Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

VÕ UYÊN VY

TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH BỀ MẶT NANO SILICA LÀM CHẤT MANG THUỐC
CHỐNG UNG THƯ

LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU

Hà Nội – Năm 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

TÊN ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
NGHIÊN CỨU BIẾN TÍNH BỀ MẶT NANO SILICA LÀM CHẤT MANG
THUỐC CHỐNG UNG THƯ

Chuyên ngành: Vật liệu cao phân tử và tổ hợp
Mã số:9 44 01 25

LUẬN ÁN TIẾN SỸ KHOA HỌC VẬT LIỆU

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. GS. TS. NGUYỄN CỬU KHOA
2. PGS. TS. NGUYỄN ĐẠI HẢI

Hà Nội – Năm 2022


LỜI CAM
ĐOAN
Cơng trình được thực hiện tại phịng Vật liệu Y sinh - Viện Khoa học vật liệu
ứng dụng - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tôi và được sự hướng dẫn
khoa học của GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa và PGS.TS. Nguyễn Đại Hải. Các nội
dung nghiên cứu, kết quả trong đề tài này là trung thực, được hoàn thành dựa trên
các kết quả nghiên cứu của tôi và các kết quả của nghiên cứu này chưa được dùng
cho bất cứ luận án cùng cấp nào khác.
Tác giả luận án

Võ Uyên Vy


LỜI CẢM
ƠN
Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới GS.TS. Nguyễn Cửu Khoa và
PGS.TS. Nguyễn Đại Hải, những người Thầy đã dành cho tôi sự động viên giúp đỡ tận tình

và những định hướng khoa học hiệu quả trong suốt quá trình thực hiện luận án này.
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi của Học viện Khoa học và cơng
nghệ đối với tơi trong q trình thực hiện luận án.
Tôi xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi của Viện Khoa học vật liệu ứng
dụng đối với tơi trong q trình thực hiện luận án.
Tơi xin cảm ơn sự giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi của trường Đại học Công nghiệp
TpHCM đối với tơi trong q trình thực hiện luận án.
Sau cùng, tơi xin cảm ơn và thực sự không thể quên được sự giúp đỡ tận tình của các
thầy cơ, bạn bè và sự động viên, tạo điều kiện của những người thân trong gia đình trong
suốt q trình tơi hồn thành luận án này.
Tác giả luận án

Võ Uyên Vy


MỤC LỤC
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN.................................................................................................. 1
1.1.

Vật liệu nano silica....................................................................................................... 1

1.1.1. Giới thiệu tổng quát............................................................................................... 1
1.1.2. Vật liệu nano silica xốp......................................................................................... 2
1.1.3. Các tính chất của vật liệu nano silica xốp.............................................................. 3
1.2.

Các phương pháp tổng hợp vật liệu nano silica............................................................ 5

1.2.1. Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) bằng phương pháp
sol-gel 5

1.2.2. Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) bằng phương pháp
kết tủa 6
1.2.3. Tổng hợp nano silica xốp (PNS) bằng phương pháp ngưng tụ hóa học (chemical
vapor condensation gọi tắt là CVC).................................................................................... 7
1.3.

Các chất dùng để biến tính bề mặt nano silica.............................................................. 8

1.3.1. Hydrazine.............................................................................................................. 8
1.3.2. Polyethylene glycol (PEG).................................................................................... 9
1.3.3. Biến tính bằng chitosan (CS)............................................................................... 10
1.3.4. Biến tính bằng dithiodipropionic acid (DTDP).................................................... 11
1.3.5. Biến tính bằng Gelatin......................................................................................... 11
1.4.

Thuốc trị bệnh ung thư (hóa trị)................................................................................. 13

1.4.1. Thuốc 5-Fluorouracil (5-FU)............................................................................... 14
1.4.1.1.

Giới thiệu...................................................................................................... 14

1.4.1.2.

Cơ chế của 5-FU........................................................................................... 14

1.4.2. Thuốc Doxorubicin (DOX).................................................................................. 15
1.4.2.1.

Giới thiệu...................................................................................................... 15

1.4.2.2.

Cơ chế tác dụng............................................................................................. 15

1.4.2.3.

Chỉ định........................................................................................................ 16

1.4.3. Tác dụng phụ [41]................................................................................................ 16
1.5.

Ứng dụng công nghệ nano làm chất dẫn truyền thuốc chống ung thư ............................
.....................................................................................................................................

16 1.5.1.

Cơ chế mang thuốc hướng đích thụ động:

............................................................ 17
1.5.2. Cơ chế mang thuốc hướng đích chủ động:........................................................... 18
1.5.3. Những nghiên cứu của vật liệu nano silica trong lĩnh vực dẫn truyền thuốc........18


1.6.

Nội dung và phương pháp nghiên cứu........................................................................ 19

1.6.1. Tổng hợp nanosilica xốp và tạo cầu nối biến tính................................................... 19
1.6.1.1. Tổng hợp vật liệu nano silica xốp bằng phương pháp sol-gel.................................. 19

1.6.1.2. Tạo cầu nối biến tính............................................................................................... 20
1.6.2. Biến tính vật liệu nano silica xốp (PNS)................................................................. 22
1.6.2.2. Biến tính PNS bằng Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG là chất
mang thuốc 2)....................................................................................................................... 22
1.6.2.3. Biến tính PNS bằng Gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE là chất mang 4). .24
1.6.2.4. Biến tính PNS bằng Gelatin-mPEG (tổng hợp PNS-GEL-mPEG hay còn gọi là
PNS-APTES-GEL-mPEG là chất mang 5)........................................................................... 25
1.6.2.5. Biến tính PNS bằng SS-CS-PEG (tổng hợp PNS-SS-CS-PEG hay cịn gọi
PNS@CS-PEG là chất mang 6)............................................................................................ 27
1.7.

Thử nghiệm độc tính tế bào (cytotoxicity test)........................................................... 28

CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM............................................................................................ 29
2.1.

Hóa chất và thiết bị..................................................................................................... 29

2.1.1. Hóa chất............................................................................................................... 29
2.1.2. Dụng cụ.................................................................................................................. 30
2.2. Thực nghiệm.................................................................................................................. 30
2.2.1. Tổng hợp nano silica xốp và tạo cầu nối biến tính................................................. 30
2.2.1.1. Tổng hợp vật liệu nano silica xốp (PNS) bằng phương pháp sol-gel[52]................30
2.2.1.2.

