CÔNG NGHỆ sản XUẤT dược PHẨM 2

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DUY TÂN
KHOA DƯỢC

GIÁO TRÌNH
(Lưu hành nội bộ)

TÊN GIÁO TRÌNH:
CƠNG NGHỆ SẢN XUẤT DƯỢC PHẨM 2
NGÀNH/CHUN NGÀNH:
PHC 451
Dùng cho đào tạo: DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC
Chủ biên : NGUYỄN SỸ NGUYÊN

Đà Nẵng, tháng 03 năm 2018


MỤC LỤC
BÀI 1: TỔNG HỢP PARACETAMOL.......................................................................3
BÀI 2: CHIẾT XUẤT STRYCHNIN TỪ HẠT MÃ TIỀN.........................................10
BÀI 3: CHIẾT XUẤT RUTIN TỪ HOA HỊE...........................................................18
BÀI 4: SẢN XUẤT HỒN LỤC VỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN................23
BÀI 5: SẢN XUẤT VIÊN NÉN BAO PHIM B1........................................................28
BÀI 6: SẢN XUẤT VIÊN NÉN BAO ĐƯỜNG.........................................................37
TÀI LIỆU THAM KHẢO.........................................................................................40


BÀI 1 : TỔNG HỢP PARACETAMOL
Mục tiêu:
-

Trình bày được nguyên lý phản ứng và tiến hành tổng hợp được Paracetamol.

Trình bày được các yêu cầu về an toàn lao động và biết cách xử lý thao tác kỹ

-

thuật.
Giải thích được quy trình các bước trong quy trình tổng hợp.
Viết được báo cáo thực tập.

Quá trình tổng hợp gồm 3 giai đoạn:
Giai đoạn I: Tổng hợp p-nitrosophenol
1. Nguyên lý phản ứng
2NaNO2 + H2SO4

2HNO2 + Na2SO4

2. Đặc điểm thành phẩm
- p-nitrosophenol là bột tinh thể màu nâu, nhiệt độ nóng chảy: 156 - 1580C
3. Đặc điểm nguyên phụ liệu
Phenol

50,0 gam

Natri nitrit

50,0 gam

Acid sulfuric 22%

170,0 ml

Nước đá
Nước cất
1


4. Dụng cụ, thiết bị
- Cốc thép không gỉ 1000ml

1 cái

- Máy khuấy cơ

1 cái

- Nhiệt kế 1000C

1 cái

- Bình nhỏ giọt 200ml

1 cái

- Nồi phản ứng 2 lít

1 cái

- B lc Buchner

1 b

5. Quy trỡnh tng hp
5.1
Sơ đồ

2


5.2

quy tr×nh

5.3

Mơ tả quy trình
Cho 100 ml nước cất vào cốc thép khơng gỉ 1 lít, sau đó cho vào 50,0 gam

phenol. Bật máy khuấy, khuấy kỹ cho phenol phân tán đều trong nước. Tính từ
thời điểm này, máy khuấy hoạt động liên tục cho đến khi kết thúc phản ứng nitroso
hóa. Sau đó, cho thêm 240 gam nước đá đập nhỏ vào khối phản ứng, đồng thời
làm lạnh phía ngoài bằng nước đá. Khuấy đều thêm 10 phút nữa để nhiệt độ hạ
xuống khoảng 00C- 50C.
Cho vào hỗn hợp trên 50,0 gam natri nitrit phân tán đều trong khối phản
ứng (khoảng 2-3 phút). Sau đó nhỏ từ từ 170 ml H2SO4 22% vào khối phản ứng.
Trong quá trình nhỏ H2SO4 phải đảm bảo nhiệt độ của khối phản ứng luôn dưới
(thời gian nhỏ khoảng 40-45 phút). Sau khi cho hết acid, khuấy thêm 15 phút nữa.
Lọc khối phản ứng trên phễu lọc Buchner, rửa tủa bằng nước lạnh cho đến khi nước rửa đạt pH= 4-5. Hút kiệt nước, thu được khoảng 90 gam bột

3

p-nitrosophenol màu nâu. Sản phẩm thô này làm nguyên liệu cho phản ứng tiếp theo,
không cần tinh chế thêm.
Lấy 1 gam bột thô này đem sấy khô (ở nhiệt độ ) để xác định nhiệt độ nóng
chảy và tính hiệu suất.
Hiệu suất 84%. Sản phẩm chảy ở .
Giaiđoạn II: Tổng hợp p-aminophenol
1. Nguyên lý phản ứng

Đặc điểm thành phẩm
p-aminophenol là tinh thể màu nâu đen, nhiệt độ nóng chảy 180 -1820C.
2. Đặc điểm nguyên phụ liệu
p-nitrosophenol

54,0 gam (tính ra sản phẩm đã sấy khô)

