Slide THUOC NANG 2020

9/7/2020

MỤC TIÊU HỌC TẬP
1.

Trình bày định nghĩa, phân loại, ưu nhược điểm của thuốc nang.

2.

Trình bày đặc điểm thành phần cơng thức vỏ nang mềm, cơng thức thuốc
đóng nang mềm và nguyên tắc lựa chọn các tá dược khi xây dựng công thức.

3.

Vẽ sơ đồ các giai đoạn trong quy trình bào chế nang mềm và nguyên tắc thực
hiện các giai đoạn đó.

THUỐC NANG

4.

ThS. Phạm Thị Phương Dung

5.

Trình bày đặc điểm thành phần công thức vỏ nang cứng, công thức thuốc
đóng nang và nguyên tắc lựa chọn các tá dược khi xây dựng công thức thuốc.

BM Bào chế - Công nghệ Dược

nguyên tắc thực hiện các giai đoạn đó.

Khoa Dược, Trường Đại học Đại Nam

6.

1

Vẽ sơ đồ các giai đoạn trong quy trình sản xuất thuốc nang cứng và trình bày

Trình bày các chỉ tiêu CL của thuốc nang, nguyên tắc đánh giá các chỉ tiêu đó.

2

NỘI DUNG
Phần 1

Thuốc nang là dạng thuốc uống
chứa một hay nhiều dược chất
trong vỏ nang với nhiều hình dạng
và kích thước khác nhau. Vỏ nang
được làm chủ yếu từ gelatin hoặc
polyme như HPMC... Ngoài ra
trong vỏ nang còn chứa các tá
dược khác như chất hóa dẻo, chất
màu, chất bảo quản...

ĐẠI CƯƠNG
Phần 2
THUỐC NANG MỀM
Phần 3

THUỐC NANG CỨNG

Thuốc chứa trong nang có thổ là
dạng rắn (bột, cốm, pellet...) hay
lỏng, nửa rắn (hỗn dịch, nhũ
tương, bột nhão...).

Phần 4
TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

3

4

1


9/7/2020

NANG CỨNG
Có 2 nửa, mở được
Vỏ cứng, khơng có chất hóa dẻo
Thường chứa thuốc rắn

NANG MỀM
NANG MỀM
Vỏ mềm, dẻo dai, có chất hóa dẻo

Thường chứa chất lỏng, bột nhão

5

6

So sánh nang mềm và nang cứng

NANG CỨNG

7

Yếu tố

Nang mềm (ép khuôn)

Nang cứng

Vỏ

Có chất hóa dẻo (glycerin, PG,
sorbitol)

Khơng có chất hóa dẻo

Ruột

Lỏng, bột nhão (đôi khi rắn)

Rắn (đôi khi lỏng, bột nhão)

Phương pháp sản xuất

Tạo vỏ và đóng thuốc đồng thời
(vỏ kín)

Tạo vỏ tách rời đóng thuốc (thân
và nắp rời)

Hình dạng và kích thước

Đa dạng

Giới hạn

Cơng nghệ sản xuất

Lỏng

Rắn

Biến thiên khối lượng

1-2%

2-5%
(với máy đóng nang hiện đại)

8

2

9/7/2020

ƯU NHƯỢC ĐIỂM
- Dễ nuốt do hình dạng
thn, mềm (nang mềm),
bề mặt trơn bóng (nang
cứng)
- Tiện dùng
- Dễ vận chuyển
- Dễ sản xuất lớn
- Sinh khả dụng cao hơn
viên nén.

- Khơng thích hợp với DC
kích ứng niêm mạc
đường tiêu hóa.
- Vỏ nang dễ bị hỏng bởi
ẩm và nhiệt nên khó bảo
quản.

9

Nang mềm
Thuốc nang

10

1.

NANG
MỀM

2.
3.

