Tài liệu Thuốc trị sốt rét docx

1
2
ĐẠI CƯƠNG
-Sốt rét là 1 bệnh xã hội
- Nguyên nhân: do 4 chủng ký sinh trùng
Plasmodium falciparum
Plasmodium vivax
Plasmodium malariae
Plasmodium ovale
- Tác nhân truyền bệnh:
Chủ yếu do muỗi anopheles
Do truyền máu
3
ĐẠI CƯƠNG
4
ĐẠI CƯƠNG
Nguyên tắc điều trị sốt rét:
1/ Điều trị sớm, ngay khi dấu hiệu bệnh xuất hiện
2/ Dùng thuốc đặc hiệu với P.falciparum hoặc
P.vivax.
3/ Dùng thuốc hoặc phác đồ ký sinh trùng sốt rét chưa
kháng. Không dùng 1 phác đồ cho nhiều năm để tránh
kháng thuốc
4/ Dùng đúng và đủ liều
5
ĐẠI CƯƠNG
Phân loại các thuốc chống sốt rét
1.THEO TÁC DỤNG SINH HỌC VỚI KSTSR
- Thuốc diệt tế bào
- Thuốc diệt thể trong máu, gây sốt
- Thuốc diệt thể giao bào

- Thuốc làm ung gian bào
2. THEO TÁC DỤNG TRỊ LIỆU
- Thuốc điều trị cắt cơn sốt
- Thuốc điều trị tiệt căn
- Thuốc dự phòng
- Thuốc chống lây lan cho cộng đồng
6
ĐẠI CƯƠNG
3. THEO CẤU TRÚC HOÁ HỌC
Nguồn gốc thiên nhiên
- Các alcaloid quiquina - (alcaloid dẫn chất quinolon)
- Artemisinin và dẫn chất (các sesquiterpelacton
peroxyd)
Nguồn gốc tổng hợp
- Các dẫn chất 4–amino quinolon
- Các dẫn chất 8–amino quinolon:
- Các dẫn chất acridin:
- Các dẫn chất aryl–amino–alcol
- 4–quinoleinyl methanol
- 9–phenantren methanol
7
ĐẠI CƯƠNG
Nguồn gốc tổng hợp
- Các dẫn chất biguanidic
- Các dẫn chất diaminopyrimidinic
- Các dẫn chất sulfonamid
-Dẫn chất sulfon
- Các kháng sinh trị sốt rét:
Nhóm Cyclin
Nhóm Macrolid và đồng loại

Nhóm Fluoroquinolon
8
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Nhân quinulidin
Nhân quinolin
N
HO
H
H
CH
3
O
N
HCH
2
= CH
9
Alcol bậc II
Methoxy
Vinyl
9
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Hoá tính
- Phân tử quinin có 2N, đều có tính kiềm
N / quinuclidin tính kiềm trung bình
N / quinolin có kiềm tính yếu
-Chức alcol bậc II khi ester hoá tạo dẫn chất
không đắng

- Nhóm methoxy, dễ bị oxy hoá → d/c
ortodiquinon → d/c diimin (xanh)
- Nhóm -CH=CH2 khử hoá → –CH2-CH3
- Nhân quinolin hấp thu bức xạ tử ngoại
N
HO
H
H
CH
3
O
N
HCH
2
= CH
9
10
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
-Sắc ký lớp mỏng, so sánh với chất đối chiếu chuẩn.
-Phản ứng tạo tủa với thuốc thử chung của alcaloid
-Phản ứng tạo huỳnh quang xanh da trời.
-Phản ứng Thaleoquinin
- Định tính gốc acid: clorid; sulfat ; formiat
2/ Định lượng
- Môi trường khan
- Đo huỳnh quang,
-Chuẩn độ qua trao đổi ion.

11
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Tác dụng
Diệt thể phân liệt trong máu của tất cả các loại
Plamodium, kể cả KST đã kháng cloroquin.
Không có tác dụng lên giao tử → không dùng phòng
bệnh.
Không tác dụng lên thể vô tính ngoài hồng cầu →
không tiệt căn đối với P.vivax, P. malariae.
12
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Chỉ định
- Điều trị sốt rét ác tính, sốt rét nặng
- Phối hợp với sulfamid chậm, Fansidar, tetracycline
trong các ca KST đã kháng các thuốc sốt rét khác.
Chống chỉ định
-Tiền sử mẫn cảm với quinine,
-Huyết cầu tố-niệu,
-Viêm thần kinh thị giác
13
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Tác dụng phụ và độc tính
-Trên thần kinh, tim
- Hemoglobin niệu
-Hội chứng “cinchonisme” (ù tai, điếc, buồn ngủ,
rối loạn giác quan, chóng mặt)
14

CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
QUININ
Lưu ý
-Trẻ em và phụ nữ có thai liều không đổi, nhưng có
nguy cơ bị giảm đường huyết và phù phổi do quá tải
- Không tiêm dưới da dung dịch 25% vì đau và gây hoại
tử (apxe)
- Tiêm TM chỉ dùng cho case hôn mê hoặc không uống
được
- Phối hợp với các cyclin làm tăng tác dụng của quinin:
doxycyclin 20mg, hoặc tetracyclin 250mg/6 giờ (CCĐ
với PN có thai và TE)
15
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
O
O
O
O
O
H
H
H
CH
3
H
3
C
H
CH

3
R
16
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
Bản chất hoá học của artemisinin là một
sesquiterpenlacton có chứa nhóm peroxyd nội, quyết
định tác dụng diệt KST SR của hoạt chất.
O
O
O
O
O
H
H
H
CH
3
H
3
C
H
CH
3
R
17
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính

Nhóm peroxyd nội, bền vững trong môi trường trung
tính, bị phân huỷ trong môi trường kiềm hoặc acid.
Vận dụng định lượng artemisinin bằng UV hoặc HPLC
(phải làm phản ứng phân huỷ trước cột bằng kiềm hoặc
acid).
Nhóm peroxyd làm cho artemisinin có tính oxy hoá, vận
dụng định tính artemisinin.
18
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
- Nhóm lacton, dễ bị thuỷ phân trong môi trường kiềm
hoặc acid và cho phản ứng tạo oxim.
- Nhóm carbonyl trong nhóm lacton có thể khử hoá tạo
nhóm alcol nhì.
- Các sản phẩm tạo thành phụ thuộc các tác nhân khử
hoá. Với tác nhân khử là NaBH
4
→ dihydroartemisinin
(DHA).
- Các dẫn chất ether hoá hoặc ester hoá của DHA có
hoạt tính trị sốt rét tốt hơn artemisinin.
19
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
- Các dẫn chất ether hoá của DHA như artemether =
ATM, arteether = ATE, đều có tác dụng mạnh hơn
artemisinin, nhưng không tan trong nước, tan trong dầu
tốt hơn artemisinin.

- Na dihydroartemisinin hemisuccinat (AS=Na artesunat,
artesunat) là chất duy nhất được làm thuốc và cũng là
chất duy nhất tan được trong nước.
- Nhưng AS kém bền trong dung dịch nước do có nối
ester
20
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Hoá tính
Các dẫn chất mới của DHA có một nhóm carboxylic (để
tạo muối tan trong nước), được ghép với DHA bằng nối
ether (thay vì ester như trong AS).
Một trong các chất đã thử nghiệm thành công là acid
artelinic, có hiệu lực trị sốt rét tốt hơn (invitro và invivo)
và bền trong nước hơn AS.
21
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Kiểm nghiệm
1/ Định tính
Sắc ký lớp mỏng so với artemisinin chuẩn,
Phổ IR: có đỉnh hấp thu của lacton và nhóm
peroxyd giống phổ của artemisinin
chuẩn.
Phản ứng : với kali iodid / H
+,
với kali dicromat / H
2
SO
4

với hydroxylamin HCl / OH
-
và FeCl
3
(phản ứng của chức lacton)
22
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
2/ Định lượng
- Định lượng bằng quang phổ tử ngoại (UV): cần làm
phản ứng phân huỷ trước cột
- Phương pháp so màu khi tạo màu bền với vanilin /
H
2
SO
4
đđ
-Sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector điện hoá
(HPLC-EC)
23
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Tác dụng
-Tác dụng trực tiếp lên KSTSR ở giai đoạn thể phân liệt
trong hồng cầu (Schizon).
-Cóhiệu lực cao với P.falciparum đa kháng.
- Không kháng chéo với cloroquin và chưa xuất hiện
kháng thuốc.
-Thời gian sạch KST trong máu nhanh hơn các thuốc
khác

24
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Tác dụng
- Không tác dụng đối với thể ngoài hồng cầu.
-Tỷ lệ tái phát cao trong vòng 1 tháng sau khi điều trị.
Hiện có khuynh hướng phối hợp với mefloquin để giảm
tái phát.
25
CÁC THUỐC TRỊ SỐT RÉT CHÍNH
ARTEMISININ VÀ CÁC DẪN CHẤT
Chỉ định
Điều trị sốt rét cấp tính, sốt rét nặng do P.falciparum,
đặc biệt KST sốt rét kháng cloquin và đa kháng.
Artemisinin và dẫn chất có tác dụng với sốt rét do
P.Vivax và P.malariae, nhưng không nên dùng nếu
không cần thiết, để tránh tạo chủng kháng.