Bột lưu huỳnh

28,0 gam

NaOH viên

60,0 gam

Nước cất

130 ml

Dung dịch H2SO4 10%

vừa đủ

3. Dụng cụ
- Cốc thép không gỉ dung tích 500 ml

1 chiếc

- Bộ lọc Buchner

1 bộ

- Bếp điện

1 chiếc

4. Cách tiến hành
5.1 Sơ đồ quy trình

4


5


5.3 Mơ tả quy trình
-

Điều chế tác nhân khử:
Cho vào cốc thép không gỉ 130 ml nước cất; 60,0 gam NaOH viên; khuấy cho

tan; sau đó thêm 28,0 gam lưu huỳnh bột; khuấy cho tan hồn tồn. Đun sơi liên tục 60

phút nữa để thủy phân hết các polysulfid (trong q trình đun sơi, nước bốc hơi được bổ
sung để thể tích dung dịch thu được khoảng 150 ml).
Để dung dịch Na2S này nguội xuống 50-550C, đem tiến hành phản ứng
khử hóa.
-

Phản ứng khử hóa
Vừa khuấy vừa cho từ từ từng lượng nhỏ bột p-nitrosophenol ở trên dung dịch

natrisulfid, sao cho nhiệt độ trong quá trình phản ứng là 55-650C ( nhiệt độ để phản ứng
tốt nhất là khoảng từ 58-600C). Thời gian cho p-nitrosophenol khoảng 30 - 40 phút. Sau
khi cho hết lượng p-nitrosophenol thì tiếp tục khuấy thêm 15 phút nữa.
-

Trung hòa để kết tủa sản phẩm:
Làm lạnh khối phản ứng xuống dưới 200C, trung hòa khối phản ứng đến pH = 7

bằng dung dịch H2SO4 10%. Chú ý trong q trình trung hịa có khí H2S tạo thành rất
độc nên để trong tủ hốt sâu, đồng thời cho acid từ từ để tránh H2S tạo thành nhiều sẽ đẩy
khối phản ứng trào ra ngoài.
Sau khi điều chỉnh về pH = 7, để yên khối phản ứng trong 2 giờ, lọc qua phễu
lọc Buchner, rửa lại rồi tủa 3 lần với nớc cất, hút thật kiệt nước lần cuối cùng.
Lấy 1 g đem đi sấy khô ở 70-800C để xác định điểm chảy và hiệu suất.
Hiệu suất giai đoạn này khoảng 90%, sản phẩm nóng chảy ở 180-1900C.
Giai đoạn III: Tổng hợp paracetamol
1. Nguyên lý phản ứng

6

2. Đặc điểm thành phẩm
- Paracetamol là chất dạng bột hoặc tinh thể óng ánh có màu trắng hoặc hơi
hồng.
- Không mùi. Độ chảy 169-1720C. Tan trong 7 phần nước sôi hoặc ethanol
950, tan trong 40 phần glycerin, trong 15 phần aceton, rất ít tan trong nước lạnh,
khơng tan trong ether.
3. Đặc điểm nguyên phụ liệu
- p-aminophenol

45,0 g ( tính theo khối lượng đã sấy khô)

- Anhydrid acetic

43,0 ml

- Nước cất

200 ml

- Than hoạt

5g

4. Dụng cụ
- Bình nón 250ml

1 chiếc

- Bình cách thủy

1 chiếc

- Nhiệt kế

1 chiếc

- Bộ lọc Buchner

1 bộ

5. Quy tình tổng hợp
5.1 Sơ đồ quy trình

O
HO

NH2 +

CH37 C
CH3

O

C
O

HO

NH C CH3 + CH3COOH
O

5.2 Mơ tả quy trình
- Phản ứng acyl hóa
Cho tất cả lượng p-aminophenol đã hút kiệt nước ở trên vào bình nón khơ, nhúng
bình nón vào nồi đun cách thủy đang sơi cho đến khi nhiệt độ trong bình đạt đến 50-550C.
Thêm 43,0 ml anhydrid acetic vào, khuấy nhẹ, phản ứng tỏa nhiệt mạnh. Nhiệt độ tăng
lên đến 1100C, sau đó hạ xuống 900C. Tiếp tục đun cách thủy hỗn hợp này trong 30 phút
nữa. Sau đó làm lạnh hỗn hợp và gãi cho kết tinh.
-

Tinh chế:

Hỗn hợp sau khi đã kết tinh được làm lạnh qua đêm hoặc để trong nước đá từ 2-3 giờ
cho kết tinh hết. Sau đó đem lọc hút kiệt acid acetic, rửa nhanh bằng một lượng rất ít nước để loại bỏ bớt acid acetic.
8


Tinh thể paracetamol thơ được hịa tan trong 4 phần nước sôi, thêm 5 g vào than
hoạt và đun cách thủy trong 30 phút để tẩy màu. Trong quá trình đun cách thủy thỉnh
thoảng lắc nhẹ. Lọc nóng qua phễu lọc Buchner, dịch lọc được làm lạnh bằng nước đá
cho kết tinh hết paracetamol. Lọc thu lấy tinh thể, đem sấy và đo nhiệt độ nóng chảy. Nếu
nhiệt độ nóng chảy mà khơng đạt thì kết tinh lại một lần nữa như trên.
Phần nước cái đổ vào bã than và đun nóng lại lần nữa để thu thêm paracetamol
bị kết tinh lẫn than hoạt, thời gian đun cách thủy là 30 phút. Sau đó lại tiếp tục lọc nóng
và để kết tinh như trên. Lọc, sấy và đo nhiệt độ nóng chảy.
Thu được khoảng 30,0 g paracetamol. Hiệu suất 50-55%.

