Slide thuyết trình môn dược lý đại cương: KHÁNG SINH HỌ AMINOSID

KHÁNG SINH HỌ
AMINOSID
Nhóm 12 – 20DYK2D


1

ĐẠI
CƯƠNG

LỊCH SỬ
▸

Kháng sinh đầu tiên thuộc họ nay là streptomycin (1943) do nhà vi sinh học
Hoa Kỳ S.A Waksman (Nobel 1952). Việc tìm ra streptomycin có ý nghóa quan
trọng lúc bấy giờ vì streptomycin có hoạt tính trên vi khuẩn gram âm không
nhạy cảm với penicillin, mặt khác nó còn tác dụng lên trực khuẩn Koch (kháng
sinh đầu tiên chống lại bệnh lao).

▸

Tiếp theo là neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964);
tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những
năm 70.

▸

Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng
10-12 chất được sử dụng trong điều trị.

CẤU TRÚC

• Aminosid (aminoglycosid) là những heterosid thiên nhiên cấu tạo bởi sự liên kết giữa
một genin có cấu trúc aminocyclitol với nhiều ose mà ít ra một ose là ose amin.
• Genin: streptidin (streptomycin), streptamin (spectinomycin), fortamin (fortimicin),
desoxy –2 streptamin (các aminosid khác).
• Các ose: D- glucosamin-2, D-glucosamin-3, garosamin, purpurosamin, sisosamin, Lstreptose, D- ribose…


NGUỒN GỐC
Tất cả những aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của
Actinomyces nhất là Streptomyces và Micromonospora:
Các aminosid đi từ streptomyces được đọc tên với tiếp vó ngữ MYCINE.
Các aminosid đi từ micromonospora được đọc tên với tiếp vó ngữ MICINE.
Ví dụ: Streptomycin từ Streptomyces griseus.

Gentamicin từ Micromonospora purpurea.
Sisomicin

từ Micromonospora inyoensis


PHÂN LOẠI
Các Aminosid có cấu trúc chung là Đường-O-Genin. Trong đó, phần đường có thể là đường 5 hoặc 6 cạnh, thường mang
nhóm amin. Phần genin có thể mang cấu trúc 1,3-diaminocyclitol hoặc 1,4-diaminocyclitol. Có thể phân loại đơn giản
theo nguồn gốc có Aminosid thiên nhiên và Aminosid bán tổng hợp.
Dẫn chất
Diamino 1,4
cyclitol

Dẫn chất Diamino 1,3 cyclitol
Genin
Aminosid
thiên nhiên

Aminosid bán
tổng hợp

Streptamin
Spectinomycin

Streptidin
Streptomycin

Dihydro
streptomycin

Desoxy 2

streptamin

(thế ở 4, 5)
Nemycin
Paramomycin
Lividomycin
Ribostamycin
(*)

(thế ở 4,6)
Kanamycin

Gentamicin
Tobramycin
Sisomicin
Amikacin
Dibekacin
Netilmicin

(*) :rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ

Fortamin
Fortamicin


- Aminosid thấm qua lớp vỏ tế bào vi khuẩn 1 phần

2.1
Cơ chế
tác động
của nhóm
Aminosid

nhờ hệ thống vận chuyển hoạt động phụ thuộc oxygen
của vi khuẩn, nên vi khuẩn kỵ khí tuyệt đối khơng chịu
tác động của Aminosid ( chỉ tác động lên vi khuẩn hiếu
khí )
→ Trong ổ áp xe kỵ khí , pH giảm → làm giảm tác dụng
của aminosid
- B-lactam và vancomycin làm mất vỏ tế bào → tăng vận
chuyển aminosid qua màng tế bào ( Hiệp đồng vượt mức )

