U nhú thanh quản ( papiloma thanh quản): chẩn đoán và điều trị

1

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
TAI MŨI HỌNG
2020

U NHÚ THANH QUẢN

Hà Nội – 2020


2

Contents
ĐẶT VẤN ĐỀ..........................................................................................................4
I.

GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN...................................................5
1.1.Giải phẫu thanh quản....................................................................................5
1.1.1. Hình thể trong của thanh quản..................................................................5
1.1.2. Niêm mạc thanh quản...............................................................................7
1.1.3. Mạch và thần kinh thanh quản..................................................................7
1.2.Sinh lý thanh quản.......................................................................................10
1.2.1. Chức năng hô hấp (thở):.........................................................................10
1.2.2. Chức năng bảo vệ đường hơ hấp............................................................10
1.2.3. Chức năng phát âm (nói)........................................................................11
1.2.4. Nuốt........................................................................................................11
1.3.Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn..........................11

II. ĐỊNH NGHĨA.................................................................................................13
III. DỊCH TỄ HỌC...............................................................................................13

3.1.Tần số mắc bệnh..........................................................................................13
3.2.Phân bố theo tuổi và giới.............................................................................13
3.3.Phân bố theo địa dư.....................................................................................13
IV. SINH BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN................................................14
4.1.Các yếu tố nguy cơ.......................................................................................14
4.1.1. Các yếu tổ nguy cơ chung.......................................................................14
4.1.2. Các yếu tổ nguy cơ ở trẻ em...................................................................14
4.2.Bệnh nguyên.................................................................................................14
4.2.1. Đặc điểm sinh học của HPV...................................................................15
4.2.2. Lây truyền...............................................................................................16
4.3.Bệnh sinh......................................................................................................18
V. BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN...........................................................20
5.1.Tiền sử bệnh.................................................................................................20
5.1.1. Người lớn:...............................................................................................20


3

5.1.2. Trẻ em.....................................................................................................20
5.2.Lâm sàng......................................................................................................21
5.3.Cận lâm sàng................................................................................................26
5.3.1. Giải phẫu bệnh........................................................................................26
5.3.2. Sinh học phân tử.....................................................................................31
VI. CHẨN ĐỐN U NHÚ THANH QUẢN........................................................31
6.1.Chẩn đốn xác định.....................................................................................31
6.2.Chẩn đoán phân biệt....................................................................................31
VII. ĐIỀU TRỊ.......................................................................................................34
7.1.Điều trị ngoại khoa......................................................................................34
7.1.1. Dụng cụ lạnh...........................................................................................36
7.1.2. Laser.......................................................................................................36

7.1.3. Hummer (microdebriders).......................................................................38
7.2.Điều trị bổ trợ...............................................................................................39
7.2.1. Interferon (IFN)......................................................................................39
7.2.2. Cidofovir.................................................................................................40
7.2.3. Bevacizumab...........................................................................................41
7.2.4. Celecoxib................................................................................................41
7.2.5. Thuốc ức chế PD 1..................................................................................42
7.2.6. Vắc xin HPV............................................................................................42
7.2.7. Chất bổ trợ khác.....................................................................................43
VIII.

KẾT LUẬN...............................................................................................44


4

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nhú đường hô hấp tái phát (Respiratory recurrent papillomatosis) là
những tổn thương có tính chất lành tính, hay tái phát, do sự quá phát các tế
bào vảy, hình thành các nhú nhơ lên bề mặt biểu mơ đường hơ hấp. Trong các
vị trí trên đường hơ hấp, u nhú thanh quản (Laryngeal papillomatosis) là phổ
biến nhất.
Bệnh gặp nhiều ở trẻ em hơn người lớn. Tại Mỹ, tỷ lệ gặp ở trẻ em là
4,3/100.000 dân, của người lớn là 1,8/100.000 dân; trong đó biểu hiện của 2
thể này là khác nhau. Ở trẻ em, u nhú có xu hướng lan rộng gây khó thở và tái
phát sau phẫu thuật nhưng thối triển ở tuổi dậy thì, ít khi trở thành ác tính. Ở
người lớn, u thường khu trú, ít khi gây khó thở, nhưng khơng có xu hướng
thối triển và có thể ung thư hóa. Bệnh gây ảnh hướng lớn tới sự phát triển
của trẻ em, gây ảnh hưởng tâm lý nặng nề đối với bệnh nhân và gia đình
người bệnh.

Ngày nay, nhờ các kỹ thuật sinh học phân tử, người ta biết rõ bệnh có
liên quan nhiều đến virus HPV (Human Papilloma virus), nhiều type HPV đã
và đang tiếp tục được xác nhận, trong đó đáng chú ý nhất là các type
6,11,16,18 được coi là những type hay gặp và có liên quan mật thiết nhất đến
UNTQ. Trong đó 6, 11 được biết là ít liên quan đến các tổn thương ác tính,
cịn type 16, 18 có liên quan nhiều hơn đến tổn thương ác tính sau này.
Điều trị tiêu chuẩn hiện nay là phẫu thuật cắt bỏ tổn thương, với các
liệu pháp bổ trợ khi cần thiết. Các phương pháp phẫu thuật đã phát triển với
sự ra đời của hummer và laser quang hóa. Nhiều liệu pháp điều trị bổ trợ đã
được sử dụng với một số thành cơng nhất định. Ngồi ra, dữ liệu sơ bộ cho
thấy vắc-xin HPV có thể kéo dài thời gian tái phát bệnh. Tuy nhiên, u nhú
thanh quản vẫn là bài tốn khó chưa có lời giải trọn vẹn.
Em thực hiện bài grandround này nhằm 2 mục tiêu:


5

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng của u nhú thanh quản.
2. Mô tả một số phương pháp điều trị u nhú thanh quản.
I.
I.1.