Nỉåïc
âạ

9


BÀI 2: CHIẾT XUẤT STRYCHNIN TỪ HẠT MÃ TIỀN
Mục tiêu:
-

Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.
Thực hiện được các kỹ thuật: chuẩn bị nguyên liệu, chiết suất, tinh chế, thu được

-

sản phẩm cuối cùng là Strychnin sulfat.
Trình bày và giải thích được quy trình sản xuất.
Viết được báo cáo thực tập.

1. Đặc điểm sản phẩm, một số chất trung gian
1.1. Strychnin
-

Công thức cấu tạo strychnin :

-

Công thức phân tử: C21H22N2O2
Tính chất: kết tinh thành tinh thể hình lăng trụ trong ethanol, vị rất đắng, độ chảy

-

mp=268-2900C, dung dịch bão hịa có pH=9,5.
Độ tan: 1 gam tan trong 6400 ml nước, 3100 ml nước sôi, 150 ml ethanol, 35 ml

-

ethanol sơi...
Độc tính: Mã tiền và Strychnin rất độc. Với liều 60-90 mg strychnin có thể gây
chết người do liệt hô hấp.
1.2.1. Strychninsulftat

-

Công thức ( C21H22N2O2)2 H2SO4.

10


-

Tính chất: là tinh thể hình kim khơng màu hay bột kết tinh trắng, không mùi, vị
đắng, rất độc. Dễ tan trong nước sôi, tan được trong nước lạnh (1/35)
1.2.2. Strychnin nitrat

-

Cơng thức: C21H22N2O2. HNO3.
Tính chất: là tinh thể hình kim không màu hay bột kết tinh trắng, không mùi, vị

-

đắng, rất độc.
Độ tan: 1 gam tan trong 42 ml nước, 10 ml nước sôi, 150 ml ethanol, 80 ml
ethanol ở nhiệt độ 600C, không tan trong ether....pH của dung dịch chế phẩm
khoảng 5,7.
1.2.3. Brucin

-

Cơng thức: C23H26N2O4
Tính chất: kết tinh thành tinh thể hình kim trong aceton và nước. Độ chảy 1780C.

-

Vị rất đắng. Rất độc. Trở nên khan ở 1000C.
Độ tan: 1 gam tan trong 1320ml nước, 750 ml nước sôi; 1,3ml ethanol; 0,8 ml
methanol..., pH dung dịch nước bão hịa là 9,5.
1.2.4. Brucin nitrat dihydrat

-

Cơng thức: C23H26N2O4.HNO3. 2H2O.
Tính chất: Thường kết tinh thành tinh thể hình lăng trụ, phân hủy ở 2300C. Dễ tan
trong nước hoặc ethanol.
1.2.5. Brucin sulfat heptahydrat

-

Cơng thức: (C23H26N2O4)2. H2SO4. 7H2O.
Tính chất: thường kết tinh nhỏ, vị đắng.
Độ tan: 1 gam tan trong 75 ml nước lạnh, khoảng 10 ml nước sôi, 105 ml

ethanol...

2. Đặc điểm nguyên phụ liệu
2.1. Nguyên liệu:
11


Hạt mã tiền đã chọn lọc, loại bỏ các hạt bị hỏng, tỷ lệ strychnin trong hạt thường
chiếm khoảng 1%, tùy theo nguồn gốc nguyên liệu. Hoạt chất trong hạt mã tiền
Strychnos nux vomica. L. là alcaloid (khoảng 2-5%) trong đó gần 50% là strychnin, phần
cịn lại là brucin, cịn khoảng 2-3 % là các alcaloid phụ khác như: ỏ-colubrin, β-colubrin,
vomicin, novacin, pseudostrychnin...Strychnin là alcaloid chính có trong hạt của Cây mã
tiền hoặc của các loài khác thuộc họ Mã tiền (Loganiaceae) , là cây gỗ thân đứng hoặc
leo, mọc hoang nhiều ở Việt Nam.
Cây Mã tiền thường mọc hoang nhiều ở các vùng rừng núi miền nam Việt Nam:
Quảng Nam, Đà Nẵng... Các loài Mã tiền khác đợc phân bố ở hầu khắp các tỉnh vùng núi
nước ta, ở cả miền Bắc, miền Trung và miền Nam: Cao Bằng, Lạng Sơn, Tun Quang,
Hịa Bình, Nghệ An, Hà Tĩnh, Quảng Trị , Tây Nguyên, Tây Ninh, Kiên Giang...
2.2. Dung môi: Dầu hỏa
2.3. Hóa chất:
- Vơi bột pha thành sữa vơi.

