bài 13 thuốc kháng histamineh1 1h

BỘ MÔN DƯỢC LÂM SÀNG

HISTAMIN VÀ THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

1


MỤC TIÊU

-Nêu được nguồn gốc, receptor, vai trò của histamin trong
cơ thể
-Trình bày được cơ chế của các loại phản ứng dị ứng
-Trình bày cơ chế tác động, phân loại của thuốc kháng
histamin H1
-Phân biệt được dược động học, chỉ định, tác dụng phụ,
tương tác thuốc của các thuốc kháng histamin thế hệ 1 và
thế hệ 2

2


HISTAMIN VÀ THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

HISTAMIN

CÁC THUỐC KHÁNG HISTAMIN H1

3


Histamin

NGUỒN GỐC:

HISTAMINEhistamin

➢ Hầu hết các mô (1 – 100 μg/g): niêm mạc (phế quản,
ruột, dạ dày…), gan, da
➢ Dự trữ chủ yếu trong:
- Dưỡng bào (mast cell) / mô: 0.1 – 0.2 pmol
- BC ưa kiềm (basophil) / máu: 0.01 pmol
- BC ưa eosin (eosinophil) / máu: thấp
- TB thần kinh (neuron) / não: rất thấp
Hạt dự trữ(granule)


NGUỒN GỐC
• Heparin – acidic protein – histamin = 3 : 6 : 1


CÁC LOẠI PHẢN ỨNG DỊ ỨNG
TYPE

MƠ TẢ

TIỀM THỜI CƠ CHẾ

VÍ DỤ

I

IgE

2 – 30 phút

Phức hợp KN-IgE gắn lên
dưỡng bào  chất TGHH
(histamin, leucotrien)

Sổ mũi, hen, mề
đay, shock phản
vệ, phù…

II

IgM,
IgG

2 – 8 giờ

KT gắn lên phức hợp KN –
tế bào, mô  ly giải tế bào
thông qua ĐTB, diệt bào

Truyền máu, tiêu
huyết do thuốc
hay Rh+

III

IgG

2 – 8 giờ

Phức hợp KN-IgG kết tủa 
kích thích BC, dưỡng bào
giải phóng histamin,
leucotrien  tổn thương TB
nội mô, thành mạch

Viêm thấp khớp,
viêm cầu thận

IV

Tế bào
T

24 – 72 giờ TB lympho T nhận biết KN
 giải phóng cytokine 
hoạt hóa ĐTB  sưng viêm,
hoại tử
6

Viêm da tiếp xúc,
thải mô ghép


CÁC LOẠI PHẢN ỨNG DỊ ỨNG
❖Phản ứng quá mẫn typ I ( phản ứng dị ứng tức
thời)
Chất trung

gian

IgE

Tác dụng

Histamine

Tính thấm, co cơ trơn

Serotonin

Tính thấm, co cơ trơn

Protease

Tiết dịch, tổn thương mơ

Leucotrien

Tính thấm, co cơ trơn

Prostaglandin

Giãn mạch, co cơ trơn

Cytokine

Hoạt hóa bạch cầu

Phấn hoa

Thức ăn

Côn trùng

Thuốc

Động vật

Bu-lô

Đậu

Nọc ong

Kháng sinh

Lông mèo

Cỏ phấn

Trứng

Ve

Salicylate

Lông chó

Cải dầu

Hải sản

7

Vitamine


NGUỒN GỐC
• Tổng hợp từ histidin, tồn tại / dạng phối hợp với heparin + 1

protein acid+ Histamin

Được phóng thích từ dưỡng bào:
Phản ứng KN – KT  phóng thích histamin  tác động trên tế

bào đích


CÁC RECEPTOR
- Có 4 receptor của histamin (H1, H2, H3, H4)

Receptor

H1

H2

H3

H4

Phân bố

Động mạch
Mao mạch
Cơ trơn
Tận cùng dây
thần kinh

Động mạch
Mao mạch
Tuyến ngoại
tiết
Hệ TKTW

Hệ TKTW

Động mạch
Mao mạch

9


CÁC RECEPTOR
Có 4 receptor của histamin (H1, H2, H3, H4)
❖ Não: dẫn truyền thần kinh
-

H1: kích thích TKTW

-

H1 + H2: điều hòa nhiệt, HA, các DTTK cảm giác đau

-

H3: tổng hợp và phóng thích histamin

❖ Cơ tim (H2): ↑ lực co cơ nhĩ, thất (↑ Ca2+), ↑ nhịp tim (↑ khử cực tâm trương ở nút nhĩ-thất) 
liều cao: loạn nhịp
❖ Mạch (H1 >> H2): H1 (TB nội mô) nhanh, ngắn: ↑ các chất giãn mạch tại chỗ
H2 (TB cơ trơn) chậm, kéo dài: gây giãn mạch yếu  liều cao, shock phản
vệ, hạ HA nhanh
TB máu (H4): BC ưa eosin  phản ứng dị ứng, viêm
❖ Cơ trơn (H1: co thắt): ↑ tử cung  sẩy thai, ↑ phế quản: rõ trên bệnh nhân hen, ↑ dạ dày-ruột
❖ Tuyến ngoại tiết (H2): kích thích H2 trên TB vách  gây ↑ tiết acid vào dạ dày