Cơng thức vỏ nang
mềm
Cơng thức thuốc đóng
nang mềm
Kỹ thuật bào chế nang
mềm

CƠNG THỨC
VỎ NANG
MỀM

Gelatin

35-45 phần

Chất hóa dẻo

15-20 phần

Nước cất
Chất bảo quản

Chất màu

11

12

3


9/7/2020

CƠNG THỨC
VỎ NANG
MỀM

CHẤT HĨA DẺO: 15-20%

GELATIN: 35-45%
➢ Khơng độc
➢ Tan trong các dịch sinh học ở nhiệt độ cơ thể
➢ Khả năng tạo màng tốt
➢ Khả năng tạo gel tốt
➢ Độ bền gel: 150-250 g Bloom (ruột có PEG
cần độ bền gel cao hơn)
➢ Độ nhớt: 25-45mP
➢ Sắt:  15ppm

13

• Glycerin: đối với ruột nang thân dầu
• Sorbitol đặc biệt: đối với ruột nang chứa
nhiều PEG (sorbitol không tan trong PEG)

o Sorbitol
40-35%
o Sorbitol anhydride 15-30%
o Manitol
1-10%
o Tỷ lệ chất rắn
76%
o Độ nhớt (25C)
300 cps
→ Không bị kết tinh lại trong vỏ nang

CÔNG THỨC
VỎ NANG
MỀM

14

Tỷ lệ glycerin/gelatin trong vỏ nang mềm

Các chất được thêm
vào khối gelatin

Nồng độ
(%)

Mục đích

Nhóm I

Glycerin/gelatin

Ứng dụng

0,35

Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ cứng

0,46
0,55 – 0,65
0,76

15

Methylparaben/
Propylparaben (4/1)
Chất màu
Titan dioxyd

Viên nang chứa dung dịch dầu có vỏ mềm
dẻo hơn.

0,2

Bảo quản

vừa đủ

Tạo màu

0,2 – 1,2 Làm đục

Ethyl vanilin

0,1

Điều hương

Tinh dầu

0-2

Điều hương

Đường kính

0–5

Điều vị (viên nhai)

Acid fumaric

0–1

Hỗ trợ hịa tan,
giảm phản ứng
gelatin + aldehyd

Các chất
thêm vào
cơng thức

vỏ nang
mềm

Nhóm II

Viên nang chứa dung dịch dầu có thêm
chất diện hoạt, hoạt chất lỏng thân nước
Viên nang có vỏ có thể nhai được

16

4


9/7/2020

CƠNG THỨC THUỐC ĐĨNG NANG MỀM

CƠNG THỨC THUỐC ĐĨNG NANG MỀM

❖Chất lỏng nguyên chất: thân dầu (dầu cá).

❖Hỗn dịch: DC phân tán trong chất mang:
➢Có thể chứa đến 30% chất rắn
➢Có thể được đun nóng đến 35C để giảm độ nhớt
➢KTTP < 80 mesh để tránh tắc kim
❖Chất mang:
➢Hỗn hợp dầu
Dầu đậu tương + sáp ong (4-10%) + lecithin (2-4%)
Gelified oil (Geloil SC).

➢PEG
PEG 800 + PEG 1000: cho hỗn hợp mềm
PEG 1000 + PEG 10.000: cho hỗn hợp rắn
➢Glycerid có mạch dài – chất diện hoạt (Gelucire 33/01)

❖Dung dịch: DC hòa tan trong chất mang
➢Dầu: dầu đậu tương, Miglyol 812 (trung tính, triglyceride của acid béo
có mạch trung bình)
➢PEG: 400 – 600
➢Dung mơi khác: khơng làm phân hủy hoặc hịa tan vỏ gelatin (dimethyl
isosorbid, chất diện hoạt, diethylene glycol monoethyl ether)
❖Các chất khác:
➢Nước, ethanol: 5-10% để tăng độ tan
➢Glycerin: 1-4% để giảm sự mất glycerin từ vỏ vào ruột
➢PVP <10% (kết hợp với PEG) để tăng độ tan hoặc giảm sự tái kết tinh

17

18

CƠNG THỨC ĐĨNG NANG MỀM

• Các aldehyde làm biến chất gelatin (cross-linking) →
kéo dài thời gian rã

CÁC TƯƠNG KỴ CĨ
❖Các chất khác
• Chất diện hoạt: polysorbat, lecithin
• DC thân dầu/TD thân dầu: chất diện hoạt có HLB = 10
→ Tăng SKD

• DC nhạy cảm với nước có thể bị phân hủy (ranitidine)
hoặc bị hiện tượng đa hình (terazosin)

THỂ XẢY RA TRONG

• DC (đặc biệt là loại dễ tan trong nước) dễ chuyển từ
ruột vào vỏ hoặc bị giữ trong cốt thân dầu làm giảm
SKD

CƠNG THỨC THUỐC

• Khơng nên có những chất tan trong nước có phân tử
lượng thấp và các chất dễ bay hơi.