- Cloroform

- Dung dịch NaCO3 bão hòa.

- Amoniac đậm đặc

- Dung dịch H2SO4.

- Acid acetic khan.

- Dung dịch HNO3.

- Anhydrid acetic

- Than hoạt, giấy đo pH, giấy lọc.

- Dung dịch acid percloric 0,1 N

- Chỉ thị xanh malachite.
3. Dụng cụ, thiết bị
- Hệ thống chiết nóng
- Máy xay.
- Tủ sấy.
- Bơm chân khơng, phễu lọc buchner.
- Bình gạn.
- Khay men, cốc đun các loại 400, 250, 100 ml…
4. Quy trình sản xuất
4.1. Sơ đồ quy trình:

12


4.2. Mơ tả quy trình:
4.2.1. Chuẩn bị ngun liệu

Hạt mã tiền

Hạt mã tiền sau khi chọn được loại tốt (hàm lượng khoảng trên 1%) đem ngâm

Sấy, xay, cân

cho mềm, thái mỏng (khoảng 1 mm), sấy khô ở 60-800C, đem xay thành bột thơ. Cân bột
hạt mã tiền (300 gam/nhóm).
4.2.2. Kiềm hóa dược liệu

Bột hạt mã tiền

Kiềm hóa 24h

Sữa vơi

Làm tơi, hong khô

Bột hạt mã tiền được cho
vào
men,
Bột
hạtkhay
mã tiền
đãtrộn đều với nước sữa vơi, trộn kỹ cho
Chiết nóng

Dung mơi
hóa
đến khi thành dạng bột hơi nhão, vunkiềm
thành
đống, ủ khoảng 24 giờ. Sau đó làm tơi và làm
Lọc

Bã khay
dược men.
liệu
khơ trong

Dịch chiết

4.2.3. Chiết xuất
-

Tạo muối SO4, lắc kỹ 10'

Dd H2SO4

Nguyên tắc chiết:

Để chiết:
phân lớp,
kiềm
hóagian
pH =chiết:
11 1,5 - 2 giờ/ lần
Dung
mơinóng. Số lần
Chiết Thu
bằnghồi
phương pháp
ngâm
3 lần.
Thời

Dịch môi:
gan 1200ml/lần.
(tùy theo điều kiện thực tế). Lượng dung

-

Tiến hành:

Nước cái

Dd Na2CO3

Để kết tủa

NO3, pH = 45
Lắp lưới và lót bơng vào bình chiết, Tủa
choalkloid
bột dược liệuTạo
đãmuối
kiềm
hóa vào, đổDd
dung
môi,
HNO3
3%

khuấy trộn để dung môi tiếp xúc tốt với dược liệu. Sau mỗi mẻ chiết, mở van cho dịch
kết đó
tinhlạilọcđổ dung mơi mới vào bình chiết để
chiết chảy vào 2Nước

bìnhcái
thủy
tinh nút mài 1lít.ĐểSau
(Brucin)

chiết mẻ sau.

Tinh thể Strychinin
NO3

4.2.4. Tinh chế
-

Hịa tan, cách thủy

Nước cấy

Tạo muối sulfat tan trong nước của alkaloid:
Cho khoảng 300 ml dungDd
dịch
H2SO4.NO3
1% vào bình
chứa
dịch
strchinin
Tẩy màu
khuấy
10' chiết của mẻ đầu,
Than hoạt

lắc thật kỹ trong 7 phút. Để yên cho phân lớp (cho tới khi 2 lớp trong lại và giữa 2 lớp có
nóng
bề mặt phân chiaBã
pha
là được).
dung
mơi vào xơ nhựa (đem thu hồi để chiết
than
hoạt Sau đó gạnLọc
Kiềmcủa
hóa,mẻ
pH 11
cho mẻ sau). Trong bình thủy tinh sẽ cịn
đầu, dịch
củabh
mẻ
Dịchlại
lọclớp nước acid
Ddchiết
Na2CO3

sau lại được cho vào lắc với lớp nước acid của mẻ trước, sau đó lại để phân lớp và gạn
Nước cái

Để kết tinh, lọc

riêng dung môi., ... Cứ làm như thế cho tới mẻ cuối cùng
(chú ý: chỉ đổ 1 lần acid vào
Tạo muối SO4, pH = 4.5
Tủa strychnin

Dd H2SO4 3%

dịch chiết của mẻ đầu, những mẻ sau phải thử pH của lớp nước acid, pH = 1-2, nếu chưa
Thu hồi