Tổng hợp vật liệu nano silica xốp bằng phương pháp kết tủa [53]................31

2.2.1.3.

Tạo cầu nối biến tính..................................................................................... 33

2.2.2. Biến tính vật liệu nano silica xốp............................................................................ 35
2.2.2.1. Biến tính bằng hydrazine (tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazine là chất mang thuốc 1).
........................................................................................................................
35
2.2.2.2. Biến tính PNS bằng Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG là chất
mang thuốc 2)....................................................................................................................... 35
2.2.2.3.

Biến tính bằng gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE là chất mang 4) 38

2.2.2.4.
Biến tính PNS bằng gelatin-mPEG (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GELmPEG hay còn gọi là PNS -GEL-mPEG là chất mang thuốc 5)........................................... 39
2.2.2.5.
6)

Biến tính bằng SS-CS-PEG (tổng hợp PNS-SS-CS-PEG (là chất mang thuốc
42

2.2.3. Khảo sát quá trình mang giải phóng của vật liệu.................................................... 43
2.2.3.1. Khảo sát q trình mang thuốc 5-FU và giải phóngthuốc....................................... 43
2.2.3.2. Khảo sát khả năng mang và giải phóng DOX trên vật liệu...................................... 45
2.2.3. Thử nghiệm độc tính tế bào................................................................................. 46


2.2.4.1. Phương pháp ni cấy tế bào................................................................................... 47
2.2.4.2. Quy trình khảo sát hoạt tính gây độc bằng phương pháp SRB................................47
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN.......................................................................... 48
3.1. Đặc trưng của vật liệunano silica xốp (PNS)................................................................. 48
3.1.1. Khảo sát kích thước hạt PNS bằng phương pháp solgel......................................... 48

3.1.2. Ảnh TEM của vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng phương pháp sol-gel50
3.1.3. Kết quả phân tích ảnh SEM của vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng
phương pháp kết tủa......................................................................................................... 51
3.1.4. Kết quả phân tích giản đồ XRD của vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng
phương pháp sol-gel và phương pháp kết tủa................................................................... 51
3.1.5. Kết quả FT-IR của vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng phương pháp solgel và phương pháp kết tủa............................................................................................... 52
3.1.6. Kết quả BET của vật liệu nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng phương pháp solgel và phương pháp kết tủa............................................................................................... 54
3.2. Biến tính nano silica xốp............................................................................................... 54
3.2.1. Biến tính thơng qua cầu nối GPTMS...................................................................... 54
3.2.1.1. Biến tính bằng Hydrazine (tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazin-chất mang thuốc 1) . 54
3.2.1.2. Biến tính bằng Chitosan-mPEG (tổng hợp PNS-GPTMS-Chitosan-mPEG viết tắt
PNS-GPTMS-CS-mPEG là chất mang thuốc 2)................................................................... 56
3.2.2. Biến tính thơng qua cầu nối APTES....................................................................... 59
3.2.2.1. Biến tính bằng gelatin (tổng hợp PNS-APTES-COOH-gelatin cịn gọi PNS-APTESCOOH-GE (chất mang thuốc 4)).......................................................................................... 59
3.2.2.2. Biến tính PNS bằng GEL-mPEG (tổng hợp PNS-APTES-COOH-GEL-mPEG hay
còn gọi tắt là PNS-Gelatin-mPEG (chất mang thuốc 5)........................................................ 61
3.2.2.3. Biến tính SS-CS-PEG (tổng hợp PNS@CS-PEG hay còn gọi là PNS-APTES-SSCOOH-CS-PEG (chất mang thuốc 6)).................................................................................. 65
3.2.3. Nhận xét chung các hệ biến tính............................................................................. 66
3.3. Kết quả mang và giải phóng thuốc................................................................................ 67
3.3.1. Kết quả mang và giải phóng thuốc của PNS........................................................... 67
3.3.1.1. Xây dựng đường chuẩn 5-Fluorouracil (5-FU)........................................................ 67
3.3.1.4. Kết quả mang thuốc 5-FU của PNS (nano silica xốp)............................................. 70
3.3.1.6. Kết quả mang thuốc DOX của PNS (nano silica xốp)............................................. 72
3.3.1.7. Kết quả giải phóng thuốc DOX của PNS (nano silica xốp)..................................... 72
3.3.2. Kết quả mang và giải phóng của PNS-GPTMS-Hydrazine (chất mang thuốc 1)....73
3.3.2.1. Khảo sát mang và giải phóng 5-FU của PNS-GPTMS-Hydrazine........................... 73
3.3.2.2. Khảo sát giải phóng 5-FU của PNS-GPTMS-Hydrazine......................................... 74


3.3.2.3. Kết quả mang thuốc DOX của PNS-GPTMS-Hydrazine......................................... 75

3.3.2.4. Khảo sát khả năng giải phóng DOX của vật liệuPNS-GPTMS-Hydrazine..............75
3.3.3. Kết quả mang và giải phóng thuốc của PNS-GPTMS-CS-mPEG (Chất mang thuốc
2)
78
3.3.3.1. Kết quả mang 5-FUcủa hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG............................................... 78
3.3.3.3. Kết quả mang thuốc DOX của PNS-GPTMS-CS-mPEG........................................ 79
3.3.3.4. Khảo sát khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG...........80
3.3.4. Kết quả mang và giải phóng của PNS-APTES (chất mang thuốc 3).......................82
3.3.4.1. Kết quả mang 5-FU của PNS-APTES..................................................................... 82
3.3.4.2. Kết quả giải phóng 5-FU của PNS-APTES............................................................. 82
3.3.4.3. Kết quả mang DOX của PNS-APTES..................................................................... 83
3.3.4.4. Kết quả giải phóng DOX của PNS-APTES............................................................ 84
3.3.5. Kết quả mang và giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic-Gelatin (PNSAPTES-COOH-GE là chất mang thuốc 4)....................................................................... 85
3.3.5.1. Kết quả mang 5-FU của PNS-APTES-COOH-GE.................................................. 85
3.3.5.2. Kết quả giải phóng 5-FU của PNS-APTES-COOH-GE.......................................... 86
Hình 3.35. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-APTES-COOH-GE..................87
3.3.5.3. Kết quả mang DOX của PNS-APTES-COOH-GE.................................................. 87
3.3.5.4. Kết quả giải phóng DOX của PNS-APTES-COOH-GE.......................................... 87
3.3.6. Kết quả mang và giải phóng PNS-APTES-Anhydrid Succinic- Gelatin-mPEG (gọi
tắt là PNS-GEL-mPEG là chất mang thuốc 5).................................................................. 89
3.3.6.1. Khảo sát khả năng mang 5-FU của hệ PNS-GEL-mPEG........................................ 89
3.3.6.3. Kết quả mang thuốc DOX của PNS-GEL-mPEG.................................................... 90
3.3.6.4. Khảo sát khả năng giải phóng DOX của hệ PNS-GEL-mPEG................................ 90
3.3.7. Kết quả mang và giải phóng của hệ 93
3.3.7.1. Kết quả mang thuốc DOX của 93
3.3.7.2. Kết quả giải phóng DOX của 94
3.3.8. Nhận xét chung cho tất cả các kết quả mang và giải phóng thuốc..........................95
3.4. Kết quả thử độc tính tế bào............................................................................................ 97
CHƯƠNG 4: KẾT LUẬNVÀ KIẾN NGHỊ....................................................................... 100
4.1. Kết luận................................................................................................................. 100

