Thuốc trị tăng huyết áp, đau thắt ngực

THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ
TIM MẠCH
ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH
Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng
Năm học: 2020 - 2021

1


TÀI LIỆU HỌC TẬP
1. PGS. TS. Lê Minh Trí, PGS. TS. Huỳnh Thị
Ngọc Phương, PGS. TS. Trương Phương,
GS. TS. Trần Thành Đạo. Hóa Dược, tập 2,
NXB Giáo dục Việt Nam
2. Victoria, PhD F. Roche PhD, S. William, PhD
Zito PhD, Thomas Lemke Ph.D., David A.
Williams, Foye’s Principles of Medicinal
Chemistry (2019), 8th edition

2


MỤC TIÊU
1. Hiểu sơ lược về huyết áp và bệnh tăng huyết
áp
2. Phân loại được các nhóm thuốc trị tăng huyết
áp
3. Trình bày được đặc điểm cấu trúc, SAR, tính
chất và kiểm nghiệm các thuốc thơng dụng
4. Trình bày được nguyên tắc và đặc điểm nhóm
thuốc điều trị đau thắt ngực

3


ĐẠI CƯƠNG
Huyết áp là áp lực máu đo ở động mạch

+ HA tâm thu = HA tối đa
+ HA tâm trương = HA tối thiểu

Các yếu tố chính ảnh hưởng tới HA
HA = Cung lượng tim x Sức cản ngoại biên
4


ĐẠI CƯƠNG
Phân loại cao HA

HA tối đa (mmHg) HA tối thiểu (mmHg)

HA bình thường

<120

<80

Tiền cao huyết áp

<140

<90

Cao HA độ 1

140 – 159

90 – 99

Cao HA độ 2

≥ 160

≥ 100

Bảng phân loại huyết áp theo WHO/ISH 1999, 2005, JNC VI, VII, khuyến
cáo của Hội tim mạch Việt Nam
(JNC= Joint Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure)

5


ĐẠI CƯƠNG
Khuyến cáo mới về quản lý và điều trị tăng HA trong INC VIII (2014)

6


ĐẠI CƯƠNG
Khuyến cáo cụ thể

7


ĐẠI CƯƠNG
Điều trị cao huyết áp bằng thuốc

Cần chú ý:
+ Dùng thuốc lâu dài (có thể suốt đời).
+ Chỉ nên hạ huyết áp từ từ tới huyết áp thích hợp cho từng
người.
+ Tuyệt đối không ngừng thuốc đột ngột, mà giảm liều từ từ.
+ Nên kết hợp các thuốc hạ huyết áp khác nhau

8


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

ACEI

9


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

ACEI

↓ HA

10


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

ACEI

11


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

ACEI

+ Từ những năm 1960 dựa trên giả định rằng ACE liên quan
đến cao HA.
+ Một trích tinh từ nọc rắn Brazil Bothrop jaracara được
nghiên cứu và cho thấy là chất ức chế ACE mạnh.
+ Từ trích tinh chỉ hoạt tính cao, một số peptid được tách ra
và xác định trình tự acid amin. Một trong những peptid này,
teprotid nanopeptid (Glu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro)
được cho là có hoạt tính cao, nhưng khơng may chúng
khơng có hoạt tính đường uống.
Tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính ức
chế ACE khi dùng đường uống
12

THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI = Angiotensin – Converting Enzyme Inhibitors

ACEI

Sau nhiều nghiên cứu, captopril được xem như chất
ức chế ACE đường uống đầu tiên được sử dụng
trong lâm sàng.

(2S)-1-[(2S)-2-methyl-3sulfanylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid

13


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS

ACEI

- Có vị trí gắn kết với Zn2+
- Dị vịng N phải có nhóm acid tạo liên kết ion
- Ceton giúp tạo lk H
- X (methyl, butylamin): cấu hình trans
14


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS

ACEI

Đưa vào nhiều hệ vòng thay đổi bao
gồm: hệ spiro và bicyclo thay cho hệ
proline có thể tạo ra những hợp chất
mạnh hơn.

15


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
LIÊN QUAN CẤU TRÚC TÁC DỤNG – SARS

ACEI

Nghiên cứu QSAR cho thấy khả năng của những nhóm thế
phosphinic có thể hội nhập vào trong chất ức chế.
Fosinopril: một tiền dược, bị thủy giải invivo thành
dạng có hoạt tính fosinoprilat

16


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI

17


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

Phân loại

ACEI

• Dựa vào nhóm tương tác với ion Zn2+

•

1. ACEI chứa nhóm sulfhydryl: …..

2. ACEI chứa nhóm dicarboxyl:…..
3. ACEI chứa nhóm phophinyl:…..
Phân loại dựa trên sự chuyển hóa thuốc trong cơ thể

1. Captopril khơng phải là tiền dược, chất chuyển hóa của
captopril cũng có hoạt tính
2. Dạng tiền dược:….

3. Lisinopril khơng phải là tiền dược, được bài tiết qua thận ở
dạng không đổi
18


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI

KIỂM NGHIỆM
Định tính
+ Phổ IR, năng suất quay cực
Kiểm tinh khiết

+ pH
+ Năng suất quay cực
+ Tạp liên quan (sắc kí lỏng)
Định lượng
+ PP acid – base môi trường nước (DD chuẩn độ NaOH)
+ PP acid – base môi trường khan (DD chuẩn độ: acid percloric
+ HPLC
+ Phương pháp iodid – iodat (???)
19


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN
ACEI
Chỉ định
Trên bệnh nhân cao HA, nhóm thuốc này làm giảm nhiều sức
cản ngoại vi nên cả HA tâm thu và HA tâm trương đều giảm rõ

Thuốc làm giảm phì đại thất (do giảm áp)
Điều trị suy tim

Tác dụng phụ
+ Ho khan (do bradykinin)
+ Tăng kali huyết
+ Mẩn ngứa
+ Mất vị (captopril)
+ Suy thận cấp
20


THUỐC ỨC CHẾ MEN CHUYỂN

ACEI

Ho khan
Phù mạch

Tìm thuốc khác tương tác trên hệ
renin - angiotensin
21


NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
(AIIRAs)
Angiotensin II

AIIRAs (ARB) ức chế sự co mạch và bài tiết aldosteron của
angiotensin II do cản trở sự gắn angiotensin II lên receptor AT1
(receptor angiotensin type 1)
Receptor AT1 có nhiều ở: cơ trơn mạch máu, tuyến thượng
thận
22


NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
(AIIRAs)
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.
(thụ thể của angiotensin II, type 1
Định vị ở mạch, tim, thận, não

Chất chủ vận (agonist) tự nhiên: Angiotensin II
NH2 – Asp – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Phe – OH

23


NHÓM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
(AIIRAs)
Thụ thể AT-1 là một thụ thể màng.
Định vị ở mạch, tim, thận, não
Chất đối vận peptid (antagonist) đầu tiên: saralasin
Sar – Arg – Val – Tyr – Ile – His – Pro – Ala – OH
+ Không hiệu quả đường uống
+ Không bền chuyển hóa
+ Có hoạt tính chủ vận
một phần (partical agonist)

24


NHĨM KHÁNG THỤ THỂ ANGIOTENSIN II
(AIIRAs)

SAR
2: nhóm thế 4-imidazol
1: cho nhánh
imidazol -2-alkyl

3: cho vòng thơm tận cùng
25