Dung môi

Để kết tinh, lọc, hút kiệt,
đủ độ acid thì phải bổ sung thêm ). Cuối cùng
lớpkn,nước
sấy,đổ
cân,
dg acid vào cốc đun 400 ml. Nếu
Sản phẩm
Tinh thể Strychnin
có tủa khơng tan thì đem đun trong nồi cách
thủy,
khuấy,
lọc
nóng
(khơng
cần
rửa)
lấysulfat
strychnin
SO4
13

dịch lọc. Sau đó gạn trong bình gạn, loại bỏ hết dung môi. Hứng lấy lớp nước acid vào
cốc đun
250 ml (là dung dịch muối sulfat của các alkaloid).
-

Tạo tủa alkaloid tồn phần:
Dùng dung dịch Na2CO3 bão hịa cho tác dụng với lớp nước acid trên, vừa
nhỏ vừa khuấy cho đến khi dung dịch hết sủi bọt, chỉnh pH= 10 -11, để nguội cho
kết tủa hết (khoảng 20 phút) sẽ có tủa alkaloid tồn phần dạng bazơ. Lọc hút chân
khơng qua phễu buchner. Sau khi hút hết nước cái rồi tiến hành rửa ngay trên
phễu. Nước rửa là nước cất. Rửa tủa 3 lần, mỗi lần lượng nước rửa bằng khoảng
thể tích của tủa. Loại bỏ nước cái và nước rửa. Chuyển tủa sang cốc đun bé loại
100ml.

-

Tạo muối nitrat của các alcaloid (loại brucin)
Nguyên tắc loại Brucin dựa vào độ tan khác nhau của các muối. Tạo muối
nitratcủa các alcaloid ở pH= 4 - 4,5; tạo dung dịch quá bão hòa sao cho strychnin
nitrat kết tinh được, còn brucin nitrat tan được trong nước cái.

Thử brucin: nhỏ 1 giọt dung dịch HNO3. đặc vào 1 vài hạt tinh thể, nếu có brucin sẽ thấy
xuất hiện màu đỏ hoặc hồng.
Tiến hành: cho 1 lượng nước sao cho vừa đủ ngập tủa alcaloid toàn phần, đun trong nồi
cách thủy, vừa khuấy vừa nhỏ dần dung dịch HNO3. 3% cho đến khi tủa tan hết và pH= 4
- 4,5 (chú ý nếu đủ pH mà tủa vẫn chưa tan hết thì phải bổ sung thêm nước cho đến khi
tan hết, nếu dung dịch bị lỗng thì phải cơ bớt để tạo dung dịch bão hòa). Để kết tinh qua
đêm sẽ tạo được tinh thể hình kim, thường kết thành chùm. Lọc qua phễu buchner nhỏ.
Rửa tinh thể 3 lần. Loại bỏ nước cái. Chuyển tinh thể sang cốc đun 100
-

Tẩy màu bằng than hoạt
Trước tiên phải hịa tan nóng tinh thể vào một lượng nước vừa đủ, đun
trong nồi cách thủy, khuấy cho tan hết. Thêm khoảng 0,5 gam than hoạt, khuấy 10
phút. Các dụng cụ phải tráng hoặc nhúng nước nóng để tiến hành lọc nóng, rửa bã
bằng

14


nước cất sôi ( nước rửa đồng thời là nước tráng cốc). Loại bã than hoạt. Chuyển dịch lọc
vào cốc 100 ml đã rửa sạch.
-

Tạo sản phẩm là strychnin sulfat:

+ Chuyển từ dạng muối sang dạng bazơ: muốn chuyển từ strychnin từ dạng muối nitrat
sang dạng muối sulfat, trước tiên phải chuyển sang dạng bazơ. Dùng dung dịch Na2CO3
bão hòa cho tác dụng với dịch lọc trên, vừa nhỏ vừa khuấy cho đến khi hết sủi bọt, chỉnh
pH = 10 -11. Để nguội cho tủa hết (khoảng 20 phút) . Lọc lấy tủa bazơ, rửa tủa bằng nước cất. Loại bỏ nước cái và nước rửa.
+ Chuyển strychnin sang dạng muối sulfat: Cho một lượng nước vào tủa trên sao cho vừa
đủ ngập tủa, đun trong nồi cách thủy, vừa khuấy vừa nhỏ dung dịch H2SO43% cho đến
khi tủa tan hết, chỉnh pH = 4 - 4,5. Để kết tinh qua đêm. Lọc lấy tinh thể. Hút hết nước
cái rồi mới rửa bằng nước cất. Rửa tủa 2 lần, mỗi lần lượng nước rửa bằng khoảng lượng
tủa. Hút kiệt nước. Rải đều tinh thể trên đĩa thủy tinh. Sấy ở 60 - 700C đến khô (khoảng
60-90 phút).
4.3. Kiểm nghiệm Strychnin sulfat
4.3.1. Định tính
A. Hịa tan 0,02g chế phẩm với 1ml acid sulfuric đậm đặc (TT) trong một
chén sứ, thêm 1 hạt kali dicromat (TT) rồi lắc cẩn thận sẽ xuất hiện những