4.2. Kiến nghị.............................................................................................................. 101


DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1. Mơ tả q trình hình thành nano silica xốp, biến tính và mang thuốc.................5
Hình 1.2. Quá trình hình thành hạt nano silica cấu trúc xốp...............................................6
Hình 1.3. Nguyên lý tạo hạt silica bằng phương pháp CVC..............................................7
Hình 1.4. Sự tạo thành Chitosan từ Chitin..........................................................................10
Hình 1.5. Cấu trúc hóa học của 3,3’-dithiodipropionic acid...............................................11
Hình 1.6. Liên kết disulfide ban đầu bị cắt đứt và tái hình thành liên kết disulfide khác....11
Hình 1.7. Cấu trúc cơ bản của Gelatin................................................................................13
Hình 1.8. Cơng thức của Fluorouracil (5-FU).....................................................................14
Hình 1.9. Cơng thức hóa học của Fluorouracil (5-FU) và cơ chế tiêu diệt tế bào ung thư của
5-FU................................................................................................................................... 14
Hình 1.10. Cơng thức cấu tạo của doxorubicin...................................................................15
Hình 1.11. Nhắm mục tiêu thụ động...................................................................................18
Hình 1.12. Thành tựu nghiên cứu khoa học trong lĩnh vực dẫn truyền thuốc.....................19
Hình 1.13. Cơ chế phản ứng thủy phân và ngưng tụ...........................................................20
Hình 1.14. Cấu trúc 3-glycidoxypropyltrimethoxysilane....................................................21
Hình 1.15. Phản ứng tạo cầu nối GPTMS trên nano silica xốp (PNS-GPTMS).................21
Hình 1.16. Phản ứng tạo cầu nối APTES trên nano silica xốp (PNS-APTES)....................22
Hình 1.17. Phản ứng biến tính nano silica xốp(PNS) bằng hydrazine................................22
Hình 1.18. Phản ứng tổng hợp mPEG-p-nitrophenyl carbonate.........................................23
Hình 1.19. Phản ứng tổng hợp chitosan-mPEG..................................................................23
Hình 1.20. Phản ứng biến tính nano silica bởi Chitosan-mPEG.........................................24
Hình 1.21. Phản ứng tạo gắn anhidride succinic lên PNS (PNS-APTES-COOH)..............24
Hình 1.22. Phản ứng hoạt hóa PNS-APTES-Succinic bằng EDC.......................................25
Hình 1.23. Phản ứng tạo liên kết PNS-APTES-Anhydride succinic với gelatin.................25

Hình 1.24. Phản ứng tổng hợp gelatin-mPEG....................................................................27
Hình 1.25. Phản ứng tạo liên kết PNS-APTES-Anhydride succinic với Gelatin-mPEG....27
Hình 1.26. Phản ứng tạo PNS-SS-COOH...........................................................................28
Hình 1.27. Phản ứng hoạt hóa PNS-SS-COOH với EDC...................................................28
Hình 1.28. Phản ứng tổng hợp chất mang thuốc
Hình 2.1. Mơ tả qui trình tổng hợp porous nano silica (PNS).............................................31
Hình 2.2. Sơ đồ qui trình tổng hợp nano silica xốp (PNS) bằng phương pháp sol-gel.......32
Hình 2.3. Qui trình tổng hợp nano silica xốp (PNS) bằng phương pháp kết tủa.................33
Hình 2.4. Qui trình tổng hợp PNS-GPTMS........................................................................34
Hình 2.5. Sơ đồ tổng hợp PNS-APTES..............................................................................35
Hình 2.6. Quy trình tổng hợp PNS-GPTMS-Hydrazine.....................................................36
Hình 2.7. Hoạt hóa mPEG bằng NPC.................................................................................37
Hình 2.8. Qui trình tổng hợp Chitosan-mPEG....................................................................38
Hình 2.9. Qui trình tổng hợp PNS-GPTMS-CS-mPEG......................................................39
Hình 2.10. Quy trình tổng hợp PNS-APTES-succinic anhydrid.........................................39
Hình 2.11. Qui trình tổng hợp PNS-APTES-COOH-GE....................................................40
Hình 2.12. Hoạt hóa mPEG bằng NPC...............................................................................41
Hình 2.13. Qui trình tổng hợp Gelatin-mPEG....................................................................42
Hình 2.14. Qui trình tổng hợp PNS-APTES-COOH-GEL-mPEG......................................43
Hình 2.15. Sơ đồ quy trình mang 5-FU..............................................................................46
Hình 2.16. Sơ đồ quy trình mang DOX..............................................................................47
Hình 3.1. Ảnh hưởng của TEOs lên kích thước hạt............................................................50
Hình 3.2. Ảnh hưởng của ethanole lên kích thước hạt........................................................50
Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ amoniac lên kích thước hạt..........................................51
Hình 3.4. Ảnh TEM và phân bố kích thước hạt của nanosilica xốp (PNS).........................51
Hình 3.5. Ảnh SEM của nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng phương pháp kết tủa.........52


