TRẦN THỊ DUYÊN KHẢO sát THỰC TRẠNG sử DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG tại VIỆN TIM MẠCH BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN đội 108 KHÓA LUẬN tốt NGHIỆP dược sĩ

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ DUYÊN

MSV: 1701118

KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG TẠI VIỆN TIM
MẠCH - BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG
QUÂN ĐỘI 108
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. Ths. Nguyễn Thị Thu Thủy
2. TS. Nguyễn Đức Trung
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
2. Bệnh viện Trung ương Quân Đội
108

HÀ NỘI - 2022

HÀ NỘI 2022


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin cảm ơn tất cả các thầy cô, anh chị và các bạn, tôi đã nhận được sự hỗ trợ,
chỉ bảo, động viên tận tình từ mọi người trong suốt quá trình tìm hiểu, nghiên cứu và
thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Đầu tiên, tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất tới Ths. Ds. Nguyễn
Thị Thu Thủy, giảng viên tại Bộ môn Dược lâm sàng, người đã luôn động viên, hỗ trợ,

hướng dẫn, chỉ bảo tận tình từ khi bắt đầu đến khi hồn thành khóa luận.
Tơi xin gửi lời cảm ơn tới TS. Ds. Nguyễn Đức Trung, Chủ nhiệm khoa Dược,
bệnh viện Trung ương Quân đội 108, người đã tạo điều kiện, giúp đỡ, hỗ trợ nhiệt tình
trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện.
Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ths.Ds. Phạm Văn Huy, Trưởng ban Dược
lâm sàng, Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 và các cán bộ tại khoa Dược bệnh viện
và các cán bộ công tác tại ban Dược lâm sàng, đã luôn tạo điều kiện thuận lợi giúp tơi
hồn thành khóa luận.
Tơi xin gửi lời cảm ơn đến Ths. Ds. Nguyễn Hữu Duy, giảng viên bộ môn Dược
lâm sàng, người đã hỗ trợ, hướng dẫn nhiệt tình giúp tơi định hướng và tìm hiểu đề tài.
Cuối cùng, tôi xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã ln ủng hộ, động
viên tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 24 tháng 6 năm 2022
Học viên


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ………………………………………………………………………....1
TỔNG QUAN .......................................................................................... 2
Tổng quan về thuốc chống đông ......................................................................... 2
1.1.1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông ......................................... 2
1.1.2. Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông .......................... 3
Tổng quan về sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng ...................................... 7
1.2.1. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ ................................................... 7
1.2.2. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa ............. 8
1.2.3. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch ....................................................... 9
1.2.4. Điều trị hội chứng mạch vành cấp ............................................................... 10

1.2.5. Sử dụng thuốc chống đông trên bệnh nhân có bệnh van tim ........................ 11
1.2.6. Quản lí chống đơng quanh phẫu thuật ......................................................... 13
1.3. Tổng quan các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông ................................. 14
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ........................... 17
2.1. Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................... 17
2.2. Phương pháp nghiên cứu .................................................................................. 17
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .................................................................................... 17
2.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu ..................................................................... 17
2.2.3. Nội dung nghiên cứu ................................................................................... 18
2.2.4. Các quy ước trong nghiên cứu .................................................................... 19
2.2.5. Phương pháp xử lý dữ liệu .......................................................................... 22
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................... 23
3.1. Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại Viện Tim mạch
– Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 ................................................................... 23
3.1.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu ................................ 23
3.1.2. Phân bố bệnh nhân theo khoa phịng ........................................................... 23
3.1.3. Đặc điểm về chẩn đốn bệnh, tiền sử dùng thuốc ........................................ 24
3.1.4. Đặc điểm về chức năng thận ....................................................................... 25
3.2. Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung
ương Quân đội 108 ................................................................................................. 26
3.2.1. Đặc điểm các chế phẩm và hoạt chất chống đông được kê đơn ................... 26
3.2.2. Đặc điểm về chỉ định của thuốc chống đông ............................................... 27
3.2.3. Đặc điểm về liều dùng và cách dùng của thuốc chống đông ........................ 32


3.2.4. Đặc điểm về chuyển đổi chống đông........................................................... 34
3.2.5. Đặc điểm về tương tác thuốc ....................................................................... 36
3.2.6. Các biến cố chảy máu khi sử dụng thuốc chống đông ................................. 37
Chương 4. BÀN LUẬN ............................................................................................ 38
4.1. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân ................................................................ 38

4.2. Bàn luận về sử dụng thuốc chống đông ............................................................ 39
4.2.1. Bàn luận về chế phẩm và hoạt chất sử dụng ................................................ 39
4.2.2. Bàn luận về chỉ định chống đông ................................................................ 41
4.2.3. Bàn luận về liều dùng ................................................................................. 46
4.2.4. Bàn luận về cách dùng ................................................................................ 47
4.2.5. Bàn luận về tương tác thuốc ........................................................................ 48
4.2.6. Bàn luận về chuyển đổi chống đông............................................................ 49
4.2.7. Bàn luận về biến cố chảy máu ..................................................................... 50
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ..................................................................................... 52
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ACC

American College of Cardiology
Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ

ACCP

American College of Clinical Pharmacy
Trường môn Dược lâm sàng Hoa Kỳ

ACE

Acenocoumarol

ACS

Acute coronary syndrome
Hội chứng mạch vành cấp

ACT

Activated coagulation time
Thời gian đơng máu hoạt hóa

AHA

American Heart Association
Hiệp hội Tim mạch Hoa Kỳ

aPTT

Activated partial thromboplastin time
Thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa

ASH

American Society of Hematology
Hiệp hội Huyết học Hòa Kỳ

AT3

Antithrombin III

BN

Bệnh nhân

CABG
DAB
DOAC

Coronary artery bypass graft
Phẫu thuật bắc cầu động mạch chủ - vành
Dabigatran
Direct oral anticoagulant
Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp

DVT

Deep Vein Thrombosis
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu

ĐM
EACTS

Động mạch
European Association for Cardio-Thoracic Surgery
Hiệp hội Phẫu thuật Tim mạch-Lồng ngực Châu Âu

ENO

Enoxaparin

ESC

European Society of Cardiology

Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu

HCMVC
HIT

Hội chứng mạch vành cấp
Heparin-induced thrombocytopenia
Giảm tiểu cầu do Heparin gây ra