vệt tím và xanh biến mất nhanh.
B. Hịa tan 0,02g chế phẩm vào 5ml nước, thêm 1ml dung dịch bari clorid
(TT) sẽ xuất hiện tủa trắng không tan trong acid hydrocloric.
4.3.2. Định lượng
Cân chính xác khoảng 0,3g chế phẩm, hịa tan bằng cách đun nóng nhẹ, trong
một hỗn hợp trung tính với phenolphtalein gồm 10ml cồn và 5ml cloroform (TT).
Định lượng bằng dung dịch Natri hydroxyd 0,1N cho tới khi xuất hiện màu hồng
nhạt (chỉ thị phenolphtalein).
1ml dung dịch natri hydroxyd tương ứng với 0,03834g (C21H22O2N2)2.H2SO4.
Strychnin sunfat phải chứa ít nhất 88,8% (C21H22O2N2)2.H2SO4.
15


BÀI 3: CHIẾT XUẤT RUTIN TỪ HOA HỊE
Mục tiêu:
-

Trình bày được đặc điểm của nguyên liệu và sản phẩm.

-

Trình bày các kỹ thuật chiết suất , tinh chế, thu được sản phẩm cuối cùng là Rutin

-

Trình bày và giải thích được quy trình sản xuất.

1. Đặc điểm sản phẩm.
Rutin:
-

Cơng thức cấu tạo:

-

Rutin là bột kết tinh màu vàng hay hơi vàng ánh xanh, khơng mùi, bay hơi có mùi
đặc trưng, để ngoài ánh sáng màu hơi sẩm lại. Tinh thể ngậm 3 phân tử nước ,
chyển sang dạng khan khi sấy 12 giờ ở 1100 C dưới sáp suất giảm ( 10 mmHg).

-

Điểm chảy: Khoảng 2100 C kèm theo phân hủy.
Độ tan: 1 gam Rutin tan trong khoảng 8000ml nước, 200 ml nước sôi, 650 ml
Ethanol, 60 ml ethanol sôi… Rutin dễ tan trong Pyridin, tan được trong methanol
và trong các dung dịch kiềm lỗng. Thực tế khơng tan trong aceton, cloroform,

-

ether và cacbon disulfit.
Rutin có cấu trúc glycosid nên rất dễ bị thủy phân bởi enzym có sẵn trong dược
liệu hoặc bởi acid.
16


-

Rutin ít bị ảnh hưởng bởi dung dịch kiềm (chỉ bị ảnh hưởng khi ở trong dung dịch
kiềm đậm đặc và ở nhiệt độ cao). Rutin thủy phân sẽ cho Quercetin và Glucose và

-

Ramnose.
Phản ứng thủy phân:

Rutin

Quercetin + Glucose + Ramnose

+ Glucose + Ramnose
-

Cơng dụng: Rutin có tác dụng làm bền vững và làm giảm tính thấm mao mạch.
Rutin được sử dụng để đề phòng và chữa các trường hợp xuất huyết ở người xơ
vữa động mạch và huyết áp cao…

-

Bảo quản: trong bao bì kín , tránh ánh sáng, để nơi mát.

2. Đặc điểm nguyên phụ liệu
Nguyên liệu:
- Hoa hịe đã phơi sấy khơ độ ẩm nhỏ hơn 10%, tỷ lệ Rutin trong hoa hòe phải chiếm
tới khoảng 20-28 %.
- Hoa hịe (Styphnolobium japonicum Fabaceae).
- Dung mơi: Dung dịch kiềm lỗng ( Na2CO3 3,5%)
Hóa chất:
-

Na2CO3 khan

-

Acid hydrocloric đậm đặc
17


-

Ethanol tuyệt đối, ethanol 96%.

3. Thiết bị, dụng cụ
-

Bình chiết.

-

Phễu lọc Buchner

-

Phếu thủy tinh.

-

Nồi đun cách thủy.

-

Tủ sấy

-

Cốc đun các loại 400, 250,100 ml…

4. Quy trình sản xuất
4.1. Sơ đồ quy trình:

18


4.2. Mơ tả quy trình
 Giai đoạn chuẩn bị ngun liệu
-

Hoa hòe đạt tiêu chuẩn Dược điển

-

Đã được phơi hoặc sấy khơ.

-

Cân 300 gam/nhóm. Rửa dược liệu bằng nước acid HCl 0,5% bằng cách đổ ngập
dược liệu, khuấy trộn , ngâm 5 phút, rút bỏ nước acid. Rửa 3 lần bằng nước acid.
Cuối cùng rửa hết acid bằng nước cho đến pH=7.
 Giai đoạn chiết suất
☞ Nguyên tắc chiết :
Chiết bằng phương pháp ngâm nguội:

19


Dung môi chiết là dung dịch Na2CO3 3,5% . Lượng nguyên liệu cho mỗi mẻ (tùy
theo nhóm HS). Số lần chiết 3 lần 1 mẻ. Thời gian chiết 3h/lần. Lượng dung môi
(1000ml/300 gam nguyên liệu/mẻ)
☞ Tiến hành:
-

Cho nguyên liệu vào cốc thủy tinh (hoặc cốc thép không gỉ), đổ ngập dung môi
theo tỷ lệ, khuấy trộn liên tục. đủ thời gian, rút dịch chiết (có thể gộp các nhóm lại
thành một mẻ lớn hơn) .