2.1
Cơ chế
tác động
của nhóm
Aminosid

Trong tế bào vi khuẩn, aminosid ức chế sự tổng hợp
protein (Cơ chế diệt khuẩn) cụ thể như sau :
- Aminosid gắn vào tiểu đơn vị 30S ( gắn khơng thuận
ngịch) gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn đến sản xuất
protein lạ khiến vi khuẩn không thể sử dụng được – và vì
gắn khơng thuận nghịch nên có tác dụng hậu kháng sinh
dài ( khả năng ức chế sự phát triển của vi khuẩn nhiều giờ
sau khi khơng cịn phát hiện nồng độ Aminosid)- vì vi
khuẩn phải tổng hợp mới tiểu đơn vị 30S thì mới có thể
tổng hợp lại protein bình thường
- Nồng độ aminosid càng cao thì khả năng diệt khuẩn
càng tốt


2.1
Cơ chế
tác động
của nhóm
Aminosid


2.1
Cơ chế

tác động
của nhóm
Aminosid

Aminosid khi gắn vào tiểu đơn vị 30S ngăn kéo dài chuỗi polypeptide
hay gắn sai axit amin tạo nên protein lạ mất tác dụng


Có 3 cơ chế đề kháng aminosid:

2.2
Cơ chế
kháng thuốc
của nhóm
Aminosid

1. Giảm tính thấm màng tế bào: một số chủng P.aeruginosa và một số vi khuẩn gram(-)
khác có khiếm khuyết trong vận chuyển phân tử thuốc qua màng hoặc không cho
thuốc thấm qua màng. Cơ chế này có thể truyền qua trung gian nhiễm sắc thể và dẫn
đến phản ứng kháng chéo với tất cả các aminosid khác.
2. Thay đổi cấu trúc đích tác dụng:
- Đột biến gen quy định vị trí mà aminosid gắn với tiểu phần 30S của
ribosom dẫn đến giảm ái lực của aminosid với đích tác dụng, vi khuẩn không bị ức chế
tổng hợp protein.
- Kháng với streptomycin có thể xảy ra theo cơ chế này vì thuốc chỉ gắn vào
một vị trí trên tiểu phần 30S. Kháng với các aminosid khác theo cơ chế này là khơng
phổ biến vì các thuốc này gắn vào nhiều vị trí trên tiểu phần 30S, vi khuẩn muốn kháng
thuốc theo cơ chế này phải đột biến nhiều lần hơn.
3. Sản xuất enzym phá hủy thuốc: đây là cơ chế kháng thuốc phổ biến nhất. Các gen
mã hóa cho các enzym này thường được tìm thấy trên plasmid. Trong các trực khuẩn

gram(-) việc sản xuất enzym hấu hết là do nhiều gen quy định.
Ba loại enzym phá hủy aminosid là :
N-Acetyltransferase (AAC): acetyl hóa nhóm amin.
O-Adenyltransferase (ANT): adenyl hóa nhóm hydroxyl.
O-Phosphotransferase (APH): phosphoryl hóa nhóm hydroxyl.


3
CHỈ ĐỊNH CHUNG

STREPTOMYCIN
GENTAMYCIN
TOBRAMYCYN
KANAMYCIN

➢

Diệt khuẩn mạnh vi khuẩn gram âm ái khí gây nhiễm trùng nặng: nội tâm mạc, máu, ổ
bụng, tiết niệu, phổi,…

➢

Các aminoglycosid rất hiếm khi được sử dụng đơn độc và trong trường hợp đó chủ yếu
để điều trị một số nhiễm trùng đường niệu (viêm cầu thận cấp ở người lớn và trẻ em,
đặc biệt trong trường hợp dị ứng với kháng sinh betalactam hoặc đã kháng
cephalosporin thế hệ 3…).

➢

Trong đa số các trường hợp, aminoglycosid được dùng phối hợp cùng kháng sinh khác

với mục đích:
• Tăng tác dụng hiệp đồng diệt khuẩn.
• Dự phịng xuất hiện kháng thuốc.
• Mở rộng phổ kháng khuẩn.


-

3.1

-

Là Aminosid có genin streptidin, thường dùng dưới dạng streptomycin
sulfat
Streptomycin sulfat là vi tinh thể màu trắng, không màu, mùi, vị hơi đắng,
rất tan trong nước.