ĐĨNG NANG MỀM

• Nước trong cơng thức đóng nang  5%
• Dung dịch đóng nang phải có pH 2,5 – 7,5
• Hỗn hợp đóng nang phải chảy lỏng ở nhiệt độ dưới
35C

19

20

5


9/7/2020

Giá kim loại hình trái xoan
được gắn trên một chi để
cầm. Để tăng hiệu suất chế
nang, nhiều quả xoan sẽ được
gắn trên cùng 1 tấm kim loại.

KỸ THUẬT BÀO CHẾ NANG MỀM
PP Nhúng khn

PP Nhỏ giọt

• Thiết bị: khn + giá

PP Ép khn

PP NHÚNG KHN
21

• Quy mơ: phịng thí nghiệm
• Tạo vỏ xong rồi mới đóng
thuốc vào nang và hàn kín.

22

PP NHỎ GIỌT

PP ÉP KHN
• Thiết bị: Máy đóng
nang ép khn

• Thiết bị: Máy tạo nang
nhỏ giọt

• Quy mơ: pilot, cơng
nghiệp.

60C

• Quy mơ: nhỏ/ cơng
nghiệp

• Q trình tạo vỏ và
đóng thuốc diễn ra
đồng thời.

• Q trình tạo vỏ và
đóng thuốc diễn ra đồng
thời.

• Năng suất cao, sai số
khối lượng viên nhỏ (15%)

• Năng suất thấp, sai số
khối lượng viên lớn.

~10C

• Nang có hình dạng
phong phú

Đầu nhỏ giọt cho ra đồng thời dung dịch
vỏ nang và dung dịch dược chất

23

24

6


9/7/2020

KHN
NANG MỀM

25

• Gồm 2 nửa
• Hình dạng phong phú
• Số lượng viên đa dạng tùy thuộc
vào quy mô sản xuất.

26

Chất màu
Chất bảo quản
Chất phụ khác

Nước

QTSX NANG MỀM (VIDEO)

Hòa tan/ Phân tán
Gelatin

Ngâm trương nở

Glycerin/CHD
Đun nóng

Hịa tan

QTSX NANG MỀM
THEO PP ÉP KHN

Lọc
Dịch vỏ nang
DC + TD

Ép khuôn
Nang mềm

27

28

7

9/7/2020

Viên nang mềm
Vitamin E

Viên nang mềm
Ibuprofen

Vitamin E
400,00 mg
(D- tocopherol 1000 đơn vị E/g)
Dầu đậu tương
25,00 mg

Ibuprofen
PEG 400

200 mg
1000 mg

Vỏ nang:
Gelatin

Vỏ nang: gelatin, glycerin, nước.

40%

Sorbitol Polyol
Glycerin
Nước cất

29

30

Viªn nang mỊm Pharmaton
(Boehringer Ingelheim France)
Vỏ nang:
Gelatin
Glycerin
Kali sorbat (0,3% khối lượng vỏ)
Sắt oxyd đỏ
Sắt oxy đen
Nước

vđ
vđ
vđ
vđ
vđ
vđ

Deanol bitartrat
Cao nhân sâm
Retinol palmitat
Thiamin mononitrat
Riboflavin
Pyridoxin hydroclorid
Cyanocobalamin
Acid ascorbic

Nicotinamid
Ergocalciferol
DL -tocoferol acetat
Đång sulfat monohydrat
Mangan sulfat monohydrat
Kẽm oxid
Calci fluorid
Kali sulfat
Magnesi sulfat
Sắt sulfat
Dicalci phosphat
Lecithin đậu tương
Dầu thực vật hydrogen hóa một phần
Dầu đậu tương hydrogen hóa
Sáp ong vàng
Dầu lạc
Ethyl vanilin
Para methoxy acetophenon

31

10%
10%
40%

26 mg
40 mg
2000 IU
2 mg
2 mg

1 mg
1 g
60 mg
15 mg
400 IU
10 mg
2,8 mg
3,1 mg
1,250 mg
0,420 mg
9 mg
50,7 mg
50 mg
352 mg
vđ
vđ

NANG CỨNG CHỨA CHẤT LỎNG

vđ
vđ
vđ
vđ
vđ

32

8

9/7/2020

CƠNG THỨC VỎ NANG CỨNG
• Hỗn hợp gelatin A (điểm đẳng điện: pH 9, skin
gelatin) và B (điểm đẳng điện: pH 4.7, bone gelatin).