HK
HKTMSCD

Huyết khối
Huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới


HL
KLPT
LMWH

Hai lá
Khối lượng phân tử
Low Molecular Weight Heparin
Heparin trọng lượng phân tử thấp

NMCT

Nhồi máu cơ tim

NVAF

Non Valvular Atrial Fibrillation
Rung nhĩ không do bệnh van tim

NYHA

Hội Tim mạch học NewYork

MLCT

Mức lọc cầu thận

PCI

Percutaneous coronary intervention
Can thiệp mạch vành qua da

PE

Pulmonary embolism
Thuyên tắc động mạch phổi

PF4

Platelet factor 4
Yếu tố tiểu cầu 4

PT

Prothrombin time

Thời gian prothrombin

RIV

Rivaroxaban

TDD

Tiêm dưới da

TIA

Transient ischemic attack
Thiếu máu não thoáng qua

TLPT
TM
TTHKTM
TTHKTMSCD
TTR

Trọng lượng phân tử
Tĩnh mạch
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu chi dưới
Time in therapeutic range
Thời gian trong khoảng điều trị

UFH

Unfractioned heparin
Heparin không phân đoạn

WAR

Warfarin


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Đặc điểm dược lý của UFH, LMWH ............................................................ 5
Bảng 1.2 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông............................................. 14
Bảng 2.1 Các tài liệu tham chiếu được sử dụng trong xây dựng quy ước về kê đơn theo
hướng dẫn điều trị ...................................................................................................... 19
Bảng 2.2 Đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu .................................... 22
Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân ................................................................... 23
Bảng 3.2 Đặc điểm khoa phòng điều trị ..................................................................... 24
Bảng 3.3 Chẩn đoán bệnh và tiền sử dùng thuốc chống huyết khối ............................ 24
Bảng 3.4 Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân..................................................... 25
Bảng 3.5 Tỷ lệ các lượt kê đơn các chế phẩm và hoạt chất ......................................... 26
Bảng 3.6 Thống kê các lượt chỉ định chống đông....................................................... 28
Bảng 3.7 Nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu trong một số chỉ định................. 29
Bảng 3.8 Đặc điểm vi phạm chống chỉ định ............................................................... 30
Bảng 3.9 Tính phù hợp về chỉ định theo tờ TTSP....................................................... 30
Bảng 3.10 Tính phù hợp về chỉ định phân bố theo từng hoạt chất .............................. 31
Bảng 3.11 Tính phù hợp về chỉ định phân bố theo mục đích điều trị .......................... 32
Bảng 3.12 Đặc điểm về liều dùng của các thuốc chống đông đường uống.................. 33
Bảng 3.13 Đặc điểm về liều dùng của các thuốc chống đơng đường tiêm .................. 33
Bảng 3.14 Tính phù hợp về liều dùng của thuốc chống đông ..................................... 34
Bảng 3.15 Đặc điểm chuyển đổi chống đông ở người bệnh không phẫu thuật ............ 35
Bảng 3.16 Đặc điểm chuyển đổi ở người bệnh phẫu thuật/thủ thuật ........................... 35

Bảng 3.17 Thống kê các tương tác thuốc – thuốc của thuốc chống đông .................... 36
Bảng 3.18 Đặc điểm về biến cố chảy máu .................................................................. 37


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1 Cơ chế đông máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đơng máu ............ 3
Hình 3.1 Số lượng và tỷ lệ các lượt kê đơn theo nhóm chống đơng ............................ 26
Hình 3.2 Phân bố chế phẩm thuốc chống đông theo Khoa trong Viện Tim mạch ....... 27


ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc chống đông máu được sử dụng phổ biến để dự phòng và điều trị các bệnh
lý huyết khối [13]. Tuy nhiên, thuốc chống đơng máu lại có khoảng điều trị hẹp và nếu
sử dụng không hợp lý chống đơng máu có thể gây ra những kết quả bất lợi đáng kể cho
bệnh nhân [47]. Do vậy, việc kê đơn phù hợp thuốc chống đông là một thách thức lớn
để cải thiện chất lượng và sự an toàn của dịch vụ chăm sóc sức khỏe [82]. Cơ sở dữ liệu
biến cố Sentinel của Ủy ban Liên hợp ở Hoa Kỳ cho thấy 7,2% biến cố bất lợi của thuốc
từ tháng 1 năm 1997 đến tháng 12 năm 2007 có liên quan đến thuốc chống đơng [76].
Đáng chú ý, Fanikos và cộng sự, khi xem xét các lỗi liên quan đến thuốc trong bệnh
viện của họ, phát hiện 7,2% lỗi dùng thuốc có liên quan đến thuốc chống đơng máu như
liều dùng không hợp lý (7,7%), theo dõi INR không đầy đủ (3,1%) [32].
Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thuốc chống đông được sử dụng rộng
rãi tại nhiều khoa phòng trong bệnh viện. Theo thống kê về số lượng tiêu thụ thuốc năm
2021, thuốc chống đông được sử dụng nhiều nhất tại Viện Tim mạch. Tại đây, thuốc
được chỉ định cho đa dạng về mặt bệnh lý từ dự phịng đến điều trị, cho các tình trạng
huyết khối động mạch và tĩnh mạch, trên cả các bệnh nhân nội khoa, phẫu thuật và can
thiệp. Các bệnh nhân mắc bệnh lý tim mạch thường có tuổi cao, mắc kèm nhiều bệnh,
sử dụng nhiều thuốc dùng kèm, do vậy có nguy cơ cao gặp phải các sai sót và biến cố
liên quan sử dụng thuốc chống đông với phạm vi điều trị hẹp. Trong quá trình điều trị
nội trú, các vấn đề liên quan sử dụng thuốc chống đông có thể được phát hiện bao gồm

ở giai đoạn cấp tính cũng như khi chuyển tiếp bệnh nhân ra điều trị ngoại trú hay chuyển
tiếp từ ngoại trú sang nội trú. Do vậy, việc phát hiện và giải quyết được các vấn đề ở
giai đoạn nội trú sẽ góp phần giảm thiểu đáng kể được các biến cố bất lợi có thể xảy ra
liên quan đến thuốc chống đơng. Xuất phát từ thực tế trên, chúng tôi tiến hành thực hiện
ngiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông tại Viện Tim mạch Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108” với các mục tiêu như sau:
-

Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại
Viện Tim mạch – Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108.