GIẢI PHẪU VÀ SINH LÝ THANH QUẢN

Giải phẫu thanh quản
Thanh quản là một thành phần của ngã tư đường ăn và đường thở. Thanh

quản ở vùng cổ giữa, dưới xương móng và đáy lưỡi, ở ngay dưới trước của
họng. Phía trên thơng với họng miệng và phía dưới với khí quản. Giới hạn
trên tương ứng với chỗ giáp đốt sống cổ 5-6, giới hạn dưới ở bờ trên đốt sống

cổ 7. Thanh quản được cấu tạo bởi một khung gồm 9 loại sụn khác nhau, liên
kết với nhau bởi dây chằng, các khớp và cơ. Bên trong được lót bởi niêm mạc
liên tiếp với niêm mạc của họng và khí quản.
Nam giới: dài 44mm, rộng 43 mm, đường kính trước sau 36mm
Nữ giới: dài 36mm, rộng 43mm, đường kính trước sau 26mm
I.1.1. Hình thể trong của thanh quản
Về mặt lâm sàng người ta chia thanh quản thành 3 tầng (vùng) bao gồm:
- Tầng trên thanh môn: Là tiền đình thanh quản, đi từ lỗ vào thanh quản
đến khe thanh mơn. Tiền đình rộng ở trên hẹp ở dưới. Thành trước sâu hơn
thành sau (do nắp thanh môn ở trước cao hơn các sụn phễu ở sau). Phần dưới
tiền đình có nếp tiền đình tạo nên do dây chằng tiền đình đội niêm mạc lên,
khe giữa hai nếp tiền đình gọi là khe tiền đình rộng hơn khe thanh mơn, nếp
tiền đình có chức năng bảo vệ, khơng có chức năng phát âm. Buồng thanh
quản (buồng Morgani): là ngách hẹp nằm ở giữa nếp tiền đình ở trên và nếp
thanh âm ở dưới. Tầng này được che phủ bởi lớp biểu mơ trụ, niêm mạc lót
mặt trong liên tiếp với niêm mạc hầu, dưới niêm mạc phủ túi có nhiều tuyến
nhầy.


6

- Thanh môn: Bao gồm các nếp thanh âm, mỏm thanh âm và khe thanh
môn. Nếp thanh âm gồm hai nếp ở hai bên, bên trong có 3 lớp là: dây chằng
thanh âm, cơ thanh âm và cơ giáp phễu. Khe thanh môn là khe hẹp, ở giữa hai
nếp thanh âm và sụn phễu, khi soi thanh quản qua khe tiền đình có thể thấy
khe thanh mơn. Niêm mạc của nếp thanh âm là lớp thượng mô vẩy lát tầng
không sừng hóa, mỏng, bám sát vào dây chằng và sụn, và khơng có mạch máu
nên có màu trắng. Nếp thanh âm kiểm sốt dịng khơng khí đi qua khe thanh
mơn nên rất quan trọng trong việc phát âm. Khe dài trung bình 23 mm ở nam
và 17mm ở nữ, 3/5 trước là phần gian màng, nằm giữa hai nếp thanh âm; 2/5

sau là phần gian phễu, nằm trong khe giữa hai sụn phễu.
- Tầng dưới thanh mơn: Có hình phễu ngược, đi từ khe thanh mơn tới
khí quản, được tạo nên bởi nón đàn hồi và mặt trong sụn nhẫn. Niêm mạc lót
tầng dưới thanh mơn liên tiếp với niêm mạc của khí quản, có nhiều tuyến chế
tiết và rất dễ bóc tách, nên dễ xuất hiện phù nề hạ thanh môn.


7

I.1.2. Niêm mạc thanh quản
Khung sụn thanh quản, các dây chằng và các cơ bên trong thanh quản
được phủ bởi một lớp niêm mạc, niêm mạc của thanh quản bao gồm có vùng
có cấu trúc biểu mơ hơ hấp (Biểu mơ trụ có lơng chuyển), một vùng có cấu
trúc biểu mơ tiêu hóa (biểu mơ lát tầng khơng sừng hóa) và một vùng niêm
mạc có cấu trúc trung gian xen kẽ giữa biểu mô hô hấp và biểu mô tiêu hóa,
Dưới niêm mạc là mơ liên kết với ngun bào sợi.

- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình
thanh quản.
- Biểu mơ trụ có lơng chuyển bao phủ phần cịn lại của thanh quản bao
gồm: Buồng thanh quản (buồng Morgani) và vùng dưới thanh mơn.
- Biểu mơ trụ có lơng chuyển khơng có ở vùng hai dây thanh, dây chằng
phễu nắp thanh quản, mặt thanh quản của sụn phễu và khoang liên phễu. Ở
các vùng này chỉ có biểu mơ phẳng nhiều lớp.
- Các tuyến nhầy phân bố ở:
 Băng thanh thất.
 Mặt sau nắp thanh quản.
 Bờ của nếp phễu thanh quản.
 Mặt dưới dây thanh
I.1.3. Mạch và thần kinh thanh quản

8

- Động mạch: Thanh quản được cấp máu bởi:


Động mạch thanh quản trên: Nhánh của động mạch giáp trên, chạy

đến thanh quản cùng nhánh trong của thần kinh thanh quản trên, cấp máu cho
vùng thượng thanh môn và thanh môn.