Đặc tính gelatin:
• Độ bền gel (gel strength, Bloom strength): 150 –
280 g.
• Độ nhớt: dung dịch 6,67% có độ nhớt 25 – 45
millipoise.
• Độ ẩm: 12 – 15%.
• Chất màu (titan dioxyd).
• Chất gây đơng (thạch).
• Chất tăng độ dai (methyl cellulose).

NANG CỨNG

• Chất bảo quản: các paraben
• Nước: 30-40%

Thuốc nang

33

34

Dung tích của nang cứng

Cỡ nang

Dung tích (ml)

5

4

3

2

1

0

00

000

0,13

0,20

0,27

0,37

0,48

0,67

0,95

1,36

CẤU TẠO VỎ NANG CỨNG
35

36

9


9/7/2020

THUỐC ĐĨNG NANG CỨNG
•
•
•
•

Bột thuốc
Pellet
Cốm
Viên nén

Rắn

• Dễ nóng chảy
• Lưu chất thixotropic
• Bột nhão

• Các dung dịch khơng
có nước

Bán rắn

Lỏng

37

U CẦU CHẤT
LƯỢNG CỦA
THUỐC ĐĨNG
NANG CỨNG

38

CÁC TÁ DƯỢC THƯỜNG DÙNG TRONG
CƠNG THỨC BỘT THUỐC ĐĨNG NANG

TÁ DƯỢC CHO CƠNG THỨC BỘT THUỐC
ĐĨNG NANG
Lựa chọn phụ thuộc vào:
1. Tính chất của dược chất: liều dùng, độ
tan, hình dạng và kích thước tiểu phân,
độ trơn chảy
2. Thiết bị đóng nang: đong theo thể tích,
đong bằng piston
3. Cỡ nang

39

1. Trơn chảy tốt để đảm bảo
chính xác phân liều
2. Có độ bền cơ học phù hợp
để khơng bị hư hỏng trong
q trình đóng thuốc vào
nang.
3. Khơng tương kỵ với thành
phần vỏ nang, khơng hịa tan
hoặc thấm qua vỏ.
4. Cho phép giải phóng được
dược chất từ nang thuốc
5. Đáp ứng các yêu cầu kỹ thuật
của dược điển và cơ quản
quản lý

1. Tá dược độn: Đảm bảo phân liều và điều hòa sự chảy của
bột. Thường dùng tinh bột biến tính, lactose phun sấy…
2. Tá dược trơn, chống dính bột với kim loại (thiết bị đóng
nang)
3. Tá dược điều hòa sự chảy của bột
4. Tá dược thấm ướt, tăng khả năng thấm nước vào khối bột
thuốc như natri lauryl sulfat
5. Tá dược rã, phá vỡ khối thuốc, tạo điều kiện cho dược chất
tiếp xúc với mt hòa tan
6. Chất bảo quản, chất chống oxy hóa

40

10


9/7/2020

Đóng thuốc vào nang
1. Chọn
cỡ nang

3. Đóng
thuốc vào
thân nang

2. Mở vỏ
nang

4. Đóng
nắp nang

41

42

Bài tập: Viên nang
CLORAMPHENICOL

STT

Thành phần

Khối
lượng

Chọn cỡ nang để đóng thuốc biết

1

Cloramphenicol

250 mg

• Tỷ trọng biểu kiến của

2

Tinh bột biến tính
(Erapac)

Vừa đủ

3

Natri laurylsulfat

4 mg

4

Aerosil

5 mg

5

Vỏ nang rỗng

1 vỏ

Cloramphenicol là 0,52 g/ml.
• Tỷ trọng biểu kiến của Tinh bột
biến tính là 0,43 g/ml

43

Chọn
cỡ
nang

1. Đo tỷ trọng biểu kiến của
bột: dbk = m/V
2. Tính dung tích nang cần để
đóng thuốc: Vbk = m/dbk
3. Chọn tá dược độn
4. Đo tỷ trọng của tá dược
độn
5. Tính lượng tá dược độn
cần dùng