CHỈ ĐỊNH

NH

STREPTOMYCIN

4

O

3

HO

5

CHO
H3C
HO
H3C NH
O
5''

4''
3''
HO

2''
CH2OH

L-streptose
OH O

1''

C

HN

O

L-glucosamin-2

NH2

6

2
OH

OH

NH
HN

C
NH2

1

streptidin


-

3.1

-

CHỈ ĐỊNH

STREPTOMYCIN NH

4

O

3

HO
5

CHO
H3C

HO
H3C NH
O
5''

4''
3''
HO

2''
CH2OH

C

HN

O

NH2
6

2
OH

OH

NH
HN

C
NH2

1

streptidin

-

L-streptose
OH O

1''

L-glucosamin-2

-

Điều trị lao : streptomycin kết hợp với isoniazid, rifampicin, ethambutol , …
HOẶC nếu lao điều trị thất bại hoặc M.tuberculosis kháng isoniazid hoặc
rifampicin thì streptomycin được coi là thuốc hàng thứ 2 được sử dụng

trong phác đồ nhiều thuốc kéo dài tối thiểu 6 tháng (26 tuần ).
Điều trị nhiễm Mycobacteria khác
Điều trị bệnh tularemia ( do Francisella tularensis ) , dịch hạch ( do
Yersinia pestis)
Bệnh Brucella: streptomycin + tetracyclin/doxycyclin
Bệnh Melioidosis ( do nhiễm khuẩn Burkholderia mallei ) : streptomycin +
tetracyclin/ chloramphenicol
Bệnh u hạch bẹn, hạ cam
Viêm màng trong tim ( do Enterococcus ) : streptomycin + ampicillin +
penicillin G, vancomycin
Streptomycin đơn độc hay kết hợp với các thuốc chống nhiễm khuẩn khác
trong điều trị viêm đường tiết niệu, hô hấp và nhiễm khuẩn khác


3.1

-

CHỈ ĐỊNH

-

STREPTOMYCIN

NH

4

O

3

HO
5

CHO
H3C

HO
H3C NH
O
5''

4''
3''
HO

2''
CH2OH

L-streptose
OH O

1''

C

HN

O

L-glucosamin-2

NH2
6

2
OH

OH

NH
HN

C
NH2

1

streptidin

Streptomycin không được hấp thu qua đường ruột nên phải dùng theo
đường tiêm bắp dưới dạng muỗi sulfat
Bột streptomycin hịa tan vào dung mơi thích hợp ( nước cất pha tiêm,
natri clorid đẳng trương ) trước khi dung
Nếu khơng dung nạp được tiêm bắp, có thể truyền tĩnh mạch qua một ống
thông ( catheter ) luồn qua một tĩnh mạch ngoại biên hay trung tâm.


- Gentamicin được ly trích từ mơi trường ni cấy Micromonospora purpurea;

gồm gentamicin A,B,C,X. Sử dụng trong điều trị là gentamicin C dạng sulfat.

3.2
CHỈ ĐỊNH

- Thuốc có tác dụng diệt khuẩn qua ức chế quá trình sinh tổng hợp protein
của vi khuẩn.Trong tế bào, gentamicin hoạt động bằng cách gắn với tiểu đơn
vị 30S và một số với tiểu đơn vị 50S của ribosom vi khuẩn nhạy cảm, kết quả
làm cho màng tế bào vi khuẩn bị khuyết tật và từ đó ức chế tế bào phát triển.

GENTAMYCYN

R5

R4
4'

HC 6'

R3

O

5' 2'

R2

1'
3'

R1

NH2

O

2
4

Gentamicin

3

HO

O

5"

4"

2"

H3C HN
3"

1"

OH

NH2
1

5

HO
R6

6

O


3.2
CHỈ ĐỊNH

GENTAMYCYN
R5

R4

HC 6'
4'
R3

O

5' 2'

R2

1'
3'

R1

NH2

O

2
4

Gentamicin

3

HO

O

5"

4"

2"

H3C HN
3"

1"