Hình 3.6. So sánh giản đồ XRD của nano silica xốp tổng hợp bằng phương pháp kết tủa (a)

và bằng phương pháp sol-gel (b)........................................................................................53
Hình 3.7. So sánh phổ FT-IR của nano silica xốp (PNS) tổng hợp bằng phương pháp sol-gel
và bằng phương pháp kết tủa..............................................................................................54
Hình 3.8. Ảnh TEM của PNS-GPTMS (A, A’) và PNS-GPTMS-Hydrazine (B, B’)..........56
Hình 3.9. FTIR của PNS (a), PNS-GPTMS(b) và PNS-GPTMS-Hydrazine (c).................57
Hình 3.10. Ảnh TEM của PNS-GPTMS-CS-mPEG...........................................................57
Hình 3.11. Kết quả FTIR của a) Nano silica xốp (PNS); b)PNS-GPTMS; c) PNS-GPTMS –
Cs-mPEG; d) Cs-mPEG.....................................................................................................58
Hình 3.12. Giản đồ TGA của PNS-GPTMS (a) và PNS-GPTMS-Cs-mPEG (b)...............59
Hình 3.13. FTIR của (a) PNS, (b) PNS-APTES, (c) PNS-APTES-COOH, (d) PNS-APTESCOOH-GE.......................................................................................................................... 61
Hình 3.14. Ảnh TEM của vật liệu nano silicate sau khi biến tính bằng gelatin..................61
Hình 3.15. Ảnh TEM, sơ đồ phân bố kích thước hạt của vật liệu nano silicate trước biến
tính(a,b) và sau biến tính bằng GEL-mPEG (c,d)...............................................................62
Hình 3.16. Giản đồ XRD góc nhỏ của (a) PNS (CTAB), (b) PNS-COOH, and (c) PNSGEL-mPEG......................................................................................................................... 63
Hình 3.17. FTIR của (a) PNS, (b) PNS-APTES, (c) PNS-APTES-COOH, (d) GEL-mPEG,
and (e) PNS-GEL-mPEG....................................................................................................64
Hình 3.18. Giản đồ TGA của PNS; PNS-APTES-COOH; GEL-mPEG và PNS-GPTMSGEL-mPEG......................................................................................................................... 65
Hình 3.19. Đường đẳng nhiệt hấp phụ BET của hệ PNS-GPTMS-GEL-mPEG..................65
Hình 3.20. Ảnh TEM của vật liệu PNS@CS-PEG và sơ đồ phân bố kích thước hạt.........66
Hình 3.21. FT-IR của (a) PNS và (b)
Hình 3.22.Đồ thị tương quan giữa diện tích bề mặt (BET) và kích thước hạt (TEM) của hệ
PNS trước và sau biến tính..................................................................................................68
Hình 3.23. Đường chuẩn 5-FU............................................................................................69
Hình 3.24. Đường chuẩn thuốc DOX..................................................................................70


Hình 3.25. Tỉ lệ giữa thuốc và chất mang...........................................................................71
Hình 3.26. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS mang 5-FU giải phóng (b)......72
Hình 3.27. Đồ thị mơ tả khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS ở pH 4,5 và pH 7,4
.............................................................................................................................................. 74

Hình 3.28. HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-Hydrazine mang 5-FU giải phóng (b)
..............................................................................................................................................

75

Hình 3.29. Đồ thị mơ tả khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS-Hydrazine ở pH 4,5
và pH 7,4............................................................................................................................ 78
Hình 3.30. Q trình giải phóng thuốc DOX của hệ PNS-Hydrazine ở pH 4,5 và pH 7,4
..............................................................................................................................................

78

Hình 3.31. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG mang 5-FU
giải phóng (b)..................................................................................................................... 80
Hình 3.32. Đồ thị mơ tả khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG
..............................................................................................................................................

82

Hình 3.33. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-APTES mang 5-FU giải phóng
(b)....................................................................................................................................... 84
Hình 3.34. Đồ thị mơ tả khả năng giải phóng của PNS-APTES........................................85
Hình 3.35. Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-APTES-COOH-GE mang 5-FU
giải phóng (b)..................................................................................................................... 88
Hình 3.36. Đồ thị so sánh khả năng giải phóng DOX của PNS-APTES-COOH-GE.........89
Hình 3.37.Phổ HPLC của 5-FU (a) và HPLC của hệ PNS-GEL-mPEG mang 5-FU giải
phóng (b)............................................................................................................................ 90
Hình 3.38. So sánh giải phóng DOX của PNS và PNS-GEL-mPEG tại pH 7,4 và 4,5.......92
Hình 3.39. Đồ thị so sánh khả năng DOX của PNS và PNS-GEL-mPEG tại pH 7,4.........94
Hình 3.40. So sánh giải phóng DOX của PNS@CS-PEG tại pH 7,4 và 4,5.......................95

Hình 3.41. Hoạt tính ức chế tế bào MCF-7 (ung thư vú) của (a) DOX và (b) PNS-APTESCOOH-GE mang DOX.......................................................................................................99


DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1. Tên hóa chất và nơi xuất xứ...............................................................................30
Bảng 3.1. Số liệu tương quan giữa diện tích bề mặt (BET) và kích thước hạt (TEM) của hệ
PNS trước và sau biến tính.................................................................................................67
Bảng 3.2. Số liệu đường chuẩn thuốc 5-FU........................................................................69
Bảng 3.3. Số liệu đường chuẩn thuốc DOX........................................................................70
Bảng 3.4. Số liệu khảo sát tỷ lệ giữa thuốc DOX và chất mang.........................................70
Bảng 3.5. Kết quả giải phóng DOX của hệ PNS................................................................73
Bảng 3.6. Số liệu biểu thị khối lượng thuốc được mang trong 60 mg hạt...........................74
Bảng 3.7. So sánh DLE và DLC của PNS và PNS-GPTMS-Hydrazine mang thuốc 5FU .
75 Bảng 3.8. Kết quả giải phóng DOX của hệ PNS GPTMS-Hydrazine............................77
Bảng 3.9. Lượng thuốc 5-FU tự do của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG.................................79
Bảng 3.10. Kết quả đo thuốc DOX tự do của hệ PNS-GPTMS-CS-mPEG........................81
Bảng 3.11. So sánh số liệu DLE và DLC của PNS-GPTMS-CS-mPEG và PNS................81
Bảng 3.12. Dữ liệu cho thấy khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS-GPTMS-CSmPEG ở pH=7,4 và pH=4,5...............................................................................................81
Bảng 3.13. Khối lượng thuốc tự do và được mang trong 60 mg chất mang PNS-APTES 83
Bảng 3.14. Hiệu suất mang thuốc và khả năng chứa thuốc 5-FU của hạt nano silica xốp đã
biến tính (PNS-APTES) so sánh với PNS chưa biến tính...................................................83
Bảng 3.15. Số liệu giải phóng DOX của PNS-APTES tại pH 7,4 và 4,5............................85
Bảng 3.16. Kết quả đo dung dịch A và B (trước và sau mang thuốc 5-FU của hệ PNSAPTES-Anhydrid Succinic-GE).........................................................................................87
Bảng 3.17. Số liệu giải phóng DOX của hệ PNS- APTES-COOH-GE tại pH 7,4 và 4,5. . .88
Bảng 3.18. Số liệu biểu thị khối lượng thuốc 5-FU được mang trong 60 mg PNS-GELmPEG................................................................................................................................. 90
Bảng 3.19. Khả năng giải phóng DOX của hệ PNS-GEL-mPEG ở pH=7,4 và pH=4,5.....91
Bảng 3.20. So sánh khả năng giải phóng DOX của hệ PNS và PNS-GEL-mPEG ở pH=7,4
..................................................................................................................................... 93

Bảng 3.21. Dữ liệu cho thấy khả năng giải phóng thuốc DOX của hệ PNS@CS-PEG ở
pH=7,4 và pH=4,5..............................................................................................................95
Bảng 3.22. So sánh hiệu suất mang thuốc và khả năng giải phóng thuốc DOX của PNS và
các hệ PNS biến tính...........................................................................................................97
Bảng 3.23. So sánh hiệu suất mang thuốc và khả năng giải phóng 5-FU của PNS và các hệ
PNS biến tính..................................................................................................................... 98
Bảng 3.24. Giá trị IC50 của chất mang DOX và DOX tự do trên các dòng tế bào..............99


DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Từ viết tắt

Từ viết đầy đủ

APTES
CTAB

(3-aminopropyl)triethoxysilane
Cetyltrimethylamnonium bromide

CS

Chitosan

GEL hoặc GE

Gelatin

Da
DOX

Dalton
Doxorubicin

5-FU

Fluorouracil

DLS

Dynamic light scattering

EDC

1-3 Dimethylamino-5-ethyl carbodimide

Et

Ethyl

EtOH

Ethanol

FT-IR

Fourier transform infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại)

Gelatin

GEL hoặc GE

mPEG

Methoxy ethyleneglycol

MSN

Nano silica mesoporous

NPC

p-nitrophenyl carbonate

PEG

Poly ethyleneglycol

PNS

Porous nano silicas

PBS
TEOS

Phosphate buffered saline
Tetraethyl orthosilicate

THF

Tetrahydrofuran

TGA

Thermogravimetric analysis

TEM

Transmission electron microscopy

UV-Vis

Ultraviolet-visible

XRD

X-ray powder diffraction


MỞ ĐẦU
Theo đánh giá thống kê của GLOBOCAN năm 2020, tình hình mắc và tử vong do ung
thư trên tồn thế giới có xu hướng tăng. Việt Nam là quốc gia có tỷ lệ mắc ung thư thuộc
loại cao trên thế giới, ước tính có 182 563 ca mắc mới và 122 690 ca tử vong do ung thư.
Vậy cứ 100 000 người thì có 159 người chẩn đốn mắc ung thư và 106 người tử vong do
ung thư (nội dung trích từ cổng thơng tin điện tử của Bộ Y tế). Ung thư đem lại gánh nặng
cho nền kinh tế quốc gia.
Việc chữa trị bệnh ung thư với các phương pháp khác nhau như phẫu thuật, xạ trị, hóa
trị liệu, sinh trị liệu,… nhưng phổ biến hơn là hóa trị liệu. Sử dụng hóa chất trong điều trị

ung thư có ưu điểm là tiêu diệt tế bào ung thư đang phát triển và nhân lên nhanh chóng, làm
cho khối u ung thư dần bị suy thoái. Nhưng các tác dụng phụ của phương pháp hóa trị theo
cách truyền thống là cực kỳ nguy hiểm cho bệnh nhân. Cụ thể là, sau khi đưa thuốc vào cơ
thể một phần lượng thuốc sẽ bị chuyển hóa tại gan hoặc bị thải trừ ở thận, chỉ có một lượng
nhỏ thuốc đến tiêu diệt tế bào ung thư và phần còn lại phân bố vào các cơ quan khác của cơ
thể làm hại cho tế bào lành, gây cho người bệnh những tác dụng phụ buồn nơn, suy tủy,
rụng tóc…Trong mười năm gần đây, nhiều nghiên cứu về vật liệu nano ứng dụng trong lĩnh
vực y sinh đang phát triển mạnh mẽ với mong muốn tìm những hệ dẫn truyền thuốc thơng
minh có thể mang thuốc đến đúng tế bào bệnh và giải phóng đúng mục tiêu, làm giảm thiệt
hại cho các bệnh nhân trong điều trị ung thư, thu hút sự chú ý của nhiều nhà khoa học trên
khắp thế giới.
Có rất nhiều vật liệu nano đã và đang được nghiên cứu, trong số đó nano silica nổi bật
bởi những đặc tính như tính tương thích sinh học cao, khả năng phân hủy sinh học vượt trội,
dễ đào thải, dễ tổng hợp, dễ biến tính, kích thước và cấu trúc ổn định, diện tích bề mặt và
thể tích lỗ xốp lớn[1, 2]. Tuy nhiên, chính vì thể tích lỗ xốp lớn, thuốc dễ mang vào thì cũng
dễ dàng rị rỉ ra trong q trình mang thuốc lưu thơng trong hệ tuần hồn, như thế sẽ không
đạt được mong muốn là dẫn truyền thuốc đúng mục tiêu là tế bào bệnh. Do đó, cầnbiến tính
bề mặt hạt nano silica bởi các polymer thiên nhiên với mong muốn tăng hiệu suất mang
thuốc, duy trì thời gian mang thuốc và giải phóng đến đúng mục tiêu. Trên cơ sở đó đưa ra
đề tài “Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất mang thuốc chống ung thư”
với hi vọng tìm ra một hệ mang thuốc chống ung thư hiệu quả hơn.


