến hành phân tích các chỉ tiêu chất lượng theo tiêu
chuẩn của dược điển tại Phòng Khối Phổ của Viện Ha học kết quả được trình bày trong
bảng 3.5:


Bảng 3.2: Kết quả phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm
STT
Chỉ tiêu phân tích
Đơn vị
Phương pháp
phân tích
KQ
phân
tích
Tiêu chuẩn Dược
điển châu Âu (2005)
1

Hàm lượng MAA
%
Chuẩn độ
46,5
Không dưới 46,
không lớn hơn 50,6
2
Độ nhớt
mPa.s
Nhớt kế quay
120
Không dưới 50,
không lớn hơn 200
3
Tổng số monome dư
%
HPLC
0,08
< 0,1
4
Tro sunfat
%
Trọng lượng
0,09
< 0,1
5
Mất khi nung
%
Trọng lượng
4,2

< 5

3.5.2 Nghiên cứu quá trình nhả thuốc Aspirin trên cơ sở tạo viên nén với copolyme
(MMA-MAA).
Viên thuốc sau khi chế tạo xong, chọn 10 viên hòa tan vào cốc thủy tinh c chứa 1000
ml nước cất (pH = 6,8 - 7), ở nhiệt độ 37
0
C, khuấy với tốc độ 30 vòng/phút. Kết quả hàm
lượng thuốc Aspirin của viên nén nhả ra theo thời gian được trình bày trong hình 3.17:
0
20
40
60
80
100
0 5 10
t (giờ)
Nhả thuốc (%)
20%
40%
60%
0%


H
H
ì
ì
n
n

h
h


3
3
.
.
1
1
7
7
:
:


H
H
à
à
m
m


l
l
ư
ư
ợ
ợ

n
n
g
g


A
A
s
s
p
p
i
i
r
r
i
i
n
n


đ
đ
ư
ư
ợ
ợ
c
c

v
v
i
i
ê
ê
n
n


n
n
é
é
n
n


n
n
h
h
ả
ả


r
r

a
a


t
t
h
h
e
e
o
o


t
t
h
h
ờ
ờ
i
i


g
g
i
i
a
a

n
n




K
K
Ế
Ế
T
T


L
L
U
U
Ậ
Ậ
N
N


1. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình đồng trùng hợp MMA và MAA đã được khảo
sát. Điều kiện tối ưu cho quá trình đồng trùng hợp là:
- Nồng độ monome: 15 %
- Nồng độ chất khơi mào: 1,5 %.
- Nhiệt độ phản ứng: 70
0

C
- Thời gian phản ứng: 240 phút
2. Khối lượng phân tử trung bình của copolyme: M
w
= 221.679 (đvc). Với độ đa phân
tán M
w
/ M
n
= 1,8784.
3. Hằng số trùng hợp được xác định theo phương pháp Kelen-Tudos đạt được giá trị:
với r
1
= 0,35 < 1 và r
2
= 1,03.
4. Phân tích nhiệt DSC của copolyme (tỷ lệ MAA/MMA: 1/1) thu được giá trị nhiệt
độ thủy tinh: Tg = 167,14
5. Phân tích chỉ tiêu chất lượng của sản phẩm đạt chất lượng theo tiêu chuẩn dược
điển, để làm tá dược.
6. Bước đầu thử nghiệm chế tạo viên nén trên cơ sở copolymer với thuốc Aspirin và
theo nghiên cứu theo dõi sự nhả thuốc của viên nén:
- Hàm lượng copolyme: 20 %
- Hàm lượng thuốc nhả ra tối đa 92 % sau 8 giờ.



References
[1]. Từ Minh Kong và cộng sự (2001), ” Nghiên cứu chế thử cellulose vi tinh thể từ
cellulose rơm lúa”. Tạp chí Dược học, 5.

[2]. Phan Tuý (2003), “Nghiên cứu chế tạo tinh bột biến tính làm tá dược dính từ tinh bột
sắn”. Tạp chí dược học (388), p. 20- 22.
[3]. Võ Xuân Minh, Phạm Thị Huệ, Võ Quốc Ánh, “Nghiên cứu bao màng pellet
chlorpheniramin tác dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 344, tr. 19-21, 12/2004.
[4]. Nguyễn Thị Hồng Hà, Nguyễn Văn Long, Trịnh Văn Lẩu, “Nghiên cứu ảnh hưởng của tá
dược và kỹ thuật bào chế tới chất lượng của viên aspirin bao tan trong ruột”, Tạp chí
Dược học, số 359, tr. 6-7, 3/2006.
[5]. Phạm Xuân Viết, Trần Thị Thanh Tú, Võ Xuân Minh, Phạm Quốc Bảo, “Nghiên cứu xây
dựng công thức bao màng kiểm soát giải phng dược chất cho pellet salbutamol tác
dụng kéo dài”, Tạp chí Dược học, số 363, tr. 31-35, 7/2006.
[6]. Giorgio Pifferi and Patrizia Restani, “ The safety of pharmaceutical excipients”
Received 30 June 2002.
[7]. PGS.TS Võ Minh Xuân và PGS.TS. Nguyễn Văn Long,”Kỹ thuật bào chế và sinh dược
học các dạng thuốc”. Nhà xuất bản Y học, 2008
[8]. Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003).
[9]. Commercial Pharmaceutical Products, BASF Technical Information (2003).
[10]. Aphale Sanjvani etal, “ Dvelopment and evaluation of hollow microspheres of
clarithoromycin using gastroretentive drug delivery system using eudragit polymers”.
International Journal of Pharma and Bio Sciences, Vol 2 / Issue 3 / Jul – Sept 2011.
[11]. M. Gonzalez etal, “ Nanoencapsulation of Acetyl Salicylic acid within enteric polymer
nanoparticles”. Rev.Adv.Mater.Sci.17(2008) 71-75.
[12]. Hosseinali Tabandeh etal, “Preparation of Sustained-Release Matrix Tablets of Aspirin
with Ethylcellulose, Eudragit RS100 and Eudragit S100 and Studying the Release
Profiles and their Sensitivity to Tablet Hardness ”. Iranian Journal of Pharmaceutical
Research (2003) 201-206.
[13]. Vikas Jain etal, “ Development and characterization of Eudragit RS100 loaded
microsponges and its colonic delivery using natural polysaccharides”. Acta Poloniae
Pharmaceutica - Drug Research, Vol. 67 No. 4 pp. 407ñ415, 2010
[14]. V. Ambrogi etal, “Eudragit and hydrotalcite-like anionic clay composite system for
diclofenac colonic delivery”. Microporous and Mesoporous Materials 115 (2008) 405–