Động mạch thanh quản dưới: Nhánh của động mạch giáp dưới, đi

kèm với thần kinh thanh quản quặt ngược, cấp máu cho vùng hạ thanh môn.

- Tĩnh mạch: Đi kèm với các động mạch tương ứng.


9



Tĩnh mạch thanh quản trên: Đổ vào tĩnh mạch giáp trên rồi tĩnh

mạch cảnh trong hoặc trực tiếp hoặc qua một thân trung với tĩnh mạch mặt,
tĩnh mạch lưỡi.


Tĩnh mạch thanh quản dưới: Đổ vào tĩnh mạch giáp dưới.

- Bạch huyết: Đổ vào các hạch cổ sâu.
- Thần kinh:


Cảm giác: Phần thanh quản ở trên nếp thanh âm do thần kinh thanh

quản trên chi phối. Phần thanh quản ở dưới nếp thanh âm do thần kinh thanh
quản quặt ngược chi phối.


Vận động: Tất cả các cơ nội tại thanh quản ngoại trừ cơ nhẫn giáp,

đều do thần kinh thanh quản quặt ngược, nhánh của dây X chi phối, vì vậy
nếu liệt dây thần kinh này sẽ gây mất tiếng. Riêng cơ nhẫn giáp do nhánh
ngoài của thần thanh quản trên chi phối.


10

I.2.

Sinh lý thanh quản

Thanh quản có 4 chức năng:
I.2.1. Chức năng hơ hấp (thở):
Thể hiện qua sự dẫn khơng khí từ họng xuống phổi và ngược lại.
- Khi hít vào, hai dây thanh được kéo ra khỏi đường giữa làm thanh
mơn được mở rộng tối đa để khơng khí đi qua, động tác này được thực hiện

bởi cơ mở (cơ nhẫn phễu sau).
- Khi thở ra thì thanh mơn mở vừa phải, do đó bất kỳ sự bất thường nào
tại vùng thanh quản như liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, phù nề thanh quản
hay u thì lịng thanh quản sẽ hẹp lại và gây khó thở.
I.2.2. Chức năng bảo vệ đường hô hấp
Chức năng này được thực hiện nhờ phản xạ: phản xạ đóng thanh mơn và
ho khi có dị vật, hơi cay nóng khó thịu vào thanh quản. Phản xạ này rất nhạy,
tác nhân kích thích chỉ cần chẹn vào niêm mạc của đường hô hấp trên cũng đã
gây ra nghẹt thở và ho sặc sụa.
Sự đóng thanh môn được bảo đảm bởi sự co của 3 thành phần: thanh
thiệt, nẹp phễu thanh thiệt và dây thanh.


11

I.2.3. Chức năng phát âm (nói)
Thanh quản là một trong những cơ quan giữ phần cơ bản của chức năng
nói hay phát âm. Đây là chức năng quan trọng để tiếp xúc, giao lưu, truyền
đạt thơng tin… đóng vai trị quan trọng cho sự phát triển xã hội loài người.
Tiếng nói được hình thành do sự phối hợp của não bộ và cơ quan phát âm
gồm phổi, các cơ hô hấp, thanh quản, họng, lưỡi, răng, mơi. Q trình phát
âm thực hiện tại cơ quan phát âm qua 4 cơ chế:
- Cơ chế luồng hơi (airstream mechanism): là động lực cho quá trình
tạo thanh.
- Cơ chế tạo thanh (phonation): là quá trình tạo ra âm thanh do sự rung
của dây thanh.
- Cơ chế cộng hưởng (resonance): là sự tăng hay giảm cường độ của
một số âm và sự lọc âm.
- Cơ chế cấu âm (articulation): là sự sắp xếp các âm để tạo thành từ.
Tiếng nói do thanh quản phát ra chưa được hồn chỉnh. Nó cần phải đi qua

các bộ phận cộng hưởng (như họng, miệng, mũi, xoang) và bộ phận cấu âm
(như lưỡi gà, màn hầu, lưỡi, răng, mơi…) thì mới tạo ra âm sắc riêng biệt cho
từng cá nhân.
I.2.4. Nuốt
Thanh quản bảo vệ không cho thức ăn rơi vào đường hô hấp dưới khi
chúng ta ăn uống. Sự bảo vệ này được thực hiện nhờ các cơ siết hay kéo sụn
nhẫn về phía sau trên làm thanh quản nhơ lên và nghiêng về phía trước, húc
vào thanh thiệt. Thanh thiệt vừa bị sụn giáp đẩy lên, vừa bị xương móng giữ
lại sẽ bẻ gập ở đoạn giữa và cúi xuống che đậy lỗ thanh quản. Phản xạ này là
một trong 4 thì của phản xạ nuốt.
I.3.