Mục tiêu đề tài

Như đã nói ở trên, bên cạnh các ưu điểm, nano silica có nhược điểm là khơng thể bảo vệ
thuốc trong quá trình vận chuyển, thuốc bị rị rỉ ra ngồi do các lỗ rỗng khơng có nắp đậy.
Vì vậy để đạt hiệu quả mang thuốc cao, cần biến tính bề mặt hạt nano silica bằng cách gắn
thêm các polymer khác để bảo vệ lượng thuốc bên trong, đó chính là mục tiêu định hướng
cho đề tài “Nghiên cứu biến tính bề mặt nano silica làm chất dẫn truyền thuốc chống ung

thư”
Tổng hợp nano silica xốp và biến tính nano silica xốp với Hydrazine, Chitosan-mPEG,
Gelatin, Gelatin-mPEG (GEL-mPEG), SS-Chitosan-PEG nhằm nâng cao hiệu quả mang và
giải phóng chống ung thư. Để đạt được mục tiêu này, cần phải thực hiện các nội dung
nghiên cứu sau:
- Tổng hợp vật liệu nano silica xốp (PNS)
- Biến tính vật liệu nano silica xốp (PNS) bằng Hydrazine, Chitosan-mPEG, Gelatin,
Gelatin-mPEG, SS-CS-PEG.
- Khảo sát khả năng mang giải phóng của vật liệu sau khi biến tính đối với thuốc
Doxorubicin, Fluorouracil.


SƠ ĐỒ MÔ TẢ NỘI DUNG NGHIÊN CỨU


1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

Vật liệu nano silica

1.1.1. Giới thiệu tổng quát
Trong những năm gần đây, các nghiên cứu ứng dụng vật liệu nano trong lĩnh vực y sinh
mang lại nhiều triển vọng to lớn thu hút sự quan tâm của nhiều nhà khoa học. Các nghiên
cứu xoay quanh vấn đề ứng dụng công nghệ nano trong lĩnh vực y học tạo ra vật liệu dẫn
truyền thuốc hoặc kỹ thuật chẩn đốn hình ảnh. Trong tất cả các vật liệu nano, hạt nano
silica xốp nổi trội với nhiều tính chất độc đáo và mang lại nhiều nghiên cứu hứa hẹn trong
tương lai không xa [3].
Silica tồn tại rất nhiều trong điều kiện tự nhiên dưới dạng các hợp chất có chứa oxy
(SiO2 còn gọi là silicon dioxide). Đến nay, chúng ta vẫn chưa có phát hiện về sự tồn tại riêng

lẻ của silic. Các hợp chất của silica chiếm khoảng 78% lớp vỏ trái đất như thạch anh, đá lửa,
opal, silica… [4, 5].
Silica có tầm ứng dụng rộng rãi, nó là chất độn được thêm vào nhằm làm tăng trọng
lượng, tăng độ cứng, tạo độ trong suốt của sơn. Ngoài ra, silica cịn có tác dụng cải thiện độ
bền va đập của vật liệu, tăng khả năng phân tán, tăng độ bóng láng của sản phẩm kim loại,
dễ gia cơng và góp phần làm giảm giá thành sản phẩm [6].
Trong vật liệu nano silica có hai nhóm vật liệu được sử dụng nhiều nhất với mục đích
mang và phân phối thuốc là silica xerogels và porous nanosilicas (PNS) hay còn gọi là nano
silica xốp. Silica xerogel sở hữu cấu trúc vô định hình cịn nano silica xốp có hình dạng ổn
định và diện tích bề mặt lớn so với nhiều loại vật liệu nano khác. Để tạo ra nano silica xốp
ta dùng phương pháp sol-gel. Trong quá trình tổng hợp các điều kiện tổng hợp sẽ quyết định
hình dạng và kích thước hạt vật liệu như tỷ lệ thuốc thử, nhiệt độ, nồng độ chất xúc tác và
áp suất sấy [7].
Trước kia, silica xerogel được ứng dụng rất nhiều trong lĩnh vực y học và mang thuốc,
các loại thuốc đã được mang bởi loại vật liệu này có thể kể đến như phenytoin, doxorubicin,
cisplatin, metronidazole, nifedipine, diclofenac và heparin [7]. Tuy nhiên độ tương thích
sinh học của vật liệu khơng q cao, cùng với đó vật liệu vẫn mang độc tính khi đưa vào cơ
thể người, đây chính là lý do khiến vật liệu này đang bị hạn chế sử dụng và dần bị thay thế
bởi vật liệu nano silica xốp (PNS).


Vật liệu PNS là một dạng silica trung tính được phát triển gần đây trong công nghệ nano
[8, 9]. Đây là một vật liệu điển hình của vật liệu nanogel có cấu trúc dạng xốp độc đáo nên
có thể vẫn giữ được mức độ ổn định hóa học, có chức năng bề mặt và tính tương thích sinh
học tốt, đảm bảo khả năng mang và giải phóng thuốc đúng như mong muốn hoặc có sai số
thấp nhất có thể.
Thêm một lý do khiến nano silica xốp (PNS) được ưa chuộng và sử dụng rộng rải là
chúng có sẵn rất nhiều trong thiên nhiên nên dễ dàng tìm kiếm, tổng hợp và thân thiện hơn
với con người. Khả năng tương thích sinh học của nano silica xốp (PNS) cao hơn nhiều so
với nano vàng hay nano sắt từ. Ngoài ra PNS được nghiên cứu rộng rãi do vật liệu này có

