Tối ưu chế độ liều carbapenem trong điều trị K. pneumonie trên bệnh nhân hồi sức tích cực dựa trên mô phỏng PK/PD

Tối ưu chế độ liều carbapenem
trong điều trị K. pneumonie trên
bệnh nhân hồi sức tích cực dựa
trên mơ phỏng PK/PD
Vũ Đình Hồ
Trung tâm Quốc gia về Thơng tin thuốc và theo dõi phản ứng có hại của thuốc,
Trường Đại học Dược Hà Nội


Tối ưu hoá chế độ liều để giảm chọn lọc đề kháng
Liều dùng và chế độ liều
kháng sinh cần tối ưu:
• Liều tối ưu: sạch khuẩn
• Liều khơng tối ưu: vi
khuẩn phát triển VÀ đề
kháng

Sanders CC et al. JID 1986; 154: 792-800.


PK/PD kháng sinh trên bệnh nhân nặng
Thay đổi dược động học KS trên bệnh nhân nặng

AUC, Cmax
Cl, Vd…

Dược lực học
pharmacodynamics

• Kháng sinh thân nước chịu ảnh hưởng nhiều: aminosid, betalactam,
vancomycin, colistin…

• Vd nhỏ: biến đổi nhiều (cân bằng dịch, ứ dịch…) => thường tăng
• Cl: Thải qua thận, biến đổi theo chức năng thận (ARC, suy thận…)


Thay đổi dược động học KS trên bệnh nhân nặng
Tăng Vd, nồng độ
thuốc giảm

Tăng Cl, thuốc thải
trừ nhanh

Crit Care. 2011; 15(5): R206.


PK/PD kháng sinh trên bệnh nhân nặng
Thay đổi dược lực học KS trên bệnh nhân ICU

Dược lực học
pharmacodynamics

• Do áp lực kháng sinh trong quá trình điều trị, vi khuẩn có xu
hướng đột biến kháng thuốc chọn lọc.
• Nồng độ ức chế tối thiểu vi khuẩn (MIC) có xu hướng gia tăng


Tiêu thụ kháng sinh carbapenem tại đơn vị ICU

Dữ liệu tổ Dược lâm sàng, bệnh viện Bạch mai

Độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh giảm

Nguyễn Thị Tuyến, Luận văn thạc sĩ dược học


Độ nhạy cảm của vi khuẩn với kháng sinh giảm
Liệu phác đồ carbapenem hiện tại có bao phủ được các chủng phân lập được?
MIC Meropenem

MIC Imipenem
100

N = 50
CLSI
"S" breakpoint

CLSI
"S" breakpoint
40

80
70

% tích lũy

60
50
40

10

EUCAST
"S" breakpoint

90
80

Tỷ lệ

70

% tích lũy

60

30

50
40

20

30

30
20

20

10

10

10

MIC50 = 4 µg/mL
MIC90 = 32 µg/mL

32

>

32

16

8

6

4

2

1

MIC (g/mL)

12

32

32

>

24

16

12

8

6

4

3

2

1

5
1,

5
0,

0,
06
0, 4
12
5
0,
19
0,
25
0,
38

MIC (g/mL)

0

0

0,
01
0, 2
01
0, 6
02
0, 3
03
0, 2
04
0, 7
06

0, 4
12
5
0,
25

0

0

% tích l ũy

Tỷ lệ

100

N = 51

90

EUCAST
"S" breakpoint

% tích l ũy

Tỷ lệ (%)

20

50

Tỷ lệ (%)

30

MIC50 = 32 µg/mL
MIC90 > 32 µg/mL

Phân bố MIC của các kháng sinh imipenem, meropenem với K.pneumoniae
Trần Nhật Minh, Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ 2019