Một số điểm khác biệt giữa TQ trẻ em và TQ người lớn


12

- Vị trí: TQ trẻ em nằm ở vị trí cao hơn TQ người lớn. Ở thai nhi, sụn
nhẫn ở gần đốt sống cổ 4, khi trẻ lớn, sụn nhẫn sẽ xuống dần đến đốt sống cổ
6 và dừng lại ở đốt sống cổ 7 khi trưởng thành. Màng giáp móng ngắn hơn, do
đó xương móng sẽ nằm phía cực trên tuyến giáp. Tư thế của xương móng che
cực trên tuyến giáp là một mốc giải phẫu để mở khí quản.
- Kích thước: khi mới sinh, kích thước giữa TQ của trẻ em và người lớn
có tỷ lệ 1/3. Hai mấu thanh của sụn phễu chiếm gần nửa thanh môn, ở người
lớn chỉ chiếm 1/4 - 1/7 chiều dài của thanh mơn,
- Hình thể: Ở trẻ em sụn thanh thiệt hơi chồm ra sau, thường hẹp hơn và
có thể dạng ống hoặc omega. Thanh mơn có dạng khn 5 cạnh khi hít vào vì
hai dây thanh hơi ngả xuống vào hạ thanh mơn, do đó khẩu hình của thanh
mơn sẽ thành hình elip với đường kính rộng hơn theo chiều trước sau. Ở vị trí
sụn nhẫn khẩu hình hình trịn, nếu nhìn thẳng từ trước thì thấy khẩu hình hẹp

ở đỉnh và rộng ở đáy giống như hình phễu úp ngược, nếu nhìn ở phía bên thì
khẩu hình của TQ hơi rộng ở phía trên ngang với vùng thanh mơn và hẹp hơn
ở phía dưới ngang sụn nhẫn.
- Cấu tạo dây thanh: Ở trẻ em, mô dưới niêm mạc lỏng lẻo và mềm mại
hơn, do đó dễ có phản ứng phù nề, làm hẹp khẩu kính đường thở và dễ gây
khàn tiếng, khó thở.


13

II. ĐỊNH NGHĨA
- U nhú thanh quản (Laryngeal papilomatosis) (UNTQ) là một bộ phận
của u nhú đường hô hấp tái phát (Respiratory recurrent papillomatosis - RRP)
là những tổn thương lành tính do sự q sản các tế bào vảy hình thành các
nhú nhô lên bề mặt biểu mô đường hô hấp, bệnh có tính chất tái phát.
- Dựa trên tuổi khới phát, bệnh chia thành 2 nhóm
o

Trước 12 tuổi: U nhú đường hô hấp tái phát tuổi vị thành niên

(juvenile-onset recurrent respiratory papillomatosis : JO-RRP)
o

Sau 12 tuổi: U nhú đường hô hấp tái phát tuổi trưởng thành

(adult–onsetrecurrent respiratory papillomatosis: AO-RRP)
III. DỊCH TỄ HỌC
III.1.

Tần số mắc bệnh

Derkay et al. ước tính tỷ lệ mới mắc là 4,3 trên 100.000 ở JO-RRP và 1,8
trên 100.000 ở AO-RRP.
Tại Việt Nam những bệnh viện chuyên khoa Tai Mũi Họng mỗi năm có 5
- 10 bệnh nhân mới mắc bệnh u nhú thanh quản nhập viện.
III.2.

Phân bố theo tuổi và giới

- Về tỷ lệ mắc bệnh giữa trẻ em và người lớn thì trẻ em chiếm tỷ lệ 2/3.
- Đối với u nhú thanh quản trẻ em, bệnh thường được phát hiện ở lứa
tuổi từ 2-5 tuổi có khi phát hiện rất sớm ở trẻ dưới 6 tháng, ( ca sớm nhất ghi
nhận là 1 ngày tuổi) với tỷ lệ nam nữ gần bằng nhau.
- Đối với người lớn, bệnh thường xảy ra trong giai đoạn từ 20 đến 40
tuổi (ca muộn nhất ghi nhận là 84 tuổi) và tỷ lệ nam nữ là 4/1.
III.3. Phân bố theo địa dư


14

Nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho rằng tỷ lệ mắc bệnh ở trẻ em
nông thôn nhiều hơn trẻ em thành phố, trẻ sống trong điều kiện sinh hoạt thấp
dễ mắc bệnh hơn những trẻ sống trong điều kiện đầy đủ.

IV.

SINH BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN

IV.1. Các yếu tố nguy cơ
IV.1.1.Các yếu tổ nguy cơ chung

- Dinh dưỡng kém: người ta nhận thấy ở những nơi đời sống kinh tế khó
khăn, điều kiện vệ sinh khơng tốt, dinh dưỡng kém thì tỷ lệ u nhú thanh quản
cao hơn. Hiện nay ở các nước phát triển bệnh UNTQ ít gặp hơn
- Suy giảm miễn dịch: những người bị suy giảm miễn dịch thì khả năng
chống lại với sự nhiễm HPV kém hơn.
- Hút nhiều thuốc lá: đối với u nhú thanh quản ở người lớn thì khả năng
ung thư hóa cao hơn ở người nghiện thuốc lá.
4.1.2. Các yếu tổ nguy cơ ở trẻ em
Ở trẻ em, có 3 yếu tố nguy cơ chính được nhiều tác giả đề cập là: con
đầu lòng, mẹ trẻ và sinh con theo đường tự nhiên. Sở dĩ ba yếu tố này được đề
cập đến vì có giả thuyết, cho rằng, người mẹ trẻ dễ bị nhiễm HPV (được xem
là tác nhân gây bệnh u nhú thanh quản) hơn người lớn tuổi và khi sinh lần đầu
qua đường tự nhiên thì sự chuyển dạ sẽ kéo dài hơn và trẻ sẽ có nhiều khả
năng hít vào đường hơ hấp và nhiễm HPV.
IV.2.Bệnh nguyên
Thuyết về nguồn gốc siêu vi nhận được nhiều sự chú ý nhất và có rất
nhiều cơng trình nghiên cứu chứng minh nguồn gốc virus của bệnh
Năm 1923 Ullmann đã cấy một mảnh mô u nhú thanh quản của một trẻ 6
tuổi lên mặt trước cánh tay của ông và 90 ngày sau, mụn cóc xuất hiện tại đây


