Tài liệu Kháng sinh tổng hợp ppt

1
KH
KH
Á
Á
NG SINH T
NG SINH T
Ổ
Ổ
NG H
NG H
Ợ
Ợ
P
P
2
sulfamid kháng khuẩn
3
Ngay từ những năm đầu thế kỷ 20 các nhà khoa học đã
nhận thấy rằng các phẩm nhuộm có tác dụng kháng
khuẩn , tuy nhiên các phẩm nhuộm thường rất độc.
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
Năm 1913 người ta đã tìm thấy phẩm azoic cryzoidin
có tác dụng diệt khuẩn và tương đối ít độc.
NN
NH
2
H
2
N
Azoic cryzoidin

4
NN
NH
2
H
2
N
Azoic cryzoidin
SO
2
NH
2
Prontosil
Khi có thêm nhóm - SO
2
NH
2
trong công thức các phẩm
nhuộm thường rất bền vì gắn chặt vào protein.
Người ta thử gắn thêm vào phân tử cryzoidin nhóm
sulfamido, và đã thu được một chất có tác dụng chống
tụ cầu và liên cầu đó là prontosil
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
5
1935 Bovet và Trefuel phát hiện ra rằng prontosil không
có tác dụng trên in vitro mà chỉ có tác dụng trên in vivo
In vitro
In vivo
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
6

Prontosil
?
Vào cơ thể prontosil đã chuyển hóa thành chất khác có
tác dụng kháng khuẩn
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
7
NH
2
H
2
NSO
2
+
NaNO
2
HCl
+
H
-
C
l
]N
[
N
H
2
NSO
2
NH
2

H
2
N
SO
2
NH
2
N
NH
2
H
2
N N
(Sulfanilamid)
m - phenylendiamin
p - aminobenzensulfonamid
Nguyên liệu đầu để tổng hợp protosil là
p-aminobenzensulfonamid
Prontosil
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
8
Khi thay thế sulfanilamid bằng amin khác cho sản phẩm
không có tác dụng kháng khuẩn
+
NaNO
2
HCl
NH
2
H

2
N
anilin
+
H
-
Cl
]N
[
N
NH
2
NN
NH
2
H
2
N
m - phenylendiamin
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
9
NH
2
H
2
NSO
2
+
NaNO
2

HCl
+
H
-
C
l
]N
[
N
H
2
NSO
2
Sulfanilamid
OH
NN
NH
2
HO
Khi thay thế m - phenylendiamin bằng chất khác cho sản
phẩm có tác dụng kháng khuẩn
phenol
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
O
2
SNH
2
10
Bovet và Trefuel thử và thấy sulfanilamid có tác dụng kháng khuẩn trên cả
in vitro và trên in vivo. Ngoài ra sản phẩm acetyl sulfanilamid xuất hiện

trong nước tiểu
sulfanilamid
NH
2
H
2
NSO
2
CH
3
COOH
SO
2
NH
2
CH
3
CONH
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
11
Sulfanilamid đã trở thành sulfamid đầu tiên trong lịch sử.
Việc phát hiện ra prontosil và sulfanilamid mở ra một kỷ
nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn.
Dựa trên cấu trúc sulfanilamid người ta đã tổng hợp rất
nhiều sulfamid trong đókhoảng 40 loại được sử dụng
làm thuốc.
LỊCH SỬ TÌM RA SULFAMID
12
LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC
1

4
N luôn luôn phải ở vị trí C4 ( para với SO2NH )
R
1
NH
R
1
NH
NHR
1
NHR
1
SO
2
ØNHR
1
SO
2
ØNHR
1
R
2
NH
R
2
NH
N luôn luôn phải gắn với nhân thơm
R
2
NHCH

2
Sulfamylon
Thay đổi trên N4
13
1
4
SO
2
ØNHR
1
R
2
NH
Thay NH
2
ở C4 bằng nhóm khác đều làm mất tác
dụng nhưng nếu thay bằng NO
2
vẫn còn tác dụng
nhưng độc
SO
2
NHRO
2
N
LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC
14
Thay đổi trên N4
N luôn luôn phải tự do
COOH