-

Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Tim mạch –
Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108.

1


TỔNG QUAN
Tổng quan về thuốc chống đông
1.1.1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông
Đông máu là cơ chế tự bảo vệ của cơ thể khi có chảy máu. Quá trình cầm máu
xảy ra theo một loạt các bước riêng biệt nhưng có nối tiếp và đan xen nhau [12]. Dịng
thác đơng máu được kích hoạt bởi sự giải phóng yếu tố mơ do chấn thương mơ hoặc
chấn thương mạch máu. Yếu tố mơ sau đó sẽ tạo thành phức hợp với yếu tố VIIa khi có
mặt canxi và phân cắt các yếu tố đông máu X và IX thành dạng hoạt hóa của chúng (yếu
tố Xa và IXa). Phức hợp prothrombinase được tạo thành sẽ phân cắt prothrombin (yếu
tố II) thành yếu tố IIa (thrombin). Yếu tố II hay thrombin là một trong những chất hoạt
hóa mạnh nhất trong quá trình cầm máu sơ cấp (qua trung gian tiểu cầu) và thứ cấp (qua
trung gian yếu tố đơng máu). Thrombin cũng có thể tăng cường hình thành cục máu

đơng bằng cách trùng hợp fibrin, hoạt hóa thụ thể tiểu cầu, hoạt hóa nội mơ và hoạt hóa
các yếu tố V, VIII, XI và XIII.
Tóm lược q trình đơng máu và đích tác dụng của thuốc chống đơng được thể
hiện trong Hình 1.1. Theo sơ đồ này, có thể thấy có các nhóm thuốc với các cơ chế:
-

Thuốc ức chế gián tiếp các yếu tố đông máu (chủ yếu Xa và thrombin) qua
antithrombin: heparin không phân đoạn (UFH), heparin trọng lượng phân tử
thấp (LMWH)

-

Thuốc ức chế gián tiếp yếu tố đông máu Xa qua antithrombin: fondaparinux

-

Thuốc ức chế trực tiếp yếu tố đông máu Xa: rivaroxaban, apixaban

-

Thuốc ức chế trực tiếp thrombin: argatroban, dabigatran, bivalirudin

-

Thuốc kháng vitamin K: warfarin, acenocoumarol

Nếu phân loại theo đường dùng, có thể phân loại thành các thuốc chống đông
đường tiêm và đường uống như sau:
-

Các thuốc chống đông đường tiêm: heparin và các chất tương tự (UFH,
enoxaparin, dalteparin,…), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (argatroban,

-

bivalirudin), các pentasaccharid (fondaparinux)
Các thuốc chống đông đường uống: kháng vitamin K (warfarin,
acenocoumarol), thuốc ức chế trực tiếp thrombin (dabigatran), ức chế trực
tiếp yếu tố Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

Hiện nay, các thuốc chống đông đã được cấp phép số đăng ký tại Việt Nam bao
gồm: UFH, enoxaparin, dalteparin, fondaparinux, bivalirudin, acenocoumarol, warfarin,
dabigatran, rivaroxaban, apixaban và edoxaban.

2


Con đường ngoại sinh
Con đường nội sinh
Yếu tố mô

Chấn thương mô, tổn
thương mạch

Ức chế yếu tố Xa

Ức chế trực tiêp yếu tố Xa
Ức chế trực tiêp thrombin

Hình 1.1 Cơ chế đông máu và cơ chế tác dụng của các thuốc chống đông máu [13]

1.1.2. Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông
1.1.2.1. Heparin và các thuốc chống đông tương tự
Heparin là thuốc chống đông được phân lập từ ruột lợn hoặc bò, bao gồm nhiều
chuỗi polysaccharid có độ dài khác nhau với kích thước trung bình khoảng 45 phân tử
saccharid và trọng lượng trung bình khoảng 15000 Dalton. Heparin trọng lượng phân tử
thấp (LMWH) là sản phẩm phân cắt của UFH, có kích thước khoảng 15 phân tử
saccharid và trọng lượng trung bình 4000 - 5000 Dalton [52].
 Dược lực học
Heparin thể hiện hoạt tính chống đông thông qua liên kết với antithrombin III
(AT3) - một peptid có vai trị ức chế các yếu tố đơng máu đã hoạt hóa trong cơ thể. Khi
gắn kết với AT3, heparin gây biến đổi cấu trúc và giúp làm tăng hoạt tính bất hoạt của
AT3 lên gấp 1000 – 4000 lần [52]. Sau khi liên kết và hoạt hóa AT3, heparin dễ dàng
phân ly và tiếp tục liên kết với các phân tử AT3 khác, từ đó tạo ra tác dụng chống đông
liên tục. Các yếu tố đông máu bị bất hoạt bao gồm: XIIa, XIa, Xa, IXa và thrombin (IIa),
trong đó Xa và IIa nhạy cảm nhất với sự ức chế do liên kết heparin - AT3 này gây ra
[52]. Sau khi ức chế thrombin, heparin ức chế cả sự hình thành fibrin và ức chế quá trình
hoạt hóa tiểu cầu, yếu tố đơng máu V và VIII do thrombin [60].
Các heparin trọng lượng phân tử thấp (LMWH), cũng thể hiện tác dụng thông
qua gắn kết với AT3. LMWH có tỷ lệ liên kết và bất hoạt Xa:IIa (thường dao động giữa
4:1 và 2:1) cao hơn so với UFH (tỷ lệ 1:1) [33], [46]. Điều này là do để bất hoạt được
3


thrombin (yếu tố IIa) cần có cấu trúc phân tử có từ 18 saccharid trở lên, cấu trúc này có
tỷ lệ thấp hơn trong chế phẩm LMWH nên khả năng bất hoạt thrombin kém hơn [52].
Do heparin cũng như các LMWH tác động thông qua antithrombin III mà không
tác động trực tiếp lên các yếu tố đông máu nên các thuốc này cịn được gọi là thuốc
chống đơng tác động gián tiếp. Heparin cũng khơng có hoạt tính phân giải fibrin nội tại
và không làm tan cục huyết khối đã hình thành.