15

cho thấy có sự chuyển dịch và phát triển của một yếu tố nhiễm trùng. Năm
1973, nhờ kính hiển vi điện tử, Boyle đã nhận dạng được loại virus có vỏ bọc
20 mặt phát triển trong nhân tế bào. Năm 1980, Quick và cộng sự xác định sự
hiện diện DNA của HPV trong u nhú thanh quản bởi phương pháp lai tạo
Southern Blot. Đồng thời ơng cũng tìm ra cùng loại gen DNA trong bệnh sùi
mào gà, cho thấy cả hai loại bệnh này có cùng một nguyên nhân nhiễm trùng.
Cơng trình của Mounts (1982), Batsakis (1983), Gismann (1983) đã định

danh được bộ gen của HPV trong u nhú thanh quản là HPV-6 và sau đó tìm ra
thêm các typ phụ. Lúc đầu các typ gen này được đặt tên là 6C, 6F, về sau typ
HPV-6C được đổi tên là HPV typ 11. Từ đó, HPV được xem như nguyên
nhân sinh bệnh chủ yếu của u nhú thanh quản.
IV.2.1. Đặc điểm sinh học của HPV
IV.2.1.1. Cấu trúc của HPV
HPV thuộc họ Papovaviridae, họ này gồm 2 tộc: Polyomavirus và
Papillomavirus. Papillomavirus là những virus hiện nay rất được quan tâm, nó
được coi là đóng vai trị quan trọng gây ung thư cổ tử cung, sinh u nhú ở
thanh quản, đường hô hấp, thực quản... Cấu trúc là một khối cầu, đường kính
55nm, tạo nên bởi hai chuỗi DNA xoắn đơi với 7900 cặp nền bao quanh bởi
một vỏ 20 bề mặt gồm 72 phần tử capsomer (60 dạng lục giác và 12 dạng ngũ
giác) được bố trí theo dạng lưới. Có hai loại vỏ capsid protein, loại lớn mã
hóa là L1 và loại nhỏ là L2.
Bộ di truyền của chúng gồm các gen phiên mã chủ yếu cho sự nhân đôi
của DNA trong giai đoạn sớm (E1-E7) và gen phiên mã cho vỏ capsid trong
giai đoạn muộn hơn (L1-L2). Những gen này quyết định sự phiên mã trong
quá trình nhân lên của virus. Các gen này đều nằm trên sợi DNA bổ sung.
Gen của HPV có thể tồn tại ở dạng plasmid tự do hoặc tích hợp vào DNA tế


16

bào lớp đáy và tái hoạt động khi có điều kiện. Sự nhân lên của HPV phụ thuộc
vào cơ chế phiên mã của tế bào biểu mô da hay niêm mạc.
HPV bám vào bề mặt của tế bào biểu mô qua thụ thể chưa được xác
định. HPV phiên mã trong nhân tế bào nhờ transcriptase. Gen sớm bắt đầu
cho sự tổng hợp ADN của HPV phiên mã và chuyển thể, gen muộn phiên mã
cho các protein cấu trúc. Chỉ có gen sớm chịu trách nhiệm cho chuyển thể tế
bào và kháng nguyên ung thư.

4.2.1.2. Các type HPV gây bệnh
Hiện nay, có khoảng 150 type HPV đã được tìm thấy. Các type gây bệnh
dần dần được xác nhận là có nguy cơ thấp (thường sinh u lành), và nguy cơ
cao (thường sinh ung thư).
Nhóm
Nguy cơ thấp
Nguy cơ cao

Type HPV
6, 11, 40, 42, 43, 44, 53, 54, 57, 61, 62, 70, 72, 81, 83
16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 55, 56, 58, 59, 66,
67, 68, 73, 82.

IV.2.2. Lây truyền
IV.2.2.1. Trẻ em
 Lây truyền từ mẹ:


Có BN mắc ở lứa tuổi rất nhỏ, có giả thuyết cho rằng có sự lây

truyền ở đường hơ hấp là do trẻ hít các thương tổn u nhú đường sinh dục của
mẹ lúc sinh. Cả hai bệnh tích u nhú tại thanh quản và đường sinh dục đều do
virus HPV gây ra, và nó lại cùng do căn nguyên virus HPV-6 và HPV-11
chiếm phần lớn.


HPV được ước tính có mặt trong đường sinh dục của 25% tổng số

phụ nữ trong độ tuổi sinh đẻ. 90% các tổn thương không thể phát hiện lâm
sàng sau 2 năm. Tổn thương u nhú tại đường sinh dục của người mẹ được

thấy ở hơn 50% bà mẹ sinh con bị mắc u nhú thanh quản


17



Kashima và cộng sự đưa ra giả thuyết rằng các bà mẹ đẻ con so có

thời gian chuyển dạ kéo dài hơn so với con dạ, nên thời gian tiếp xúc với
đường sinh dục kéo dài làm tăng nguy cơ phơi nhiễm với virus. Họ cũng cho
rằng các tổn thương do HPV ở bộ phận sinh dục mới mắc phải có khả năng
lây nhiễm virus cao hơn các tổn thương lâu đời.