❖ Tận cùng TK: đỏ, đau, ngứa biểu bì (hiện tượng Lewis: triple response)
10


CẤU TRÚC
❖ Định nghĩa: giảm/trung hòa các phản ứng do histamin gây ra
nhờ tác động lên H1 receptor
❖ Cấu trúc

Histamine

H1-antagonist

11


CƠ CHẾ TÁC DỤNG
- Đối kháng với histamin trên thụ thể H1
- Cạnh tranh, thuận nghịch
TÁC DỤNG
Trên cơ trơn: chống co thắt do histamin
- Tử cung, dạ dày – ruột
- Đối kháng kém với co thắt phế quản
Trên mạch: chống giãn mạch và ↓ tính thấm
Trên TKTW: kháng tác dụng kích thích TKTW
‫ ـ‬An thần: promethazin, hydroxyzin
‫ ـ‬Gây ngủ (tác dụng phụ)
‫ ـ‬Chống nôn: cyclizin, dimenhydrinat, cinnarizin
‫ ـ‬Kháng serotonin: cyproheptadin, ketotifen
Trên TK ngoại biên:
‫ ـ‬Gây tê tại chỗ: diphenhydramin, promethazin
‫ ـ‬Chống ngứa, kháng cholin: thuốc thế hệ 1

12


PHÂN LOẠI
THẾ HỆ 1: loại cổ điển (promethazin, chlorpheniramin,…)
- Vượt qua hàng rào máu não
- ức chế TKTW mạnh (promethazin, hydroxyzin…)
- Kháng cholinergic (diphenhydramin, cyclizin…)

- Kháng serotonin (cyproheptadin..)
- Chặn calci (flunarizin, cyproheptadin…)
THẾ HỆ 2: loại mới (astemizol, loratadin…)
- Thời gian tác động dài
- Không vượt qua được hàng rào máu não
- Khơng gây ức chế TKTW
- Khơng có tác dụng kháng cholinergic, serotonin

13


THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ 1
Dẫn chất Ethanolamin
Hoạt chất

Thời gian
tác động

Dạng bào
chế

Liều

Chỉ định

Carbinoxamin

3 – 6 giờ

Tab, siro

4-8mg x 2

Dị ứng, ho

Clemastin

12 gi

Tab, siro,
IM, IV

1mg x 2
Tr: ẳ - ẵ
IM, IV: 2-4mg

Dị ứng, viêm kết
mạc

Diphenhydramin

12 giờ

Tab, siro,
IM, IV

25-50mg x 3
Trẻ: ¼- ½

Dị ứng, ho, viêm kết

mạc, chống nôn
(90-135mg), RLTĐ,
mất ngủ, shock
phản vệ (IM, IV 1050mg)

Dimenhydrinat

3 – 6 giờ

Tab, siro,
IM, IV

50-100mg x 3 Chng nụn, RLT
Tr: ẳ - ẵ

Doxylamin

6 gi

Tab

25mg x4
14

D ng, ngủ, ho


THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ 1
Dẫn chất ethylendiamin
Hoạt chất

Thời gian
tác động

Dạng bào chế

Liều

Tripelennamin
Antazolin

4 – 6 giờ

Tab, siro, cream
25-50mg x 3
2%, nhỏ mắt 0.5% 2-3 lần

Chỉ định
Dị ứng, an thần

Dẫn chất alkylamin
Hoạt chất

Thời gian Dạng bào chế
tác động

Liều

Chỉ định

Clorpheniramin

24 giờ

Tab, siro, IV

4mg x 4
TE: ẳ - ẵ

D ng, an
thn, ho, shock
phn v (IV 1020mg)

Tab, siro, IV

4-8mg x 4
TE: ẳ - ẵ
IM, IV, SC

Dị ứng, an
thần, ho, shock
phản vệ (IM,
IV, SC 1020mg)

Brompheniramin 4-6 giờ

15


THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ 1

Dẫn chất piperazin
Hoạt chất

Thời gian
tác động

Dạng
bào chế

Liều

Hydroxyzin

6 – 24 giờ

Tab, siro, 50-100mg x 4
IM
Trẻ: ¼ - ½
Dị ứng: ½ liều

An thần, ngủ, tiền mê,
chống nơn, ↓ đau (+
opioid/ung thư), dị ứng

Cyclizin

4 – 6 giờ

Tab, IM,
IV

50mg x 3
6 – 12 tuổi: ½
IM, IV: 50mg

Chống nơn do thuốc,
RLTĐ, phản ứng quá mẫn,
ngứa

Meclizin
(meclozin)