Heparin tác động đến các yếu tố đơng máu tham gia vào q trình đơng máu nội
và ngoại sinh, do vậy khi dùng heparin đủ liều sẽ làm kéo dài một số xét nghiệm đông
máu bao gồm: thời gian đơng máu hoạt hóa (ACT), thời gian thromboplastin một phần
hoạt hóa (aPTT), thời gian bù calci huyết tương, thời gian prothrombin (PT), thời gian
thrombin và thời gian đơng máu tồn phần [1].
 Dược động học
So sánh một số đặc điểm dược lý giữa UFH và LMWH thể hiện ở Bảng 1.1.
UFH thường được dùng theo đường truyền tĩnh mạch liên tục hoặc tiêm dưới da,
trong đó đường tĩnh mạch được ưu tiên hơn. UFH dễ dàng liên kết với protein huyết
tương nên đáp ứng chống đông máu của UFH bị dao động nhiều sau khi sử dụng đường
tiêm. Điều này địi hỏi việc theo dõi chỉ số đơng máu aPTT (thường đo mỗi 6 giờ) và
chỉnh tốc độ truyền để đạt đáp ứng phù hợp [60]. Độ thanh thải toàn phần của UFH phụ
thuộc vào liều dùng và xảy ra theo hai cơ chế độc lập. Giai đoạn đầu, thuốc liên kết
nhanh chóng và bão hịa với các tế bào nội mô, đại thực bào và protein. Giai đoạn hai,
thuốc thanh thải chậm hơn qua thận và khơng bão hịa [60]. Ở liều điều trị, UFH được
thanh thải chủ yếu thơng qua q trình phân giải, trong đó các chuỗi có trọng lượng phân
tử cao hơn được đào thải nhanh hơn so với các chuỗi có trọng lượng thấp hơn. Khi sự
thanh thải phụ thuộc vào thận, nếu nồng độ của UFH tăng lên hoặc kéo dài có thể gây
tăng cường độ và thời gian tác dụng chống đông máu [60].
So với UFH, kích thước của phân tử LMWH giảm, do vậy giảm khả năng liên
kết với các protein huyết tương, đại thực bào và tế bào nội mô khác. Hệ quả là quan hệ
đáp ứng - liều dễ dự đoán hơn và thời gian bán thải của LMWH cũng kéo dài hơn. Do
vậy, không như UFH, LMWH không cần theo dõi các chỉ số đông máu định kỳ để điều
chỉnh liều, các chế độ liều cố định tạo thuận lợi cho thực hành điều trị nội trú cũng như
quản lý ngoại trú hơn. Hơn nữa, một tỷ lệ thấp hơn của biến cố giảm tiểu cầu do heparin
(HIT) đã được quan sát thấy với LMWH do LMWH giảm liên kết với yếu tố tiểu cầu 4
(PF4) và tiểu cầu. LMWH cũng làm giảm liên kết với nguyên bào xương, dẫn đến tỷ lệ
kích hoạt tế bào hủy xương thấp hơn và mức độ mất xương thấp hơn [60]. Các thuốc
LMWH có thời gian bán thải từ 3 đến 7 giờ và đạt sinh khả dụng qua đường tiêm dưới
da 87 - 90%. Các LMWH được chuyển hóa qua gan và được thải trừ qua thận [60]. Thải

4


trừ LMWH giảm ở bệnh nhân có suy giảm chức năng thận, ví dụ khi Clcr < 30 ml/phút,
thải trừ LMWH giảm đáng kể (đến 65%) và cần được hiệu chỉnh liều [52].
Bảng 1.1 Đặc điểm dược lý của UFH, LMWH
Đặc điểm

UFH [13], [60]

LMWH [13]

Nguồn gốc

Sinh học

Sinh học

Khối lượng phân tử (Da)

15 000

5 000

Tác dụng

Xa : IIa

Xa > IIa

30

90

Sinh khả dụng (%)
Thời gian bán thải
Thải trừ qua thận
Đảo ngược bởi protamin
Mắc phải HIT (%)

TM: 1 – 3 giờ
TDD: 2 – 5 giờ

3 – 7 giờ

Tùy thuộc vào liều

Có

Hồn tồn

Một phần

< 5,0%

< 1,0%

1.1.2.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K đường uống (VKA)
 Dược lực học

Warfarin đóng vai trị là chất đối kháng vitamin K - một đồng yếu tố thiết yếu
của q trình γ-carboxyl hóa các acid glutamic của các yếu tố đông máu phụ thuộc
vitamin K. Cụ thể, warfarin ức chế enzym vitamin K epoxid reductase (VKOR) có vai
trị xúc tác chuyển vitamin K epoxid thành vitamin K, do vậy làm giảm nồng độ vitamin
K, dẫn đến giảm tổng hợp các yếu tố đông máu phụ thuộc vitamin K như yếu tố II, VII,
IX và X cũng như các yếu tố chống đông nội sinh protein C và S. Nồng độ các yếu tố
đông máu này giảm dần theo thời gian bán thải tương ứng của chúng [60].
Vì khơng tác động lên các yếu tố đơng máu tuần hồn sẵn có nên thuốc chậm
khởi phát tác dụng chống đơng. Sau khi bắt đầu điều trị bằng warfarin hay thay đổi liều
dùng, cần 5 - 7 ngày để tác dụng chống đông của warfarin ổn định. Yếu tố chống đông
máu nội sinh protein C và protein S cũng bị giảm do tác dụng của warfarin. Tuy nhiên,
do thời gian bán thải của protein C ngắn hơn so với các yếu tố đông máu II, VII, IX và
X nên nồng độ protein C giảm nhanh hơn các yếu tố đông máu trên. Do đó, có thể dẫn
đến tình trạng tăng đơng trong vài ngày đầu khi bắt đầu sử dụng warfarin. Điều này có
thể được quản lí bằng cách tránh sử dụng liều khởi đầu warfarin quá cao (> 10 mg)
và/hoặc sử dụng đồng thời cùng thuốc chống đông đường tiêm trong 5 - 7 ngày từ khi
bắt đầu dùng warfarin [60].
Đa hình di truyền của gen vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) là
gen mã hóa enzym vitamin K epoxid reductase cũng đóng vai trị quan trọng đối với
hoạt tính của các thuốc kháng vitamin K. Khoảng 25% sự dao động về liều giữa các cá
nhân là do đa hình trong VKORC1. Hai haplotype chính đã được xác định trong một
nghiên cứu ở Bắc Mỹ: nhóm haplotype A liều thấp và nhóm haplotype B liều cao [67].
5