Mặc dù có mối liên quan chặt chẽ giữa u nhú đường sinh dục của mẹ

và u nhú thanh quản ở trẻ em, chỉ một phần nhỏ trẻ em phơi nhiễm với bộ
phận sinh dục thực sự tiếp tục phát triển u nhú thanh quản. Và mặc dù có thể
phát hiện HPV trong dịch tiết mũi hầu của 30% số trẻ phơi nhiễm với HPV
trong đường sinh dục, chỉ một số lượng nhỏ trẻ sẽ phát triển bệnh về sau này.
Rõ ràng, các yếu tố khác như miễn dịch của bệnh nhân, mức độ phơi nhiễm
virus và chấn thương cục bộ phải là các yếu tố quyết định quan trọng trong sự
phát triển của RRP. Trong khi sinh mổ dường như làm giảm nguy cơ lây
truyền bệnh, phương pháp này có liên quan đến tỷ lệ tử vong cao hơn cho
người mẹ và chi phí kinh tế cao hơn nhiều so với sinh thường âm đạo. Tuy tỷ
lệ nhiễm trùng HPV đường sinh dục của mẹ cao như vậy, việc tỉ lệ trẻ em mắc
HPV thấp hơn nhiều chứng tỏ sinh mổ không được khuyến cáo như một biện
pháp phòng ngừa u nhú thanh quản trẻ em


Lây truyền từ mụn cóc ngồi da: theo Brocker và Wiatrak, bệnh u

nhú có sự liên quan đến mụn cóc ngồi da, trong 45 ca u nhú nghiên cứu có
đến 32 ca bị mụn cóc ngồi da.
IV.2.2.2. Người lớn
Sự lây truyền có thể qua sinh hoạt tình dục qua đường miệng. Có đến
10% nam và nữ đã sinh hoạt tình dục xét nghiệm có HPV dương tính ở dương
vật và cổ tử cung, chứng tỏ rằng virus ở dạng tiềm tàng và có thể phát bệnh
do lây truyền. Một số nghiên cứu đề cập đến việc tìm thấy HPV trong khoang


18

miệng của nhóm khơng có u nhú thanh quản chiếm dưới 0,5% ; ngược lại
96% bệnh nhân nhóm có u nhú thanh quản có HPV trong khoang miệng

IV.3. Bệnh sinh
- Khi bị lây nhiễm, HPV bám vào bề mặt của các tế bào biểu mơ vảy ở
bề mặt ngồi và tế bào biểu mơ trụ của lớp đáy. Vì các tế bào vảy ngoại vi ít
nhiều sừng hố và các tế bào này lại liên kết với nhau bởi các thể chằng
(desmosomes) khá chắc nên khả năng tiếp xúc và tích hợp gen của HPV với
các gen điều chỉnh sự phân chia phát triển tế bào cũng như chết tế bào của
biểu mơ vảy là vơ cùng hạn chế. Chính vì thế, khi bị nhiễm HPV ở lớp biểu
mơ của thanh quản để gây bệnh, vùng biểu mô này thường có loét từ trước và
các gen của HPV có nguy cơ cao dễ bám vào các tế bào trụ (đáy) của lớp biểu
mô và dễ dàng nhân lên.
- HPV sẽ xem các tế bào như ký chủ cho chu kỳ sinh sản của chúng.
Trước hết DNA của virus sẽ được nhân đôi bởi các gen E1 và E2 trong nhân
tế bào. E2 trong giai đoạn này là gen điều hòa chủ yếu. Sự phiên mã của các

gen khác như E6, E7 thì bị ức chế vì có kết nối với vùng điều hòa URR.
Ngược lại các gen chậm L1, L2 chỉ phiên mã tại chỗ. Biểu hiện hoạt động của


19

L1, L2 là lớp tế bào sừng hóa ở lớp nông của da. Mặc dù cơ chế chưa rõ ràng,
nhiều tác giả đang thu thập thông tin liên quan đến sự tương tác của các sản
phẩm gen của virus với protein tế bào. Ví dụ, một số sản phẩm gen vùng E
của virus đã được chứng minh là liên kết và làm bất hoạt một số protein ức
chế khối u tế bào. Ngược lại, HPV đã được chứng minh là kích hoạt con
đường thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) được biết là có liên quan
đến sự tăng sinh của các tế bào biểu mô.
- HPV thường chỉ phát triển ở tế bào biểu mô lát tầng, nơi tiếp giáp với
tế bào lông chuyển hoặc ở vùng tế bào loạn sản do chấn thương. Những
nghiên cứu về cơ chế sinh u của virus, người ta nhận thấy rằng nhiều virus
sinh u gây hiện tượng nhiễm virus dai dẳng ở người và để làm được điều đó,
các virus phải lẩn tránh được sự phát hiện của hệ thống miễn dịch của cơ thể
nhằm loại bỏ virus. Để lẩn tránh hệ miễn dịch, HPV đã gây nhiễm ở vị trí mà
đáp ứng miễn dịch khơng thể tiếp cận được.
- Khi virus đã nhiễm vào tế bào thì thời gian tiềm tàng là từ 1 -8 tháng.
Thời gian để thương tổn đầu tiên phát triển là từ 3-6 tháng. Đây là giai đoạn
tốt nhất để bắt đầu điều trị. Phương pháp nhằm tiêu diệt tế bào để phóng thích
HPV cho hệ thống miễn dịch nhận diện và phương pháp nâng cao sức đề
kháng miễn dịch của cơ thể, đều có tác dụng làm gia tăng sự nhận biết của hệ
thống miễn dịch của cơ thể đối với virus.
- Một khi hệ thống miễn dịch của cơ thể đã có đáp ứng, cơ thể bước vào
giai đoạn kiềm chế từ 3-6 tháng, lúc này hệ thống đáp ứng miễn dịch đã kiểm
soát được virus. Trong giai đoạn này điều trị thường có kết quả bởi vì các
thương tổn một khi đã bị lấy hết thì ít tái phát.