thể dễ dàng thay đổi cấu trúc, dạng lỗ xốp và kích thước lỗ xốp tùy thuộc vào mục đích
muốn mang loại thuốc nào. Một ưu điểm đặc biệt khác của PNS là các đặc tính bề mặt của
vật liệu có thể dễ dàng xác định được bằng các phương pháp thông thường, cho phép dễ
dàng thực hiện chức năng của bề mặt chứa silanol để kiểm soát việc mang và giải phóng
thuốc. Khi so sánh PNS với silica xerogel thì PNS cho thấy có cấu trúc đồng nhất hơn, diện
tích bề mặt cao hơn để hấp phụ các phân tử thuốc cho quá trình điều trị hoặc các thiết bị
phục vụ cho q trình chẩn đốn [10]. Khơng chỉ có cấu trúc phù hợp cho việc mang và
phân phối thuốc mà nano silica xốp cịn an tồn khơng hề có tác dụng phụ gây độc tế bào,
điều này đã mở ra cơ hội sử dụng và phát triển vật liệu này trong lĩnh vực y học đặc biệt là
phân phối thuốc hoặc gen [11]. Với những đặc tính vượt trội như vậy thì PNS hứa hẹn sẽ là
vật liệu có tiềm năng lớn nhất trong việc phát triển hệ thống phân phối thuốc bằng hạt nano.
1.1.2. Vật liệu nano silica xốp
Vật liệu nano silica xốp (porous nanosilica - PNS) không giống những vật liệu silica
thơng thường có trong tự nhiên dù có thành phần chính là SiO 2, các vật liệu silica lỗ xốp chỉ
có thể hình thành bằng cách tổng hợp nhân tạo và sản phẩm sẽ có độ đồng đều rất cao. Vật
liệu đang được nghiên cứu và phát triển ở trạng thái rắn (bột), mịn, có cấu trúc lỗ xốp dạng
tổ ong và vì vậy vật liệu có khả năng hấp phụ tốt các nguyên tử/phân tử khác, thuận lợi cho
việc làm chất mang.
Để tạo các lỗ xốp cho vật liệu thông thường người ta sẽ sử dụng các chất hoạt dộng bề
mặt để định hình về hình dạng và kích thước lỗ xốp. Ngồi ra những yếu tố quan trọng khác
sẽ ảnh hưởng rất nhiều đến kết quả sản phẩm đó là thời gian phản ứng, nhiệt độ, nồng độ
các chất, xúc tác, phương pháp thực hiện và môi trường thực hiện phản ứng. Vật liệu nano


silica xốp đang được quan tâm và thường được chọn làm vật liệu phân phối thuốc vì hoạt
tính sinh học của nó tương đối cao và hứa hẹn có thể cải thiện trong tương lai, thêm vào đó
nano silica xốp (PNS) cịn có khả năng chống thấm rất tốt giúp bảo quản và lưu trữ thuốc tốt
hơn. Ưu điểm chính của vật liệu là tính ổn định cao, số lượng lỗ xốp có thể tạo ra nhiều,
diện tích bề mặt lớn và có thể tiến hành tổng hợp ở quy mơ lớn hơn (sản xuất cơng nghiệp).
Chính vì những ưu điểm cũng như tiềm năng ứng dụng trong tương lai nano silica xốp

đã và đang không ngừng được cải thiện phương pháp tổng hợp để đạt kết quả như mong
muốn. Để tổng hợp vật liệu nano silica xốp có kích thước hạt đồng đều, phương pháp solgel đã được lựa chọn làm phương pháp chính và phương pháp được sử dụng rộng rãi nhất
hiện nay được sử dụng là phương pháp Stõber do chính Stõber và các cộng sự nghiên cứu
vào năm 1968. Phương pháp này được thực hiện trong các dung dịch ancol khác nhau chứa
các silicon alkoxide với sự có mặt của xúc tác là các amin bậc thấp đặc biệt hiệu quả nhất là
NH3 sẽ giúp thúc đẩy nhanh quá trình thủy phân, giúp làm giảm thời gian phản ứng cũng
như chi phí thiết bị vận hành [12].
1.1.3. Các tính chất của vật liệu nano silica xốp
Nano silica xốp (PNS) được tổng hợp có kích thước nhỏ từ 20-200nm, có tính năng độc
đáo, đóng vai trị rất quan trọng và đầy tiềm năng phát triển mạnh mẽ trong nhiều ngành và
lĩnh vực.
Các hạt nano silica được tổng hợp từ phương pháp Stober thường có diện tích bề mặt
lớn phù hợp cho việc biến tính hoặc tạo cơ sở cho việc hình thành nhiều lỗ trống cho hiệu
quả mang thuốc tốt hơn[13].
Kích thước lỗ rỗng lớn và có khả năng điều chỉnh được, mục tiêu là cải thiện kích thước
lỗ rỗng lớn cho phép mang thuốc. Các lỗ rỗng này có thể thay đổi kích thước trong giới hạn
hẹp (2-10 nm) [13, 14].
Khả năng vận chuyển được đánh giá rất cao do nano silica xốp có các lỗ rỗng lớn bên
trong có khả năng hấp phụ thuốc nên được sử dụng như một chất mang trong lĩnh vực y học
như thuốc chống ung thư, DNA, hormone,…[14]
Nano silica có tính chọn lọc rất cao cũng như sự bền vững, ổn định khi kết hợp với
thuốc, đây là một lý do khiến nano silica được đánh giá là vật liệu thích hợp cho mục tiêu
mang thuốc.


Tính phân hủy sinh học của nano silica là quan trọng đối với việc sử dụng trong phân
phối thuốc, nano silica có trọng lượng phân tử thích hợp có thể được đào thải qua thận trong
cơ thể[13].
Tuy nhiên, một nhược điểm của nano silica xốp là khi được chọn làm vật liệu mang
thuốc thì khơng thể bảo vệ thuốc trong q trình vận chuyển dẫn đến thuốc dễ bị rị rỉ ra