Mở vỏ
nang

▪ Vỏ nang có thể mở bằng:
– Lực cơ học đối với các thiết bị
thủ công.
– Chân không ở các thiết bị bán tự
động, tự động.
▪ Sau khi mở, hai phần nắp và thân
được phân riêng.
– Thân nang nằm trên bàn đóng
nang hoặc mâm quay của thiết
bị để đóng thuốc vào.
– Nắp nang để riêng

44

11


9/7/2020

Máy đóng nang thủ cơng

Đóng thuốc vào nang
➢Đong theo thể tích: dùng phễu, bột phải trơn chảy tốt.
➢Khối thuốc chảy tự do từ phễu cấp liệu vào nang.
➢Lượng bột đóng vào mỗi nang tính tốn dựa vào thể tích của nang
và tỷ trọng biểu kiến của bột thuốc đóng nang.
➢Đóng bằng piston: dosing disk, dosator
• Khối bột trước khi đóng vào nang được nén lại bằng piston
• Lượng bột đóng vào mỗi nang được tính tốn dựa vào áp lực nén

của piston, thể tích buồng piston, khả năng chịu nén của khối bột.

45

46

Máy đóng nang thủ cơng

47

Đóng bằng piston

48

12


9/7/2020

Đĩa phân liều

Ảnh hưởng của kiểu máy đóng nang đến độ hịa tan của nang cứng
120
100

% Hồ tan

80
60

Có nén

40

Khơng nén

20
0
0

10

20

30

40

50

60

Thời gian (h)

49

51

Đóng
nắp

nang

52

• Sau khi đóng thuốc vào thân
nang
• Nắp nang được lắp vào thân
nang bằng khớp chính
• Có thể dùng áp lực khơng khí
để đóng nắp nang
• Nang sau đó được làm sạch
bột, đánh bóng và đóng gói

Các kỹ thuật
đặc biệt

1. In trên vỏ nang.
2. Thay đổi độ tan của vỏ nang
• Hơi formalin: Khó kiểm sốt.
• Bao: salon, shellac, CAP, nhựa.
3. Tách riêng những DC tương kỵ:
đóng nang 2 giai đoạn
4. Đóng chất lỏng và bột nhão vào
nang

53

13

9/7/2020

Vỏ nang cứng đặc biệt

Viên nang cứng paracetamol

Nang HPMC (Vegicaps và những loại khác):
• Tránh dùng gelatin: oesophagebovine
spongiform encephalopathy (BSE), tơn giáo...
• Lý tưởng với DC dễ hỏng bởi ẩm (hàm ẩm
trong nang HPMC là 30 – 50%, thấp hơn nang
gelatin).
• HPMC khơng chứa những nhóm chức dễ phản
ứng với dược chất như geltain
• Ít dính vào thực quản hơn.
• Dễ bao kiểm sốt giải phóng.
• Đắt
Nang starch hydrolysate: Capill

54

Paracetamol
Natri starch glycolate
Tinh bột (sấy khơ)
Aerosil 200
Magnesi stearat
Đóng nang số 0.

500,00 mg
30,00 mg

15,00 mg
1,00 mg
2,00 mg

55

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

1. Độ đồng đều hàm lượng: áp dụng với
•
•

3. Độ rã

Nang có hàm lượng DC < 2mg, hoặc
Nang có hàm lượng DC < 2% khối lượng thuốc

2. Độ đồng đều khối lượng
•
•

Thử với 20 viên
Tiến hành:

Cân từng nang → Cân từng vỏ nang → Tính ra k.lượng thuốc/mỗi nang
Khối lượng trung bình viên

Giới hạn

< 300 mg

 10 %

> 300 mg

 7,5%

Thử như đối với viên nén

•

Nang cứng và nang mềm phải rã trong vịng 30 phút

•

Nang tan ở ruột sau khi kháng dịch vị 2 giờ phải rã trong dịch ruột
trong vòng 60 phút

4. Độ hòa tan
Như với viên nén

5. Định tính, định lượng và các chỉ tiêu kỹ thuật khác: theo
từng chuyên luận

Với nang cứng, tháo nắp nang đổ hết thuốc ra, lau sạch vỏ nang
Với nang mềm: cắt mở nang, rửa vỏ nang bằng dung dm thích hợp, bay hơi dm.

56

•

57

14