 Dược động học
Warfarin được hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa và đạt sinh khả dụng gần
100%. Nồng độ đỉnh của warfarin trong máu có thể đạt được sau 90 phút [16]. Thuốc
có thể tích phân bố thấp do warfarin liên kết mạnh với protein huyết tương (khoảng
99%) [19]. Ngồi ra, do đặc tính này nên dược động học của warfarin khơng tuyến tính

và chỉ một sự điều chỉnh liều nhỏ có thể tạo ra thay đổi lớn về mặt tác dụng [15].
Warfarin được chuyển hóa nhiều ở gan qua một số isoenzym bao gồm CYP 1A2, 3A4,
2C9, 2C19, 2C8 và 2C18. Do các đa hình di truyền trong các isoenzym này, chuyển hóa
ở gan của warfarin khác nhau rất nhiều giữa các bệnh nhân, dẫn đến sự khác biệt lớn về
liều lượng [60]. Warfarin và chất chuyển hóa của nó thải trừ phần lớn qua nước tiểu
[16], [75]. Tổn thương thận không ảnh hưởng trực tiếp đến tác dụng của warfarin vì chất
chuyển hóa ít hoặc khơng cịn tác dụng. Tuy nhiên, tổn thương thận có thể giảm chức
năng của CYP2C9 dẫn đến tích tụ warfarin và tăng tác dụng của warfarin [60].
Acenocoumarol là hỗn hợp racemic của các chất đối quang R (+) và S (-). Thuốc
có sinh khả dụng đường uống đạt 60%. Nồng độ đỉnh của thuốc trong huyết tương đạt
trong vòng 1 - 3 giờ [1]. Hơn 98% acenocoumarol liên kết với protein, chủ yếu là với
albumin. Thể tích phân bố biểu kiến là 0,16 - 0,18 L/kg đối với đồng phân R (+) và 0,22
- 0,34 L/kg đối với đồng phân S (-) [1]. Acenocoumarol bị chuyển hoá ở gan bởi hệ
enzym cytocrom P450 (CYP2C9 chuyển hóa đồng phân S, đồng phân R bị chuyển hóa
bởi CYP1A2 và CYP2C19). Acenocoumarol có thời gian bán thải khoảng 8 - 11 giờ.
Thuốc đào thải chủ yếu qua nước tiểu (60% trong khoảng 1 tuần) ở dưới dạng chuyển
hóa và một phần qua phân (29% trong khoảng 1 tuần) [1].
1.1.2.3. Thuốc chống đông đường uống trực tiếp (DOAC)
 Dược lực học
Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp bao gồm các thuốc như
dabigatran, rivaroxaban, apixaban. Dabigatran là chất ức chế thrombin mạnh, cạnh
tranh, có thể đảo ngược. Thuốc có thể tác động lên cả thrombin tự do và thrombin trong
cục máu đông [60]. Hơn nữa, dabigatran gián tiếp có tác dụng chống kết tập tiểu cầu
bằng cách giảm tác động của thrombin trong thúc đẩy hoạt hóa và kết tập tiểu cầu [17].
Rivaroxaban ức chế cạnh tranh trực tiếp yếu tố Xa với tính chọn lọc cao [42]. Do
một phân tử Xa có thể phân ly 1000 phân tử prothrombin thành thrombin nên ức chế
yếu tố Xa sẽ giúp ức chế khuếch đại hình thành thrombin [61]. Sự ức chế yếu tố Xa dẫn
đến sự gián đoạn của cả con đường đông máu nội sinh và ngoại sinh, do đó ngăn cản sự
tạo thành thrombin và sự hình thành huyết khối sau đó. Tương tự dabigatran,
rivaroxaban ức chế cả các yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa đã liên kết fibrin, đây cũng là

đặc điểm khác biệt với LMWH hoặc fondaparinux [13], [67].

6


 Dược động học
Dabigatran được dùng dưới dạng tiền thuốc dabigatran etexilat mesylat [13], [17],
[60]. Sau khi uống, tiền chất được thủy phân bởi esterase không đặc hiệu tại gan và
huyết thanh tạo dabigatran có hoạt tính [13]. Thuốc đạt nồng độ đỉnh khoảng 2 giờ sau
khi uống. Việc bẻ viên có thể làm tăng sinh khả dụng của thuốc, vì vậy cần hướng dẫn
bệnh nhân khơng được bẻ, nhai, nghiền thuốc. Dabigatran có thể được sử dụng cùng
hoặc khơng cùng bữa ăn [60]. Dabigatran liên kết khoảng 35% với protein huyết tương
và khoảng 80% thuốc được thải trừ qua thận, với thời gian bán thải từ 15 – 17 giờ [60].
Dabigatran là cơ chất của P-gp nên có thể tương tác với chất cảm ứng P-gp như
rifampicin hoặc chất ức chế P-gp như dronedarone, ketoconazole, verapamil,
amiodarone.
Các thuốc ức chế yếu tố Xa nhìn chung đều hấp thu và đạt được nồng độ đỉnh
trong huyết tương nhanh chóng trong vịng vài giờ sau khi uống. Đối với các liều dùng
của rivaroxaban mức 15 mg hoặc 20 mg cần dùng cùng với thức ăn để được hấp thu tối
ưu. Các thuốc này có thể gặp các tương tác liên quan CYP450 hoặc bị tác động với các
chất cảm ứng hoặc ức chế P-gp. Các thuốc thải trừ qua thận ở một tỷ lệ nhất định, do
vậy suy giảm chức năng thận có thể làm nồng độ thuốc tăng lên, địi hỏi cần điều chỉnh
liều phù hợp. Thời gian bán hủy ngắn, từ 7 giờ đến 14 giờ [60].
Tổng quan về sử dụng thuốc chống đơng trên lâm sàng
1.2.1. Dự phịng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
Rung nhĩ là rối loạn nhịp có thể làm tăng nguy cơ đột quỵ và/hoặc tắc mạch ngoại
vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ, thường là khởi phát từ tiểu nhĩ trái [6].
Do vậy, thuốc chống đông sử dụng dài hạn bao gồm thuốc tác dụng trực tiếp (như
dabigatran, rivaroxaban, apixaban, hoặc edoxaban) hoặc kháng vitamin K là phương
pháp điều trị hiệu quả trong giảm nguy cơ đột quỵ ở các bệnh nhân này [4], [11], [97].

 Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ do van tim
Đối với rung nhĩ trên nền bệnh nhân có bệnh van tim (bao gồm có van tim nhân
tạo, phẫu thuật sửa van, hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng), theo Hướng dẫn của Hội
tim mạch học Việt Nam 2016 và Hướng dẫn của Hiệp hội tim mạch Hoa kỳ (ACC/AHA)
năm 2019, bắt buộc phải dự phịng huyết khối bằng thuốc chống đơng kháng vitamin K
(đích INR 2,0 – 3,0) [6], [54]. Lưu ý khơng nên dùng dabigatran ở nhóm bệnh nhân này
do làm tăng nguy cơ huyết khối và chảy máu so với warfarin [54].
 Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ không do van tim
Đối với bệnh nhân rung nhĩ khơng có bệnh van tim, chiến lược dự phịng huyết
khối dựa trên các hệ thống phân tầng nguy cơ đột quỵ và nguy cơ chảy máu [6]. Thang
điểm CHA2DS2-VASc được khuyến cáo ưu tiên để đánh giá nguy cơ huyết khối trên

7


bệnh nhân rung nhĩ. HAS-BLED là thang điểm dự đoán nguy cơ chảy máu trên bệnh
nhân rung nhĩ tốt nhất [49], [65], [69].
Tổng hợp các khuyến cáo về chỉ định chống đông trong rung nhĩ theo Hướng dẫn
của Hội Tim mạch học Châu Âu 2020 (ESC), Hội Tim mạch học Hoa Kỳ 2019
(ACC/AHA) và Uptodate như sau:
-

Bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2 với nam hoặc ≥ 3 với nữ, nên dùng
thuốc chống đông máu đường uống dài hạn [49], [54], [69].

-

Bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc 1 với nam hoặc 2 với nữ: cân nhắc sử dụng
thuốc chống đông [6], [54]. Nếu điểm số nguy cơ liên quan tuổi 65 - 74 tuổi,
khuyến cáo dùng dài hạn do đây là một yếu tố nguy cơ mạnh của huyết khối [69].

-

Bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc 0 với nam hoặc 1 với nữ: khơng chỉ định
thuốc chống đơng. Tuy nhiên có thể cân nhắc đến ưu tiên của bệnh nhân để ra
quyết định [54], [69].
Khi có chỉ định chống đơng trong dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ, việc

lựa chọn thuốc chống đông được khuyến cáo như sau:
-

Các DOAC (dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) ưu tiên hơn warfarin
trong điều trị rung nhĩ không do bệnh van tim (ngoại trừ hẹp van hai lá từ trung
bình đến nặng hoặc van tim cơ học) [6], [54], [65], [102].

-

Bệnh nhân sử dụng VKA và theo dõi INR hàng năm cho kết quả thời gian trong
ngưỡng điều trị (TTR) nhỏ hơn 70%, ưu tiên chuyển sang DOAC mặc dù vẫn có
thể tiếp tục sử dụng VKA bằng can thiệp cải thiện TTR [49], [65], [102].

-

Bệnh nhân có điểm nguy cơ CHA2DS2-VASc tăng (ngoại trừ hẹp van hai lá mức
độ vừa đến nặng hoặc van tim cơ học) và đồng mắc bệnh thận mạn mức độ trung
bình đến nặng (quy ước là creatinin huyết thanh ≥ 1,5 mg/dL đối với apixaban,
Clcr 15 đến 30 mL/phút với dabigatran, Clcr ≤ 50 mL/phút với rivaroxaban, hoặc
Clcr 15 đến 50 mL/phút với edoxaban): cân nhắc giảm liều thuốc ức chế thrombin
hoặc thuốc ức chế yếu tố Xa: dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban [54].

-

Bệnh nhân có điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2 với nam hoặc ≥ 3 với nữ và mắc bệnh
thận mãn giai đoạn cuối (mức lọc cầu thận < 15 mL/phút) hoặc đang chạy thận
nhân tạo: lựa chọn warfarin (đích INR 2,0 - 3,0) hoặc apixaban [54], [65], [102].

-

Nếu bệnh nhân có bệnh thận mạn nặng chưa lọc máu (Clcr 15 - 30 mL/phút): sử
dụng thận trọng các VKA và các DOAC như rivaroxaban, apixaban, edoxaban,
dabigatran một cách thận trọng [65].

1.2.2. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch trên bệnh nhân nội khoa
Các bệnh nhân nhập viện có thể có các yếu tố nguy cơ mắc thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch (TTHKTM) như: mắc bệnh nội khoa cấp tính, nhiễm trùng huyết, tình trạng
viêm cấp tính, bệnh truyền nhiễm cấp tính, suy hơ hấp, suy tim, đột quỵ, chấn thương,
8


bất động ≥ 3 ngày, tiền sử phẫu thuật, mắc kèm ung thư và dùng liệu pháp ung thư, đang
điều trị bằng liệu pháp hormon, đặt catheter tĩnh mạch trung tâm, tiền sử TTHKTM,
người già và béo phì (BMI > 30 kg/m2) [33]. Dự phòng huyết khối ở bệnh nhân nội khoa
có nguy cơ huyết khối cao đã được chứng minh hiệu quả và an toàn [96].
Tất cả bệnh nhân nội khoa điều trị nội trú cần được đánh giá nguy cơ TTHKTM
dựa vào tình trạng bệnh lý và các yếu tố nguy cơ [7]. Thang điểm PADUA được khuyến
cáo sử dụng để đánh giá nguy cơ này của bệnh nhân [7], [55], [81]. Để đánh giá nguy
cơ chảy máu của bệnh nhân, có thể sử dụng thang điểm IMPROVE [7], [81].
Nếu bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM cao (điểm PADUA ≥ 4) nhưng có nguy cơ
chảy máu cao (điểm IMPROVE ≥ 7), nên được dự phòng bằng biện pháp cơ học [7].
Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu thấp