Tối ưu hoá liều kháng sinh trên bệnh nhân ICU

Bệnh nhân trong
thử nghiệm lâm
sàng

Bệnh nhân
ICU

Liều KS của nhà sản
xuất
- Bệnh nhân thường
- Vi khuẩn cịn nhạy
cảm

Tối ưu hố liều theo
nghiên cứu PK/PD

Chỉ số PK/PD của carbapenem trong tối ưu hoá chế độ liều


Tối ưu hoá chế độ liều kháng sinh dựa trên PK/PD
Tối ưu hoá liều carbapenem


Chỉ số PK/PD đặc trưng của kháng sinh betalactam

The relationship between three pharmacodynamic parameters: peak concentration/MIC ratio, AUC/MIC ratio and time > MIC. In this experiment,
the peak concentration/MIC ratio (a); the AUC/MIC ratio (b); the percentage of time the serum levels exceed the MIC (% time > MIC) (c), and the number
of colonies of Klebsiella pneumoniae ATCC 43816 in the lungs of neutropenic mice after 24 hours of therapy with cefotaxime were measured. Each point
represents data obtained for one mouse. The dashed line reflects the number of bacteria at the beginning of therapy. The 2R value in part c represents the
percentage of variation in bacterial numbers that could be attributed to differences in the time > MIC. The target exposures (time > MIC) for stasis and
near-maximal cell killing are ~40% and ~65%, respectively. Target exposures can vary by isolate and have an associated confidence limit. AUC, area under
the concentration–time curve; CFU, colony-forming units; MIC, minimal inhibitory concentration. Modified with permission from REF. 9 © (1998) The
University of Chicago Press


Đích PK/PD của carbapenem

• Số liệu invitro gợi ý 40% T>MIC

• Tuy nhiên số liệu trên lâm sàng,
đặc biệt với bệnh nhân nặng thì
đích là 100% T>MIC
• Trong những trường hợp hạn chế
kháng, đích có thể cân nhắc 100%
T>4xMIC

13


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích PK/PD
của kháng sinh carbapenem
Yếu tố khách quan
Độ nhạy cảm của vi khuẩn giảm
Độ biến thiên về Dược động học

Có thể can thiệp được
Liều dùng và cách dùng kháng sinh


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
1. Độ nhạy cảm của vi khuẩn
Không hiệu quả

Nồng độ

Hiệu quả
T > MIC = 30%

T > MIC = 80%

MIC giảm nhạy cảm

MIC nhạy cảm
Thời gian (h)

Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
2. Biến thiên giữa các cá thể
Thông số quần thể:
Vd quần thể, Cl quần thể

Biến thiên cá thể:
Do các yếu tố ảnh hưởng như cân nặng, chức
năng thận (tăng thanh thải thận), dẫn lưu dịch,
bù dịch, shock…. Lên Vd, Cl


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
2. Biến thiên giữa các cá thể
Cp
100%T>MIC

Cp

30%T>MIC


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều

Nồng độ

Tăng liều dùng 1 lần?

T > MIC = 30%

MIC
Liều = 1
Thời gian (h)


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều

Tạo nồng độ đỉnh cao
không cần thiết, có thể
tăng độc tính.

Tăng liều dùng 1 lần?

Nồng độ

Liều = 2
T > MIC = 70%

MIC
Liều = 1
Thời gian (h)

Tăng T>MIC, tăng thời gian vi khuẩn tiếp xúc với kháng sinh và diệt khuẩn


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều
Tăng số lần đưa thuốc?

Nồng độ

Hợp lý hơn…
T > MIC = 90%

MIC
Liều = 1 x 2 lần
Thời gian (h)

Tăng đáng kể T>MIC, tăng khả năng diệt khuẩn.


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều

Concentration

Truyền tĩnh mạch liên tục

Nồng độ ổn định trên MIC!

MIC
Time (h)

T > MIC = 100%


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều

Truyền tĩnh mạch liên tục, vấn đề độ ổn định của kháng sinh

Mất tác dụng

Imipenem/Cilastatin 500mg/500mg
Compatibility and stability
Reconstituted solutions should be used immediately.
The time interval between the beginning of reconstitution and the end of intravenous infusion should not exceed two hours.


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều
Truyền tĩnh mạch kéo dài

Truyền tĩnh mạch kéo
dài làm tăng T>MIC

Dandekar PK et al. Pharmacotherapy 2003; 23: 988-991


Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng đạt đích T>MIC
3. Chế độ liều
Truyền tĩnh mạch kéo dài

Nguy cơ tử vong: giảm gần một nửa

Khả năng khỏi lâm sàng: tăng 13%


Tối ưu hoá chế độ liều carbapenem trên bệnh nhân

hồi sức tích cực