415.
[15]. Angela Lopedota etal, “The use of Eudragit-RS 100/cyclodextrin nanoparticles for the
transmucosal administration of glutathione”. European Journal of Pharmaceutics and
Biopharmaceutics 72 (2009) 509–520.
[16]. Dan Li, “ Microencapsulation of protein with EUDRAGIT S 100 Polyme”. School of
Chemical Engineering The University of Adelaide.
[17]. Anroop B Nair.” Formulation and evaluation of enteric coated tablets of proton pump
inhibitor”. Journal of Basic and Clinical Pharmacy, 2010.
[18]. SK Basu, “ Preparation and Characterization of Nitrendipineloaded
Eudragit RL 100 Microspheres Prepared by anEmulsion-Solvent Evaporation Method ”.
Tropical Journal of Pharmaceutical Research, September 2008; 7 (3): 1033-1041
[19]. Đào Minh Duy, “Nghiên cứu bào chế viên nang chứa Pellet Metoprolol Succinat
phng thích kéo dài47,5 mg”. Y Hoc TP. Ho Chi Minh, Vol. 14 - Supplement of No 1 -
2010: 23- 29
[20]. Võ Thùy Ngân, “Nghiên cứu bào chế viên nén phng thích kéo dài chứa Diltiazem
hydroclorit 90 mg”. Bộ môn Công Nghiệp Dược – Khoa Dược - Đại học Y Dược
Tp.HCM.
[21]. Nguyễn Tài Chí, Hoàng Minh Châu, Lê Quan Nghiêm. “ Bước đầu nghiên cứu nền dính
cho dạng thuốc dán (PATCH)”. Y học TP. Ho Chi Minh, Vol. 6 – No 3 – 2002: 155-
158].
[22] -thuoc/58/product/551/1/glutamine-b6-
danapha.htm
[23]. &lang=0
[24]. Trần Vĩnh Diệu, Trần Quang Hân (1976), Các phản ứng điều chế polyme tổng hợp, Nhà
xuất bản Khoa học kỹ thuật.
[25]. Trường Đại Học Bách Khoa Hà Nội (1982), Hoá học Polyme.
[26]. Alfrey-Bohrer- Mark. (1952), “Copolymerization of high polymer”, Interscience, vol.
8.
[27]. Dietrich. B., Harald. C., Verner. K. (1971), “Techniquea of polymer syntheses and
characterization”, Wily-Interscience, New york.

[28]. Dietrich Braun, Harald Cherdonron and werner Kern (1984), “Practical Macromolecular
Organic Chem”, Vol 2, Harwood Academic Publisher
[29]. Fred W. Billmeyer (1984), Textbook Polym. Sic, 3’ –Ed., John Wiley&Sons.
[30]. Plied polymer syntheses and characterization (1971), Wiley- Interscience, New york.
[31]. Harwood H. J. (1987), Makromol Chem Macromol Symp, vol. 10, pp. 11-331.
[32]. Kratochvilp, Strakova D., Stejskal J., Tuzar Z. (1983), “Polymerization of 2-
hydroxyethyl methacrylate induced by azo compounds: Solvent effects”,
Macromolecules, pp. 16-1136.
[33]. Olaj OF, Schnoll-Bitai I. (1999), “ Sovent effects on the rate constant of chain
propagation in free radical polymerization”, Monatschfte fur Chmie, pp. 130-731.
[34]. Semchikov Y.D. (1996), Macromol Symp, pp. 38-55.
[35]. Polowilqski, “Copolymerization of methacrylic acid with methyl
methacrylateonapolyethyleneglycol matrix”.Eur.Polym.J.Vol.19.No.8.pp.679-681,1983
[36]. Navolokina, Zuberman and Kirina, “ Influence of medium on the copolymerization of
methacrylic acid and methylmethacrylate to high conversions”. Polymer Science
U.S.S.R.Vol.29.No.6.pp.1243-1248, 1987
[37]. Rufino ES, Monteiro EEC.Polymer 2000;41:4213
[38]. Georciev and Dakova.” Study of radical methylmethacrylate – methacrylic acid
copolymerization in isopropyl alcohol by dynamic laser scattering and
13
C-NMR
spectroscopy”. Eur.Polym.J.Vol.30.No.12.pp.1417-1424,1994.
.[39]. T. Kelen and F. Tudos., J. Macromd. (1975), “Analysis of the linear methods for
determining copolymerization reactivity ratios”, SCL-Chem, A9(1), pp. 1-27