- Đến giai đoạn toàn phát, nếu các thương tổn tiếp tục phát triển ồ ạt
trong lúc đang điều trị, thì tốt nhất là sử dụng các phương pháp điều trị ít tốn
kém và ít gây thương tổn nhất và sử dụng phương pháp kích thích sự đáp ứng


20

miễn dịch của cơ thể để giúp khống chế các thương tổn nhanh hơn. Giai đoạn
cuối là giai đoạn mà 10%-20% các bệnh nhân bước vào thời kỳ thương tổn
kéo dài hoặc tái phát nhiều lần và giai đoạn này rất khó điều trị.
V. BỆNH HỌC U NHÚ THANH QUẢN
V.1. Tiền sử bệnh
V.1.1. Người lớn:
Thường có tính chất gợi ý rõ ràng về bệnh như: nhiều đợt vào viện vì nói
khàn, đã từng được chẩn đốn và điều trị u nhú thanh quản.
V.1.2. Trẻ em
- Đối với những trẻ đã được chẩn đốn u nhú thanh quản từ trước thì
với tiền sử kết hợp với lâm sàng cũng gợi ý chẩn đoán. Tuy nhiên với trẻ chưa
bao giờ được chẩn đốn, đặc biệt là trẻ nhỏ thì việc khai thác các yếu tố liên
quan trong tiền sử bệnh đóng góp một phần quan trọng trong chẩn đốn.
- Thở rít dai dẳng, tiến triển và khó thở, có thể suy hơ hấp, là những
triệu chứng và dấu hiệu thường thấy của u nhú thanh quản ở trẻ.
- Trong trường hợp không bị suy hô hấp nặng, cần khai thác tiền sử cẩn
thận. Thông tin liên quan đến thời điểm xuất hiện triệu chứng; chấn thương
đường thở, bao gồm cả tiền sử đặt nội khí quản trước đó; và đặc điểm của
tiếng khóc là rất quan trọng. Khàn tiếng, mặc dù là một triệu chứng lâm sàng
phổ biến và thường lành tính ở trẻ nhỏ, luôn chỉ ra một số bất thường về cấu
trúc hoặc chức năng. Do cấu trúc tinh vi của thanh quản, khàn giọng có thể
xuất phát từ một tổn thương nhỏ đáng kể và do đó có thể là một dấu hiệu sớm
trong quá trình điều trị bệnh. Mặt khác, nếu nguồn gốc tổn thương từ xa dây

thanh âm, khàn giọng có thể xuất hiện như một dấu hiệu muộn.


21

- Các đặc điểm như tuổi khởi phát, tốc độ tiến triển, nhiễm trùng liên
quan, tiền sử chấn thương hoặc phẫu thuật, và sự hiện diện của suy hô hấp
hoặc tím cũng có ý nghĩa.
- Trong trường hợp khơng có bất kỳ tiền sử nào gợi ý các tổn thương
này, nên khảo sát tiền sử u nhú sinh dục của cha mẹ. Nếu sự khởi đầu của thở
rít và khó nói là dần dần và tiến triển qua nhiều tuần hoặc nhiều tháng, các
khối u tăng sinh làm tổn hại đường thở phải được nghĩ đến.
- Trong trường hợp khàn tiếng với suy hơ hấp, thở nhanh, giảm khơng
khí, nhịp thở nhanh, tím tái, khó nuốt, ho mãn tính, khơng tăng trưởng, viêm
phổi tái phát hoặc chứng khó thở, cần soi thanh quản và cần chẩn đoán xác
định . Bất kỳ đứa trẻ nào bị khàn giọng tiến triển chậm đều cần chẩn đốn, và
bác sĩ lâm sàng khơng nên đợi cho đến khi xảy ra tình trạng mất tiếng hoặc có
vấn đề về đường thở.
V.2. Lâm sàng
- Triệu chứng toàn thân: ở trẻ em thường chậm lớn, chậm phát triển thể
chất và tinh thần, có biểu hiện thiếu oxy mạn tính như tím mơi và đầu chi.
- Triệu chứng cơ năng: Với các biểu hiện khàn tiếng từ từ tăng dần, tiến
triển nhanh, dần dẫn dẫn đến mất tiếng, khi phát âm nghe khơng có âm sắc.
Sau khàn tiếng một thời gian ngắn, nếu không được phát hiện và điều trị bệnh
nhân có thể xuất hiện triệu chứng khó thở thanh quản: khó thở thì thở vào,
khó thở chậm, có tiếng rít.
- Triệu chứng thực thể: với các hình ảnh: u sùi như quả dâu, súp lơ màu
hồng, mọc thành từng chùm xuất hiện ở nhiều vị trí của thanh quản, u có xu
hướng lan rộng xuống hạ thanh mơn, khí, phế quản hoặc ở các vị trí khác
ngồi thanh quản.

