Tài liệu Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu (New drugs for the control of dyslipidemia) pdf

TCNCYH 28 (2) - 2004
Một số thuốc mới chống rối loạn lipid máu
(New drugs for the control of dyslipidemia)

GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền*

Nhóm statin ức chế HMG - COA - reductase
Lịch sử "statin" bắt đầu từ 1987 với thế hệ đầu tiên là lovastatin chiết xuất từ nấm lên men.
Statub ức chế enzym 3 - hydroxy - 3 - methylglutazyl coenzym A (HMG - COA) reductase
nên kìm hãm sự tổng hợp cholesterol nội sinh, làm tăng tổng hợp các thụ thể của LDL - C, làm
tăng giáng hoá CDL, nồng độ CDL lu hành sẽ giảm đáng kể.

Acet
y
l

CoA


HMG - CoA ruductase

HMG - CoA



123

Mevalonat

Geran
y
l
py
ro
p
hos
p
hat


Farnes
y
l
py
ro
p
hos
p
hat


s
q
ualen s
y
nthetase


S

q
ualen


s
q
ualen e
p
oxidase



Ubi
q
uinon dolichol cholesterol
Các statin chia làm 3 thế hệ:
Thế hệ 1: do lên men hoặc bán tổng hợp
gồm lovastatin, simvastatin (zocor)
pravastatin.
Thế hệ 2: do tổng hợp racemic gồm
fluvastatin.
Thế hệ 3: do tổng hợp đối quang gồm
cerivastatin (lypobay, đã ngừng lu hành) và
atorvastatin (lipitor).
Hiện nay, mới đa ra thị trờng 2 loại
statin mới (từ 2003):

* GS. TSKH. Hoàng Tích Huyền nguyên Trởng bộ môn Dợc lý Trờng Đại học Y Hà Nội.
TCNCYH 28 (2) - 2004

124
* Rosuvastatin
Rosuvastatin có nhiều đặc tính dợc lý
thuận lợi: ức chế mạnh HMG - CoA
reductase, tơng đối a nớc và nhập chọn
lọc vào tế bào gan. Rất ít chuyển hoá qua
cytôchicôm P
150
(CYP) ở gan (chủ yếu qua
xúc tác của CYP
2
C
9
, hầu nh không qua
CYP
3
A
4
, nên không có tơng tác dợc động
học với các thuốc ức chế CYP.
Khoảng liều dùng hàng ngày rất rộng (1-
40mg) nhng ngay với liều tối thiểu khởi đầu
đã làm giảm rất rõ CDL - C, kéo theo thuận lợi
là không cần tiếp tục tăng liều, không cần
phối hợp với thuốc khác mà vẫn đạt đợc mục
đích điều trị loạn lipid máu.
Với ngời loạn lipid máu dạng hỗn hợp,
hoặc tăng triglyceril, mắc hội chứng chuyển
hoá (hội chứng X) thì rosuvastatin cũng làm
giảm rất rõ CDL - C, triglyceril, lipoprotein

chứa triglycerid giảm "cholesterol không HDL"
và làm tăng mạnh HDL - C.
Dùng riêng, rosuvastatin rất dễ dung nạp,
kể cả khi phối hợp với fenofibrat, niacin,
cholesteramin, dáng dấp an toàn tơng tự các
statin đang lu hành.
* Pitavastatin
Uống 2mg mỗi ngày so sánh với
pravastatin 10mg/ngày, thấy pitavastatin làm
hạ cholesterol toàn phần và CDL - C tốt hơn
pravastatin. Pitavastatin còn làm giảm rõ
triglycerid, giảm các apoB, CII, CIII và làm
tăng HDL - C, tăng apoA
I
, A
II
dung nạp tốt.
Ezetimibe (Ezetrol)
Là chất ức chế có chọn lọc sự hấp thu
cholesterol ở biểu mô ruột phong bế đợc sự
vận chuyển xuyên qua thành ruột của
cholesterol do thức ăn mang vào và cả
cholesterol nội sinh từ acid mật, cắt đứt "chu
kỳ ruột - gan" của acid mật.
Ezetimibe hấp thụ nhanh sau khi uống,
qua phản ứng liên hợp ở gan (chủ yếu là
glucuro - hợp để cho ezetimibe glucuromid
còn hoạt tính), có "chu kỳ ruột gan" thải
mạnh qua phân, một phần qua nớc tiểu.
Ezetimibe sẽ nằm lại niêm mạc ruột sau khi