-

Tạo tủa Rutin thô: Dùng dung dịch acid HCl 10% cho vào dịch chiết, khuấy trộn,
chỉnh pH=> 3-4. Để kết tinh qua đêm ở nhiệt độ phòng.

-

Lọc lấy tủa bằng phễu Buchner. Rửa tủa cho hết acid bằng nước cất (pH= 6-7).
Hút kiệt nước thu được Rutin thô.

-

Tinh chế bằng cách cho kết tinh lại trong ethanol: hịa tan tủa thơ bằng ethanol
trên nồi đun cách thủy trong bình cầu có lắp sinh hàn hồi lưu. Lọc nóng bằng
phễu Buchner để loại tạp. Dịch lọc thu được đem cơ, cất ethanol để tạo dung dịch
bão hịa. Thu hồi dung môi. Để kết tinh rutin qua đêm ở nhiệt độ phòng . Lọc lấy
tủa Rutin, rửa tủa bằng nước cất. Sấy tủa đến khô ở 60-70 C. Thu được sản phẩm

là Rutin tinh.

4.3. Định lượng Rutin (nguyên liệu)
Dung dịch chuẩn:
Cân chính xác khoảng 0,2 g rutin chuẩn đã sấy khô (trong chân không) tới
khối lượng không đổi, cho vào một bình định mức 100 ml. Hồ tan trong 70 ml
methanol (TT) bằng cách làm ấm trên cách thuỷ. Để nguội, thêm methanol (TT) đủ
100 ml, lắc kỹ. Lấy chính xác 10 ml dung dịch này cho vào một bình định mức
100 ml khác. Thêm nước tới vạch, lắc kỹ (mỗi ml chứa 0,2 mg rutin khan).
Xây dựng đường cong chuẩn: Lấy chính xác 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; và 6,0 ml dung dịch
chuẩn cho vào bình định mức 25 ml riêng biệt, thêm nước cho tới 6 ml ở mỗi bình rồi
thêm 1 ml dung dịch natri nitrit 5% (TT), trộn kỹ. Để yên 6 phút, thêm 1 ml dung dịch
nhôm nitrat 10% (TT), trộn kỹ, lại để yên 6 phút. Thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd
10% (TT), thêm nước tới vạch, trộn kỹ và để yên trong 15 phút. Đo độ hấp thụ ở bước
20


sóng 500 nm (Phụ lục 4.1). Vẽ đường cong chuẩn, lấy độ hấp thụ là trục tung, nồng độ là
trục hồnh.
Dung dịch thử: Cân chính xác khoảng 1 g bột dược liệu thô đã sấy khô ở
60oC trong 6 giờ cho vào bình Soxhlet. Thêm 120 ml ether (TT), chiết tới khi dịch
chiết không màu. Để nguội và gạn bỏ ether. Thêm 90 ml methanol (TT) và chiết
tới khi dịch chiết khơng cịn màu. Chuyển dịch chiết vào một bình định mức 100
ml, rửa bình chiết bằng một lượng nhỏ methanol rồi cho tiếp vào bình định mức.
Thêm methanol cho tới vạch và lắc kỹ. Lấy chính xác 10 ml dung dịch trên cho
vào bình định mức 100 ml, thêm nước tới vạch và trộn kỹ. Lấy chính xác 3 ml cho
vào bình định mức 25 ml, thêm 3 ml nước rồi thêm 1 ml dung dịch natri nitrit 5%
(TT), trộn kỹ. Để yên 6 phút, thêm 1 ml dung dịch nhôm nitrat 10% (TT), trộn kỹ,
để yên 6 phút. Thêm 10 ml dung dịch natri hydroxyd 10% (TT), thêm nước tới
vạch, trộn kỹ và để yên trong 15 phút. Đo độ hấp thụ ở bước sóng 500 nm (Phụ lục

4.1). Tính khối lượng rutin (g) của dung dịch thử từ nồng độ đọc được trên
đường cong chuẩn và tính hàm lượng phần trăm rutin trong dược liệu.
Hàm lượng rutin trong nụ hoa H khơng ít hơn 20%.
4.4. Định lượng Rutin (sản phẩm)
Theo DĐVN 4. Bằng phương pháp quang phổ tử ngoại, đo ở các bước sóng 375 và 362,5

BÀI 4: SẢN XUẤT HOÀN LỤC VỊ BẰNG PHƯƠNG PHÁP BỒI DẦN
Mục tiêu
1.