- Soi thanh quản: mang lại nhiều giá trị trong chẩn đoán và điều trị bệnh
u nhú thanh quản. Hiện nay, đang áp dụng hai phương pháp:


22

+ Nội soi thanh quản gián tiếp: có vai trị trong chẩn đoán bệnh. Sử dụng
optic 70 độ với người lớn, và soi ống mềm ở trẻ con.
+ Nội soi thanh quản trực tiếp: có vai trị rất lớn trong chẩn đoán và điều
trị. Soi thanh quản trực tiếp kết hợp dùng kìm bấm sinh thiết hoặc kìm vi phẫu
để điều trị UNTQ.


23



Sự khác nhau về lâm sàng u nhú thanh quản người lớn và trẻ em

Triệu

Người lớn
Trẻ em
. U nhú ít khi ảnh hưởng . Mới mắc: ít bị ảnh hưởng

chứng

đến toàn thân

toàn thân

. Mắc kéo dài: trẻ chậm lớn, gầy
sút, chậm phát triển về thể chất và
tinh thần, biểu hiện thiếu oxy mạn

Triệu

tính, tím mơi và đầu chi
. Khàn tiếng: là triệu . Khàn tiếng: là triệu chứng xuất

chứng cơ chứng xuất hiện đầu tiên, hiện đầu tiên, lúc đầu khàn tiếng
năng

tổn thương ở mép trước xuất hiện khi nói to, khóc to, khàn
của dây thanh thì khàn tiếng liên tục, tăng dần dẫn đến mất
tiếng xuất hiện sớm và âm sắc, trẻ nhỏ khóc khơng ra
nặng.
+ Khàn tiếng thường

tiếng.
+ Khàn tiếng mức độ vừa và

xuất hiện đơn độc nên BN nặng: tiếng mất âm sắc.
ít khi đến khám ngay
+ Khàn tiếng mức độ
nhẹ hoặc vừa: âm sắc thay
đổi khi phát âm, nghe
tiếng cịn tương đối rõ.
. Khó thở ít gặp, thường

. Khó thở: hay gặp hơn, xuất hiện

kết hợp với khàn tiếng và sau khàn tiếng vài tuần đến vài
xuất hiện muộn hơn khàn tháng.
tiếng một thời gian dài.
+ KTTQ độ I, khó thở
nhẹ, khi gắng sức, BN tỉnh

+ KTTQ có thể ở cả 3 mức độ


24

táo, khơng có tím tái.
. Ho: hay gặp

. Ho: ít gặp

. Nhiễm trùng đường hô

. Nhiễm trùng đường hô hấp,

hấp, viêm phổi: ít gặp

viêm phổi do u gây bít tắc hay gặp
hơn.

. Nuốt đau: thỉnh thoảng

. Nuốt đau: không

gặp.
. Nuốt khó: chỉ gặp khi u

. Nuốt khó: khơng khai thác được.

ở tiền đình thanh quản như
sụn nắp, nẹp phễu thanh
thiệt.
. Tiến triển: chậm, có thể

. Tiến triển rất nhanh và gây ra

chuyển biến thành ác tính những biến chứng nguy hiểm như
dẫn đến ung thư hóa.

khó thở, ngưng thở. UNTQ có thể
tiến triển chậm và thối triển khi trẻ
trưởng thành và khơng có xu hướng

Triệu

chuyển hóa ác tính thành ung thư.
. Vị trí: u nhú xuất hiện ở . Vị trí: U nhú xuất hiện ở nhiều vị

chứng

một số vị trí nhất định trí khác nhau, có thể ở nơi tiếp giáp

thực thể

thường ở nơi tiếp giáp giữa biểu mô vảy và biểu mơ trụ có
giữa biểu mơ vảy và biểu lơng chuyển hoặc ở những nơi biểu
mơ trụ có lơng chuyển. mơ bình thường. Thường gặp u ở
Thường hay gặp u ở bờ tự bờ tự do 2 dây thanh, sụn nắp thanh
do của dây thanh băng thiệt,
thanh

thất,

băng

thanh

thất,

buồng

buồng Morganie hạ thanh mơn, khí quản

Morganie, hạ thanh mơn.

hoặc ở các vị trí khác như mũi,
họng, amidan, lưỡi gà, màn hầu, kết


25

mạc mắt.
. Hình thể: U có tính chất

. Hình thể: u nhú màu đỏ nhạt, sần

khu trú thành khối, có màu sùi như quả dâu hoặc mọc thành
hồng, khi bị sừng hóa u từng chùm dọc theo dây thanh,
nhú có màu trắng xám, khi hoặc là những đám sùi giống súp lơ
bội nhiễm bề mặt u dễ bị màu hồng có cuống hoặc khơng có
lt, hoại tử, dễ chảy máu.

cuống, hoặc u mọc rải rác khắp
thanh quản từ dây thanh qua băng
thanh thất đến thanh thiệt, có khi
tràn đến sụn phễu, đám u có thể
chiếm hết tiền đình thanh quản và
che lấp thanh mơn.

. Kích thước và số

. Kích thước và số lượng: u

lượng: u thường nhỏ và có thường to khi có một u hoặc nhỏ
một u khu trú.

khi có nhiều khối. Có trường hợp u
to, nhiều khối bít lấp đường thở gây
khó thở.

. Vị trí chân bám: hay
gặp nhất ở tầng thanh
môn, u khu trú ở 1 vị trí

. Vị trí chân bám:
+ U thường xuất phát từ tầng
thanh mơn, từ đây u có thể lan
xuống hạn thanh mơn.
+ U cũng có thể xuất phát từ tầng
hạ thanh mơn khi đó khó thở xuất
hiện sớm nên dễ phải mở khí quản,
và u dễ lan xuống khí phế quản và
phổi.