(điểm IMPROVE < 7) được khuyến cáo dự phòng dược lý bằng UFH hoặc LMWH [7].
LMWH thường được ưu tiên hơn so với UFH do chế độ liều đơn giản, không cần theo
dõi thường quy chỉ số đông máu. Tuy nhiên, UFH đường tiêm dưới da là lựa chọn thay
thế khi suy thận [71]. Betrixaban là thuốc chống đông đường uống duy nhất chứng minh
được hiệu quả vượt trội hơn enoxaparin và được phê duyệt chỉ định dự phịng nội khoa.
Ngồi ra, các thuốc chống đông đường uống khác chưa chứng minh được hiệu quả giảm
nguy cơ TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa qua các thử nghiệm lâm sàng [71].
Các biện pháp dự phòng ban đầu cho bệnh nhân nội khoa nhập viện bao gồm
UFH liều thấp, LMWH, fondaparinux [71]. ASH 2018 khuyến cáo ưu tiên dùng LMWH
và fondaparinux hơn UFH trên bệnh nhân nhập viện do bệnh nội khoa cấp tính và ưu
tiên LMWH hoặc UFH (LMWH ưu tiên hơn UFH) trong dự phòng TTHKTM trên bệnh
nhân mắc bệnh nội khoa nặng [33].
1.2.3. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
Trong điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), thuốc chống đơng
được khuyến cáo bắt đầu ngay sau chẩn đốn hoặc khi chưa chẩn đoán xác định nhưng
nguy cơ TTHKTM từ trung bình - cao (đánh giá qua điểm Wells) với mục đích ngăn
ngừa huyết khối tái phát, tắc mạch, tử vong [7], [58].
Giai đoạn đầu tiên (0 - 10 ngày):
Tất cả các bệnh nhân bị huyết khối tĩnh mạch sâu đoạn gần (tĩnh mạch chậu, tĩnh
mạch đùi) đã được khẳng định qua siêu âm và hầu hết các trường hợp TTHKTM xa có
triệu chứng (dưới đầu gối và trong tĩnh mạch bắp chân; tĩnh mạch chày trước, sau) nên
được dùng thuốc chống đông [7], [66]. Tương tự, bệnh nhân thuyên tắc phổi có triệu
chứng và hầu hết bệnh nhân bị thuyên tắc phổi nhánh dưới phân thùy nên được dùng
chống đông [66].
Các thuốc chống đông đường tiêm như UFH, LMWH hoặc fondaparinux thường
được sử dụng nhằm đảm bảo khởi đầu tác dụng nhanh chóng giúp ngăn chặn dịng thác
9


đông máu. Hiện nay, bằng chứng lâm sàng cũng cho thấy các thuốc đường uống tác

dụng trực tiếp như rivaroxaban, apixaban, dabigatran có thể dùng ở giai đoạn này [60].
Giai đoạn duy trì (10 ngày - 3 tháng) và duy trì kéo dài (trên 3 tháng):
Tất cả bệnh nhân TTHKTM được khuyến cáo duy trì điều trị chống đơng hiệu
quả ít nhất trong 3 tháng. Đây cũng là giai đoạn mà nguy cơ TTHKTM tái phát cao nhất.
Với những trường hợp TTHKTM có yếu tố thúc đẩy tạm thời (như phẫu thuật) hoặc
nguy cơ chảy máu cao, không nên kéo dài quá 3 tháng. Tuy nhiên, thời gian điều trị có
thể kéo dài tới tận 6 tháng, hoặc 12 tháng hoặc dài hơn đối với một số bệnh nhân, như
TTHKTM vẫn còn tồn tại yếu tố thúc đẩy (như ung thư) hoặc không rõ căn nguyên hoặc
TTHKTM tái phát [7], [60]. Trong giai đoạn này, liệu pháp chống đông đường uống
duy trì được sử dụng phổ biến nhất để ngăn ngừa tái phát. Các lựa chọn thường dùng
như: các thuốc đường uống (VKA, dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban) hoặc
thuốc chống đông đường tiêm dưới da (LMWH, fondaparinux) [60], [88].
1.2.4. Điều trị hội chứng mạch vành cấp
Hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) là một nhóm các hội chứng lâm sàng xảy
ra do sự không ổn định và nứt vỡ của các mảng xơ vữa động mạch [60]. Sự vứt vỡ này
dẫn tới kích hoạt co mạch, ngưng tập tiểu cầu và hình thành huyết khối, từ đó dẫn đến
thiếu máu cục bộ cơ tim hoặc nhồi máu [2], [9], [29]. Thuốc chống đông sử dụng nhằm
giảm hoạt động của thrombin hoặc các yếu tố ngược dòng từ thrombin, ngăn ngừa sự
lan rộng và tạo thành của cục máu đông, ngăn ngừa thiếu máu cục bộ đã được chứng
minh ở nhiều nghiên cứu và phân tích gộp [9], [29], [60]. Lựa chọn giữa các thuốc chống
đông đường tiêm được xem xét dựa trên chẩn đoán và chiến lược điều trị (can thiệp hoặc
điều trị nội khoa).
 Điều trị HCMVC không ST chênh
Do cơ chế hình thành cục máu đơng, việc dùng các thuốc chống đông trong
HCMVC không ST chênh lên là bắt buộc [3]. Liệu pháp chống đông nên bắt đầu càng
sớm càng tốt sau khi có chẩn đốn ở tất cả bệnh nhân [25]. Các thuốc có thể lựa chọn là
các thuốc dùng theo đường tiêm như UFH, LMWH, thuốc ức chế trực tiếp thrombin như
bivalirudin, thuốc ức chế yếu tố Xa như fondaparinux [3].
Sự lựa chọn giữa UFH, enoxaparin, bivalirudin, hoặc fondaparinux tùy thuộc
chiến lược quản lý là phương pháp xâm lấn sớm hay phương pháp bảo tồn, cũng như

thực hành tại từng cơ sở [25]:
- Đối với những bệnh nhân được quản lý theo phương pháp bảo tồn (không xâm
lấn), ưu tiên dùng fondaparinux hoặc enoxaparin vào thời điểm chẩn đoán [25].
-

Đối với những bệnh nhân được quản lý bằng chiến lược xâm lấn như can thiệp
mạch: ưu tiên UFH tại thời điểm chẩn đoán trong hầu hết các trường hợp [25].