12 – 24
giờ

Tab

25-50 mg
Trẻ: ¼ - ½

Nôn do say tàu xe, RLTĐ,
phản ứng quá mẫn, ngứa

Cinnarizin

6 giờ

Tab

30mg x 3

5-12 tuổi: ½

Nơn do say tàu xe, RLTĐ,
RLTH máu não

Flunarizin

12-24 giờ

Tab

5-10mg

Dự phòng cơn đau nửa
đầu, RLTĐ, động kinh

16

Chỉ định


THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ 1
Dẫn chất phenothiazin
Hoạt chất

Thời gian
tác ng

Dng bo
ch

Liu

Promethazin

4-6 gi

Tab, siro,
20-25 mg
cream, supp, Tr: ẳ - ẵ
IV, IM
IM, IV: 25 mg,
50mg

Chỉ định
Chống nơn (thuốc,
RLTĐ, có thai, hậu
phẫu), an thần (tiền
mê, ngủ), dị ứng, ho

Dẫn chất piperidin
Hoạt chất

Thời gian
tác động

Cyproheptadin 4-6 giờ

Phenindamin

4-6 giờ

Dạng bào
chế

Liều

Chỉ định

Tab, siro

4mg x 3
TE > 2yrs: ẳ ẵ

D ng, phũng v tr
au na u, kích
thích vị giác

Tab

25mg x 4
TE > 6 tuổi: ½

Dị ứng

17


THUỐC KHÁNG HISTAMIN THẾ HỆ 2
Hoạt chất

Thời gian
tác động

Dạng bào chế

Liều

Chỉ định

Acrivastin

8 giờ

Tab

8mg x 3

Cetirizin

12-24 giờ

Tab

10mg x 1
> 6 ms: ¼ - ½

Các trường hợp
dị ứng

Azelastin

12-24 giờ

Xịt mũi, nhỏ
mắt

> 5 yrs: 2 x 2 lần

L-cabastin

6-12 giờ

Xịt mũi, nhỏ
mắt

> 9 yrs: 1 x 2 lần

Loratadin

24 giờ

Tab, siro

6 yrs: 10mg x1
2-5: ½

Ebastin

24 giờ

Tab

10-20mg x 1

Mizolastin

24 giờ

Tab

10mg x1

Tab

60 mg x 2
TE 6-11: ½

Fexofenadin 12-24 giờ
(Telfast)

18

Viêm mũi dị
ứng, viêm kết
mạc dị ứng
(0.05%)
Các trường hợp
dị ứng

DƯỢC ĐỘNG HỌC
-

DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dễ hấp thu qua đường uống
Chuyển hóa ở gan, đào thải qua nước tiểu ở dạng chuyển hóa
Cmax: 1-2h, tác dụng: thế hệ 1: 4-6h; thế hệ 2: 12-24h
TÁC DỤNG PHỤ
Buồn ngủ, suy nhược, ù tai, hoa mắt
Rối loạn tiêu hóa (chán ăn, buồn nơn, nơn mửa)
Q liều: kích thích, co giật (trẻ em)
Khơ miệng, táo bón và ứ đọng nước tiểu
Gây nhanh nhịp thất  hiện tượng xoắn đỉnh (erythromycin,
clarithromycin, ketoconazol, itraconazol)
Astemizol
Kéo dài QT
(-)
(xoắn đỉnh)
Terfenadin
Cyt. P450

19


CHỈ ĐỊNH
Các trường hợp dị ứng:
-Viêm mũi dị ứng (+ kháng viêm + α – agonist + cromolyn)
-Nổi mề đay: côn trùng cắn, dị ứng thuốc, thức ăn
-Viêm kết mạc dị ứng, shock phản vệ (+ epinephrin + glucocorticoid)

Say tàu xe, hoa mắt, chống nôn:
-Cyclizin, meclizin, dimenhyrinat, promethazin
An thần, ngủ:
-hydroxyzin, diphenhydramin, promethazin, alimenazin
TƯƠNG TÁC THUỐC
-Tăng tác dụng của rượu, thuốc ngủ, thuốc mê
-Tăng hiệu lực thuốc kháng cholin, thuốc an thần mạnh, thuốc chống
trầm cảm 3 vòng
-Tránh phối hợp astemizol, terfenadin với nhóm macrolid (trừ
azithromycin), thuốc kháng nấm (trừ fluconazol)
20


BỘ MƠN DƯỢC LÍ- DƯỢC LÂM SÀNG

Cảm ơn sự chú ý theo dõi!

21