OH

NH2
1

5

HO
R6

6

O

Phối hợp Gentamicin với các kháng sinh khác để điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn nặng toàn thân.
• Nhiễm khuẩn đường mật (viêm túi mật và viêm đường mật cấp), nhiễm
Brucella.
• Viêm màng trong tim (trong điều trị và dự phòng viêm màng trong tim do
Streptococci, Enterococci, Staphylococci).
• Viêm màng trong dạ con, nhiễm khuẩn huyết, nhiễm Listeria, viêm màng
não, viêm phổi, viêm tai ngoài, viêm tai giữa.
• Nhiễm khuẩn ngồi da như bỏng, lt, nhiễm khuẩn xương, khớp, nhiễm
khuẩn trong ổ bụng.
• Gentamicin thường được dùng cùng với các thuốc diệt khuẩn khác để mở
rộng phổ tác dụng và làm tăng hiệu lực điều trị.
• Ngồi ra thuốc này được phối hợp với penicilin trong các nhiễm khuẩn do
cầu khuẩn đường ruột và liên cầu gây ra.

• Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin


3.2

•

CHỈ ĐỊNH

•
•
•
•

GENTAMYCYN

•

R5

R4

HC 6'
4'
R3

O

5' 2'

R2

1'
3'

R1

NH2

O

2
4

Gentamicin

3

HO

O

5"

4"

2"

H3C HN
3"

1"

OH

NH2
1

5

HO
R6

6

O

Với đường tiêm: Chủ yếu tiêm bắp, có thể tiêm tĩnh mạch, truyền tĩnh
mạch theo phác đồ nhiều lần trong ngày (2 – 3 lần/ngày) hoặc theo
phác đồ 1 lần/ngày.
Ngồi ra, đơi khi dùng đường uống để điều trị nhiễm khuẩn đường ruột.
Điều trị xơ nang tuyến tụy bằng cách hít qua phun sương.
Tiêm vào khoang dưới màng nhện tủy sống hoặc tiêm trong não thất.
Không những vậy, có thể dùng tại chỗ như bơi trên da với dung dịch có
nồng độ 0.1% tuy nhiên lại dễ gây kháng thuốc nên khơng dùng.
Ngồi dạng tiêm, cịn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt. Gần đây, gentamicin
còn hiện diện trong một loại xi măng polymethacrylat methyl dung ở
lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình trong trường hợp biến chứng nhiễm
trùng.

3.3
CHỈ ĐỊNH

TOBRAMYCIN

- Tobramycin là một kháng sinh aminoglycoside có nguồn gốc từ Streptomyces
tenebrarius, được sử dụng để điều trị các loại bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn, đặc
biệt là nhiễm trùng gram âm.
- Nó đặc biệt hiệu quả đối với các loài Pseudomonas.


Dạng thuốc và hàm lượng

3.3
CHỈ ĐỊNH

TOBRAMYCIN

➢

Lọ 5 ml 0,3% để nhỏ mắt; tuýp 3,5 g mỡ tra mắt 0,3%.

➢

Thuốc tiêm: Lọ 20 mg/2 ml, 60 mg/6 ml, 80 mg/8 ml, 80 mg/2 ml, 1,2 g/30 ml.

➢

Lọ 1,2 g bột tobramycin sulfat vô khuẩn để pha tiêm.

-

Ðược chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn nặng đe dọa tính mạng, đặc biệt với
các bệnh mà nguyên nhân chưa rõ ràng hoặc bị nhiễm khuẩn huyết do vi khuẩn
Gram âm gây nhiễm trùng đường tiết niệu, hệ tuần hồn và máu (nhiễm trùng
máu), xương, da và các mơ mềm, bộ máy tiêu hóa, hệ thần kinh trung ương (viêm
màng não) và đường hô hấp dưới, gây bởi các vi khuẩn nhạy cảm.

CHỈ ĐỊNH

➢

Nhiễm khuẩn huyết ở bệnh nhi và người lớn do P.aeruginosa, E. coli và Klebsiella
spp.