Trình bày được ngun tắc sản xuất hồn cứng bằng phương pháp bồi dần.
Bào chế được viên hoàn lục vị bằng phương pháp bồi dần.
Đánh giá được chất lượng viên hoàn theo tiêu chuẩn DĐVN IV
Đặc điểm thành phẩm

Hoàn hình cầu, đường kính 9,0-10 mm. Màu đen, mềm nhuận. Mùi thơm của dược liệu.
vị ngọt, hơi chua.
2.
Stt

Công thức sản xuất
Tên nguyên phụ liệu

Công thức
21

Công thức lô

TCCL

cho 1 lọ (g)

250 lọ (kg)

9,6

96,0 gam

DĐVN IV

3,6

36,0 gam

DĐVN IV

3,6

36,0 gam

DĐVN IV

4,8

48,0 gam

DĐVN IV

4,8

3,6
18
6,0
0,54
0,24
0,027
0,05
Vừa đủ
Vừa đủ

48,0 gam
36,0 gam
4,5
1,5
0,135
0,06
0.00675
0,0125
Vừa đủ
Vừa đủ

DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
DĐVN IV
Dược dụng
Dược dụng
DĐVN IV
DĐVN IV

DĐVN IV

1 Thục địa (Radix Rhizoma
Rehmannia)
2 Bạch phục linh (Poria cocos)
3 Đơn bì (Cortex Poeonia
suffruticosae)
4 Hồi sơn (Rhizoma Dioscorea
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

persimilis)
Sơn thù (Cornus officinalis)
Trạch tả (Rhizoma alismatis)
Đường kính
Tinh bột
Than hoạt tính
Parafin rắn
Parafin lỏng
Bột talc
Ethanol 96%
Bông

3. Thiết bị, dụng cụ

STT
Tên thiết bị
1 Cân kỹ thuật
2 Tủ sấy
3 Nồi nấu cao
4 Máy xay
5 Sàng viên các cỡ 2,3,4,5 mm
6 Máy bao viên
7 Rây số 125,180, 250, 500
8 Thùng chứa, khay sấy

Số lượng
1
1
1
1
1
1
1
1

4. Sơ đồ quy trình sản xuất (cuối bài)
5.

Mơ tả quy trình

5.1. Xử lý dược liệu

22


-

Sinh địa: cân theo công thức, rửa sạch; cho vào nồi, thêm nước ngập sạch 1
cm, đun sôi liên tục 5-8 giờ; gạn, lọc dịch chiết (dịch chiết I). Thêm nước vào
bã, đun tiếp 4-5 giờ; gạn lọc dịch chiết, ép bã (dịch chiết II). Gộp dịch chiết (I)
và (II), lọc qua rây 125.Dịch lọc đem cô nhỏ lửa đếm khi đạt tỷ lệ 1 kg sinh

-

địa cho 1,5 lít cao lỏng. Bã thục địa sấy khô, xay, rây qua rây 180.
Hồi sơn: rửa sạch, thái lát, sấy khơ, sao vàng, xay, rây qua rây số 180.
Sơn thù (loại bỏ hạt), đơn bì, bạch phục linh, trchj tả: loại tạp (nếu có), rửa

-

sạch để ráo nước, sấy khơ, xay, rây qua rây số 180.
Đường kính: trộn với tinh bột theo tỷ lệ 10 đường : 1 tinh bột; sấy khô, xay,
rây qua rây số 180, thu được phần: bột đưuòng qua rây số 180 (chiếm xấp xỉ
¾ lượng đường tỏng công thức) và lõi đường trên rây số 180 (chiếm xấp xỉ ¼

-

lượng đường tỏng cơng thức).
Tinh bột: ngồi phần trộn với đường kính, phần cịn lại râu qua rây số 180.

5.2. Trộn bột kép
-

Thành phần bột kép gồm: bột mịn thục địa, hoài sơn, sơn thù, bạch phục linh,

-

trạch tả, đơn bì, đường kính, tinh bột.
Trộn bột kép: trộn thủ công hoặc trong thiết bị nhào trộn để được hỗn hợp bột
đồng nhất.
5.3. Chế tá dược dính
-

Chế tá dược dính gốc (siro 1/1) theo phương pháp chế nóng: hịa tan đường

-

trong cao lỏng thục địa theo tỷ lệ 1 kg đường : 1 kg cao lỏng.
Chế tá dược dính làm việc: tùy từng giai đoạn pha lỏng tá dược dính gốc bằng
cao lỏng thục địa hoặc nước đun sơi để thu được tá dược dính làm việc có độ
nhớt đạt yêu cầu.

5.4. Gây nhân
Dùng hạt đường kính, tá dược dính, hỗn hợp bột để gây nhân trong nồi bao viên.
Nhân bao đạt đường kính 3 mm thì dung sàng định cỡ để sàng nhân đtạ kích thước
ra. Nhân chưa đạt kích thước thì bồi tiếp. Sấy nhân ở đến khơ.
5.5. Bồi viên
-

Tính tốn và cân lượng nhân con cho một mẻ sản xuất (tỷ lệ nhân so với tổng khối
lượng viên khoảng 10-15% kl/kl).
23