ngồi từ đó có thể gây hại cho các tế bào lành tính cũng như khiến hiệu quả điều trị giảm.
Vì vậy để đạt hiệu quả mang thuốc cao, các nhà khoa học đã bắt đầu nghiên cứu các phương
pháp biến tính bề mặt hạt nano silica bằng cách gắn thêm các polymer để bảo vệ lượng
thuốc bên trong, các polymer này sẽ đóng vai trị như “nắp đậy” các lỗ trống trên bề mặt vật
liệu [15].
Trong phản ứng thủy phân, nhóm ethoxy của TEOS phản ứng với các phân tử nước
tạo thành [Si(OC2H5)4-X(OH)X], đây là một sản phẩm trung gian được hình thành khi các
nhóm ethoxy thay thế nhóm hydroxyl và amoniac được chọn là chất xúc tác cơ bản cho
phản ứng này. Phản ứng hóa học được thể hiện như sau:
Si(OC2H5)4 + xH2O → Si(OC2H5)4-x(OH)x + xC2H5OH
Sau phản ứng thủy phân, phản ứng ngưng tụ xảy ra ngay lập tức để tạo thành cầu nối
Si-O-Si. Sẽ có hai q trình ngưng tụ xảy ra, khi đó nhóm hydroxyl của chất trung gian
[Si(OC2H5)4-X(OH)X] phản ứng với nhóm ethoxy của các TEOS khác được gọi là “ngưng tụ
rượu” vì sản phẩm tạo ra có nhóm ROH hoặc một phương pháp là nhóm hydroxyl của chất
trung gian sẽ tác dụng với nhóm hydroxyl của một chất khác có thể là TEOs hoặc sản phẩm
trung gian đây được gọi là phương pháp “ngưng tụ nước” do sản phẩm sau ngưng tụ sẽ có
H2O.
Dưới đây sẽ là phương trình cụ thể q trình ngưng tụ tiền chất TEOS để tổng hợp PNS.
Theo phương trình có thể thấy tỷ lệ giữa H2O/Si(OR)4 là 4.


Trong q trình tổng hợp PNS có những yếu tố chính sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến kích
thước cũng như tính chất bề mặt vật liệu như pH, nồng độ tác chất, loại xúc tác và nhiệt độ
phản ứng [16].

Hình 1.1. Mơ tả q trình hình thành nano silica xốp, biến tính và mang thuốc
1.2.

Các phương pháp tổng hợp vật liệu nano silica

1.2.1. Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) bằng phương pháp
sol-gel
Nano silica được tổng hợp bằng phương pháp sol-gel sao cho kích thước hạt đồng đều
dưới 100 nm. Với kích thước này hạt nano sau khi biến tính hồn tồn có khả năng xâm
nhập vào các thành mạch máu và màng tế bào để giải phóng [17, 18].


Sử dụng CTAB như một khung sườn để TEOS có thể thủy phân và bao lấy tạo điều kiện
cho việc hình thành các hạt nano silica xốp sau này, các hạt silica xốp được tạo ra với hi
vọng mang thuốc nhiều hơn nhờ vào cấu trúc của nó.

Hình 1.2. Q trình hình thành hạt nano silica cấu trúc xốp.
Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng tổng hợp này như nhiệt độ, tốc độ khuấy, xúc
tác[19].
1.2.2. Tổng hợp nano silica xốp (porous nano silicas gọi tắt PNS) bằng phương pháp kết
tủa
Silica kết tủa là dạng silica được tổng hợp bằng cách cho acid vô cơ phản ứng với thủy
tinh lỏng (��2���3) trong môi trường kiềm pH > 7 [20]. Silica kết tủa được tạo thành khi
đưa từ từ acid vô cơ vào dung dịch thủy tinh lỏng với pH ổn định. Phản ứng tạo thành silica
được mô tả như sau [20]:
Na2SiO3 +

2H3O+→ SiO2 +

3H2O

+

2Na+

Sử dụng phương pháp kết tủa tạo sản phẩm silica chứa nhiều tạp chất nên hàm lượng
���2 khơng cao (khoảng 70-90%). Diện tích bề mặt riêng của silica nằm trong khoảng 25 –
250 m2/g và phụ thuộc vào quy trình sản xuất. Silica kết tủa thương mại thường có kích
thước trong khoảng 5 – 100 nm.
Đối với silica gel, phản ứng tổng hợp được tiến hành trong môi trường acid (pH < 7) khi
cho natri silica tác dụng với acid sunfuric theo các phản ứng sau:
Na2SiO3 +

H2SO4→ H2SiO3 +

H2SiO3

→

SiO2 +

Na2SO4

H2O

Thu hồi acid silicic kết tủa và sấy khô sản phẩm thu được các hạt rắn màu đục, đó là
silica gel. Silica tổng hợp bằng phương pháp này có thể hấp phụ một lượng hơi nước bằng
40% trọng lượng của nó.


1.2.3. Tổng hợp nano silica xốp (PNS) bằng phương pháp ngưng tụ hóa học
(chemical vapor condensation gọi tắt là CVC)
Phương pháp ngưng tụ hóa học là phương pháp tổng hợp silica từ quá trình thủy phân
một silica halogen (thường là silic tetraclorua –SiCl 4) sử dụng lị hồ quang có nhiệt độ trên
100oC trong hơi nước ở áp suất cao. SiCl 4 và nước sẽ được bơm vào thiết bị bay hơi. Sau đó

hơi nước và hơi SiCl4 được đưa vào lị phản ứng bằng khí mang nitơ đã làm nóng đến
100oC. SiCl4 được chuyển sang pha hơi và phản ứng với nước hoặc oxi và hydro theo các
phương trình phản ứng sau [21]:
2H2 + O2 → 2H2O (1)
SiCl4 +

2H2O → SiO2 +

4HCl (2)

Có thể viết gọn như sau:
SiCl4 +

2H2 +

O2

→

SiO2 +

4HCl

Sau phản ứng, thu được hỗn hợp hạt nano silica và HCl. Để thu hồi riêng biệt nano silica
và HCl dùng phương pháp khô hoặc ướt. Đối với phương pháp thu hồi khơ, sau khi ống lị
phản ứng được làm mát các hạt nano silica sẽ kết tụ và bám trên thành ống; khí nitơ sẽ thổi
HCl vào thiết bị ngưng tụ khí và sau đó HCl sẽ được hấp thụ bởi dung dịch NaOH. Ở
phương pháp thu hồi ướt, hỗn hợp nano silica và HCl được thổi vào dung dịch NaOH, ống
lò phản ứng và bộ thu được nối bởi ống co, các ống co này được giữ ấm~120oC dẫn đến các
hạt nano silica kết tụ trong bộ thu[19].

Phương pháp ngưng tụ hóa học rất khó khăn trong việc kiểm sốt kích thước hạt, hình
thái hạt và thành phần pha. Tuy nhiên, đây là phương pháp được sử dụng chủ yếu để sản
xuất thương mại hạt nano silica ở dạng bột.

Hình 1.3. Nguyên lý tạo hạt silica bằng phương pháp CVC