TOBRAMYCIN

➢

Nhiễm khuẩn đường hô hấp dưới do P. aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter
spp., Serratia spp., E. coli và S. aureus (penicillinase và các đồng non-penicillinase)

➢

Nhiễm khuẩn nặng hệ thần kinh trung ương (viêm màng não) do các vi khuẩn nhạy
cảm.

➢

Nhiễm trùng bên trong bụng gồm viêm phúc mạc do E. coli, Klebsiella spp.,
Enterobacter SPP

➢

Nhiễm khuẩn da, xương và cấu trúc da do P . aeruginosa, Proteus spp., E. coli,
Klebsiella spp., Enterobacter spp. và S. aureus.

➢

Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp và tái phát do P. aeruginos, Proteus spp. (indole
dương và indole âm), £. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., S.
aureus, Providencia spp., Citrobacter sp.

3.3


❖

3.3
CHỈ ĐỊNH

TOBRAMYCIN

-

Tobramycin tra mắt được chỉ định trong điều trị các nhiễm khuẩn mắt do các chủng
nhạy cảm: Viêm mi mắt, viêm kết mạc, viêm túi lệ, viêm giác mạc...

❖
-

Tra mắt

Mỡ tra mắt

Các nhiễm khuẩn từ nhẹ đến vừa: Tra vào kết mạc một dải thuốc mỡ (khoảng 1,25
cm), cứ 3 đến 4 giờ một lần. Tiếp tục điều trị cho tới khi đỡ, sau đó giảm số lần tra.


3.4
CHỈ ĐỊNH

- Kanamycin là một kháng sinh nhóm aminoglycosid, thu được từ mơi
trường ni cấy Streptomyces kanamyceticus.

KANAMYCIN

- Nó được sử dụng qua đường miệng, tiêm vào tĩnh mạch, hoặc tiêm vào cơ
bắp


Dạng thuốc và hàm lượng

3.4
CHỈ ĐỊNH

KANAMYCIN

➢

Thuốc tiêm kanamycin sulfat tương đương 500 mg hoặc 1 g kanamycin base.

➢

Viên nang kanamycin sulfat tương đương 500 mg kanamycin base.


3.4

-

Kanamycin được dùng trong thời gian ngắn để điều trị nhiễm khuẩn nặng đo các
chủng vi khuẩn (như E. coli, Proteus, Enterobacter aerogenes, Klebsiella
pneumoniae,…) đã kháng lại các aminoglycosid khác, ít gây độc cơ quan thính giác
hơn.

-

Điều trị lậu và nhiễm khuẩn lậu mắt ở trẻ sơ sinh.

-

Cũng như gentamycin, trong những trường hợp nhiễm khuẩn nặng, khi cần thiết,
kanamycin có thể dùng với penicilin hoặc cephalosporin, nhưng tránh dùng khi có
độc tính trên tai và trên thận.

-

Nếu nghi ngờ là do chủng kỵ khí, xem xét sử dụng trị liệu kháng sinh thích hợp khác
kết hợp với kanamycin.

CHỈ ĐỊNH

KANAMYCIN


TIÊM BẮP
-

3.4
CHỈ ĐỊNH

Dung dịch tiêm kanamycin có nồng độ 250 mg/ml (1 g pha với 4 ml nước cất tiêm).

Người lớn

❖
-

Nhiễm khuẩn cấp: 1 g/ngày chia làm 2 - 4 lần. Liệu trình điều trị giới hạn trong 6
ngày và tổng liều không quá 10 g.

-

Nhiễm khuẩn mạn: 3 g/tuần (1 g/ngày dùng cách nhật) hoặc 1 g/2 lần/ngày, 2
lần/uần, tức 4 g/tuần. Tổng liều không quá 50 g.

KANAMYCIN

❖

Trẻ em

-

Nhiễm khuẩn cấp: 15 mg/kg/ngày chia 2 - 4 lần, không q 6 ngày.

-

Nhiễm khuẩn mạn: Khơng có liều đặc biệt.

❖
-

Người cao tuổi

Giảm liều, thận trọng như với người bệnh suy thận.