hấp thu lần đầu và glucuro - hợp ở gan.
Uống riêng rẽ mỗi ngày 10mg, thấy
ezetimibe cải thiện đợc những thông số sau
đây ở ngời rối loạn lipid máu: cholesterol
toàn phần, LDL - C, triglycerid, apoB, Lp (a),
HDL
2
và HDL
3
- C.
Ezetimibe không có ảnh hởng tới sự hấp
thụ của các vitamin tan trong lipid của
cortisol, dùng riêng rẽ, thuốc này thay thế tốt
ở ngời không dung nạp các statin, so sánh
với placebo, thấy ezetimibe không có khác
biệt về các thông số an toàn trong labô và
trong lâm sàng.
Ezetimibe còn làm giảm nồng độ trong
huyết tơng của các "sterol không phải
cholesterol".
Không có tơng tác với các thuốc chuyển
hoá qua cytôchrôm P
450
ở gan, không phối
hợp ezetimibe với cholestyramin, cyclosporin.
Chỉ định ezetimibe trong tăng cholesterol -
máu nguyên phát, tăng cholesterol - máu
đông hỗn hợp tử có tính gia đình, tăng "sterol
không phải cholesterol" - máu đồng hợp tử.
Ezetimibe đặc biệt cho tác dụng hiệp đồng

rất rõ rệt khi phối hợp với các statin
(simvastatin, atorvastatin, fluvastatin,
pravastatin, lovastatin), nhờ sức mạnh tổng
hợp của 2 cơ chế: ức chế hấp thụ cholesterol
ở ruột (ezetimibe) cản trở tổng hợp cholesterol
qua phong bế HMBG - CoA reductase tại
gan (nhóm statin). Đã có lu hành trên thị
trờng viên hỗn hợp ezetimibe + simvastatin.
Phối hợp nh vậy sẽ cải thiện rõ ràng và
mạnh mẽ những thông số lipd, nh
cholesterol toàn phần, triglyceril, CDL - C,
HDL - C, tỷ số cholesterol toàn phần/ HDL -
C, còn làm giảm mức CRP - máu. Ezitimibe
không có ảnh hởng tới động học của các
statin. Chỉ cần uống liều thấp ezetimibe
(10mg) + liều thấp nhất của statin cũng cho
hiệu lực ngang liều tối đa statin khi uống một
TCNCYH 28 (2) - 2004

125
mình, tránh đợc phiền hà về tác dụng ngoại
ý của statin liều cao. Tiện lợi biết bao!.
Hiện nay, cha có đầy đủ kinh nghiệm về
phối hợp ezetimibe với các fibrat.
Khi phối hợp với statin, cần tuân thủ các
chống chỉ định và thận trọng cũng nh khi
dùng riêng statin.
Acid béo không no một nối đôi
Không phải là thuốc mới nhng còn ít
ngời Việt Nam biết dùng. Còn gọi là acid

oleic, acid omega 9 có nhiều trong dầu olive,
dầu colza, mỡ vịt, mỡ ngỗng, còn ích lợi: làm
giảm rõ cholesterol toàn phần, giảm rõ LDL -
C, giảm tri glycerid và không có ảnh hởng
xấu tới hàm lợng HDL - C.
Kinh nghiệm thực tế ở một số vùng miền
Nam nớc Pháp nuôi nhiều vịt và ăn nhiều thịt
vịt, thịt ngỗng đã cho thấy lợi ích rõ ràng.
Chế độ sinh dỡng Địa Trung Hải (một
chút rợu vang, nhiều dầu olive, rau, quả, hạt,
đậu, cá béo, chất xơ trong bữa ăn hàng
ngày) đến nay đang còn đợc các nhà dinh
dỡng học mến mộ.
* Hớng tìm thuốc chống loại lipid máu
1. ức chế tổng hợp cholesterol ở mắt xích
cuối (Xin đọc sơ đồ trên).
ức chế các mắt xích sau cùng của chuyển
hoá cholesterol (sau khâu HMG - CoA -
reductase) sẽ bảo vệ đợc sự tổng hợp các
sản phẩm "không sterol" rất có ích cho sức
khoẻ nh dolichol, ubiliquinon (coenzym Q
10
)
xin đọc sơ đồ trên.
Squalen synthetase xúc tác cho sinh tổng
hợp cholesterol ở mắt xích gần cuối, chuyển
farnesyl pyrophosphat sang squalen.
ức chế enzym này sẽ điều hoà tính của
thụ thể LDL - C, qua đó góp phần "dọn dẹp"
LDL - C (thuốc: squalestatin - 1; acid

zaragozic A).
ức chế squalen epoxidase cản trở chuyển
squalen sang cholesterol (mắt xích cuối
cùng).