CO
OH
NHSO
2
N
S
HN
H
2
N
Ftalazol
Sulfathiazol
LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC
15
Khi thay thế nhân benzen bằng các nhân khác đều làm giảm hoặc mất tác dụng
nhưng có thể tạo ra các tác động khác.
Mọi sự thế trên nhân đều làm giảm hoặc mất tác dụng.
SO
2
ØNHR
1
R
2
NH
R
R
R
R
Thay đổi trên nhân thơm
LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC

16
Khi thay nhóm sulfamid bằng các nhóm khác đều làm giảm hay làm mất tác
dụng.
Khi thế H bằng các nhóm thế mạch thẳng nói chung làm giảm tác dụng trừ
trường hợp sulfaguanidin và sulfacetamid
thế bằng dị vòng cho tác dụng tốt.
H
2
NSO
2
NH
R
C
NH
NH
2
Sulfaguanidin
COCH
3
Sulfacetamid
N
S
Sulfathiazol
Thế nhóm sulfamid
LIÊN QUAN GiỮA CẦU TRÚC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LỰC
17
ĐiỀU CHẾ SULFAMID
Đi từ anilin
NH
2

+
(CH
3
CO)
2
O
NH
COCH
3
NH
2
+ HCOOH
NH
COCH
3
NH
2
+
ClCOOC
2
H
5
NH
COOC
2
H
5
Bảo vệ nhóm amin
18
H

2
NH
Cl
SO
2
HO
Cl
H
2
NSO
2
+
Cl
H
2
NSO
2
NH
3
2
RNH
CH
3
CO
NH
2
SO
2
NH
NHR

SO
2
NH
CH
3
CO
clorosulfon hóa
Tạo nhóm sulfamoyl nhờ tác dụng của NH
3
hay RNH
2
ĐiỀU CHẾ SULFAMID
19
CH
3
CO
NH
2
SO
2
NH
Thủy phân giải phóng sulfamid
SO
2
NH NH
2
HCl.
SO
2
NH

2
H
2
N
SO
2
NH
2
H
2
N
SO
2
H
2
N
NHNa
HCl
HCl
NaOH
NaOH
ĐiỀU CHẾ SULFAMID
20
Đi từ clorobenzen
Cl
HOSO
2
Cl
SO
2

Cl
Cl
NH
3

SO
2
NH
2
Cl
NH
3

80 at
SO
2
NH
2
NH
2
200
o
C
ĐiỀU CHẾ SULFAMID
21
Đi từ các sulfamid có sẵn
H
2
NSO
2

NH
2
+
C
H
2
N
NH
2
NH
NH
2
NH
NH-C
H
2
NSO
2
H
2
NSO
2
NH
2
+
(CH
3
CO)
2
O

NHCOCH
3
SO
2
H
2
N
NH
2
NH
NH-C
H
2
NSO
2
+
HC
OHC
C
H
2
NSO
2
NH
N
N
Sulfanilamid
Sulfanilamid
Sulfaguanidin
Sulfacetamid

Sulfaguanidin Sulfadiazin
ĐiỀU CHẾ SULFAMID
22
TÍNH CHẤT SULFAMID
NH
2
H
2
NSO
2
OH
H
2
N
O
S=NH
ONa
S=NH
O
H
2
N
Cho tủa muối Ag, Cu, Co
NH
2
H
2
NSO
2
HCl

NH
2
H
2
NSO
2
HCl.
Tính chất hóa học
Tính acid
Tính base
23
NH
2
H
2
NSO
2
+
NaNO
2
HCl
+
H
-
C
l
]N
[
N
H

2
NSO
2
Sulfanilamid
OH
NH
2
NSO
2
N
Nhóm amin thơm cho phản ứng diazo hóa thường dùng
để định tính và định lượng
TÍNH CHẤT SULFAMID
24
Nhân benzen cho các phản ứng thế có thể áp dụng
định tính hay định lượng
SO
2
NH
2
NH
2
+
Br
2
NH
2
Br Br
SO
2

NH
2
TÍNH CHẤT SULFAMID
25
Nhóm NH
2
có thể phản ứng với p-aminobenzaldehyd ( PDAB) cho sản phẩm
có màu có thể dùng để định tính và định lượng
+
CN=
H
2
N
H
N
CH
3
CH
3
NH
2
H
2
NSO
2
N
HOC
CH
3
CH

3
TÍNH CHẤT SULFAMID