2. Tiêm chủng cholesterol
Kháng thể cholesterol lấy từ huyết tơng
ngời, tiêm chủng làm tăng sinh kháng thể, sẽ
gắn vào cholesterol ở VLDL, LDL và IDL lu
thông, opsoni hoá các lipoprotein này (tức là
bao quanh với những phân tử protein) giúp
thu dọn cholesterol xấu nhờ tế bào kupfer và
tăng thanh lọc qua hệ lới nội mạc.
3. Phòng oxy hoá LDL - C
Vitamin E nồng độ cao trong huyết tơng
có thể trì hoãn sự ôxy hoá LDL còn làm giảm
nồng độ CRP/huyết tơng. Hiện nay đang
thay thế dần vitamin E (alpha - tôcpherol)
bằng dạng tocotrienol có hiệu lực tốt hơn.
Vitamin C chỉ tan trong nớc nên chỉ ức
chế sự peroxy hoá lipid thành mạch. Nhng
một khi gốc tự do thâm nhập đợc vào pha
lipid của thành mạch thì vitamin E (hoặc
tocotrienol) ở đó sẽ đóng vai trò số một thanh
toán gốc tự do, để bảo vệ không cho LDL bị
oxy hoá! Trong máu vitamin C còn đồng hành
với vitamin E giúp hồi phục vitamin E từ gốc
- tocopheryl và chính vitamin C cũng trở thành
gốc ascorlyl rất bền.
Dạng ester của vitamin C nh salmitat

ascorlic hoặc ascorbat rutin sẽ dễ tan trong
lipit hơn có thể qua đợc pha lipid ở thành
mạch, rồi cùng vitamin E chống chọi với sự
oxy hoá của LDL và chống tác hại của gốc tự
do ngay cả trong nội bào.
* Bình mới rợu cũ
Fenofibrat (liphanthyl) từ lâu đã đợc dùng
phổ biến để điều chỉnh 3 nguy cơ của rối loạn
lipid máu, vì fenfibrat có khả năng làm tăng
đợc nồng độ HDL - C trong máu giảm
triglycerid, giảm LDL - C, giúp dự phòng
nguyên phát bệnh mạch vành khi có 3 nguy
cơ trên.
Điều mới muốn trình bày ở đây là thay đổi
dạng bào chế ở đây đã làm tăng hiệu lực và
tăng độ an toàn của fenofibrat lên rất rõ:
- Dạng cũ là liphanthyl standard (100mg
hoặc 300mg).
TCNCYH 28 (2) - 2004

126
- Dạng cải tiến lần đầu là lipanthyl dạng vi
hạt 200mg.
- Dạng cải tiến sau cùng là liphanthyl
100mg (SR 160mg) còn gọi là lipanthyl supra,
là dạng vi hạt cộng thêm quy trình vi bao.
Liphanthyl supra là dạng fenofibrat phóng
thích có kiểm soát, giúp hoạt chất phân rã
nhanh, hoà tan nhanh, tiếp cận nhanh với môi
trờng hoà tan bằng cách phân tán vi hạt một

cách đặc biệt trong một mạng PVC có tính a
nớc cao. Thêm vào đó, quá trình vi bao giúp
những vi hạt trực tiếp đợc bao bởi các nhân
tá dợc, thay vì phải phân bổ ngẫu nhiên với
tá dợc (nh vẫn thấy trớc đây với dạng
lipanthyl standard thông thờng).
Với quy trình vi bao, uống dạng viên nén
SR 160mg "siêu sinh khả dụng" mới này có
độ hấp thu đáng tin cậy, tạo nồng độ
fenofibrat trong huyết tơng ngang với 2 loại
trên, mà liều dùng lại thấp hơn, giúp dung nạp
thuốc tốt hơn, mà hiệu lực vấn tơng đơng.
Đã chứng minh dạng lipanthyl supra (SR
160mg) cải thiện đợc độ hoà tan, giảm dao
động C
max
, giảm dao động về hấp thụ thuốc
do ảnh hởng của thức ăn và tăng 25% sinh
khả dụng.
Mong rằng những thông tin cập trên đây
sẽ mang lại niềm vui cho bệnh nhân bị rối
loạn lipid máu.
Tài liệu tham khảo chính
1. Tài liệu khoa học của các công ty dợc
phẩm pfizer, MSD, Fourmier (1998 - 2004)
2. Opie H.L: Drugs for the Heart; 5. Edition
(2001); W.B. Samders Company, trang 323 -
350.
3. Medline (2000 - 2004).