 Điều trị nhồi máu cơ tim cấp ST chênh
10


Trong nhồi máu cơ tim cấp ST chênh, khi có kế hoạch can thiệp mạch vành thì
đầu, hướng dẫn của ACC/AHA và Uptodate không khuyến cáo dùng enoxaparin mà chỉ
khuyến cáo dùng UFH là lựa chọn ưu tiên hoặc bivalirudin [64], [77]. Trong khi đó,
khuyến cáo của Bộ Y Tế 2020, enoxaparin được ưu tiên sử dụng mặc dù mức độ ưu tiên
thấp hơn so với heparin không phân đoạn [3].
Đối với bệnh nhân được điều trị tiêu sợi huyết, chống đông được khuyến cáo cho
đến khi can thiệp mạch vành (nếu có) hoặc trong suốt thời gian nằm viện đến 8 ngày
[3]. Nếu bệnh nhân không được can thiệp mạch vành, chống đông được khuyến cáo tối
thiểu 48 giờ và tối đa 8 ngày [64]. Có thể lựa chọn LMWH hoặc UFH trong đó LMWH
được ưu tiên hơn [3].
Đối với các bệnh nhân điều trị bảo tồn, bệnh nhân cũng được khuyến cáo chống
đông máu bằng UFH hoặc LMWH [64].
1.2.5. Sử dụng thuốc chống đơng trên bệnh nhân có bệnh van tim
1.2.5.1. Bệnh nhân được thay van tim nhân tạo
Liệu pháp chống huyết khối gồm thuốc chống đông đường uống kháng vitamin
K và/hoặc aspirin được chỉ định khi có van tim nhân tạo để ngăn ngừa nguy cơ huyết
khối van cũng như các biến cố thuyên tắc huyết khối. Lựa chọn phụ thuộc vào loại van
tim nhân tạo (nguy cơ thường cao hơn ở van cơ học), vị trí thay van (nguy cơ ở van hai

lá lớn hơn van động mạch chủ) và các yếu tố nguy cơ huyết khối khác [36].
 Đối với van tim cơ học:
Thuyên tắc huyết khối hệ thống, huyết khối van và các vấn đề liên quan đến dùng
chống đông là các biến chứng thường gặp nhất khi có van tim cơ học. Nguy cơ huyết
khối với thay van cơ học cũng khác nhau phụ thuộc vào thời gian từ khi đặt van (cao
nhất trong 3 - 6 tháng đầu, đặc biệt trong 30 ngày đầu tiên), vị trí van (van hai lá cao
hơn van động mạch chủ) và loại van sử dụng (van cơ học thế hệ cũ có nguy cơ cao nhất,
đặc biệt là van bóng lồng (ball-in-cage)). Bệnh nhân có van hai lá cơ học có nguy cơ
thuyên tắc huyết khối dài hạn cao gấp gần 2 lần so với bệnh nhân có van động mạch chủ
cơ học. Tỷ lệ các biến cố tắc nghẽn van có triệu chứng từ 0,3% đến 1,3%, cao nhất tới
6% một năm ở bệnh nhân dùng chống đông dưới ngưỡng mục tiêu. Do vậy, các bệnh
nhân được thay van tim cơ học cần được chỉ định chống đơng, trong đó liệu pháp thường
bao gồm bắc cầu sớm sau phẫu thuật với heparin và điều trị dài hạn với VKA [35].
Sau khi thay van tim cơ học, khi nguy cơ chảy máu ở mức chấp nhận được, liệu
pháp chống đông đường tiêm heparin (UFH hoặc LMWH) được gợi ý nên sử dụng sớm
với vai trò bắc cầu cho liệu pháp VKA. Heparin không phân đoạn được bắt đầu vào 12
giờ đến 24 giờ sau phẫu thuật thay van trừ khi có chống chỉ định như đang có xuất huyết.
UFH được bắt đầu với liều 18 UI/kg/giờ không kèm liều bolus, điều chỉnh đến khi đạt
aPTT bằng 2 lần aPTT chứng. Có thể thay thế bằng LMWH, như enoxaparin tiêm dưới
11


da liều 1 mg/kg/12 giờ. Khi dùng enoxaparin, có thể cân nhắc theo dõi anti-Xa để đạt
0,5 – 1,0 IU/ml ở thời điểm 4 - 6 giờ sau khi tiêm. VKA cũng được bắt đầu vào 12 – 24
giờ sau thay van trừ khi chống chỉ định, sau đó khi INR đạt ngưỡng điều trị và duy trì
trong ít nhất 2 ngày liên tiếp sẽ ngừng heparin. Lưu ý ngưỡng điều trị INR khác biệt tùy
vị trí van, loại van và các yếu tố nguy cơ huyết khối: có thể ở mức 2,5 hoặc 3,0; thậm
chí 3,5 khi nguy cơ cao [35], [70], [100]. Các DOAC không nên được sử dụng ở bệnh
nhân có van tim cơ học, riêng dabigatran thua kém warfarin trong dự phòng huyết khối
ở bệnh nhân có van cơ học, thậm chí cịn làm gia tăng nguy cơ chảy máu [70], [100].

 Đối với van tim sinh học:
Các biến cố huyết khối thường gặp trên bệnh nhân thay van tim sinh học bao gồm
biến cố thuyên tắc huyết khối (như đột quỵ, thiếu máu não thoáng qua, thuyên tắc huyết
khối ngoại vi) và huyết khối van. Nguy cơ huyết khối ở bệnh nhân thay van tim sinh học
thay đổi theo khoảng thời gian sau khi thay van, cao nhất trong khoảng từ 3 đến 6 tháng
đầu sau thay van sinh học (đặc biệt trong 30 ngày đầu) [72].
Hiện nay, tiếp cận các phác đồ chống huyết khối trên bệnh nhân sau phẫu thuật
thay van tim sinh học còn chưa chắc chắn do thiếu các bằng chứng chất lượng. Mục tiêu
chung của liệu pháp này nhằm giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối và huyết khối van,
đồng thời tối thiểu hóa nguy cơ chảy máu liên quan.
-

Giai đoạn sớm sau phẫu thuật: Với các bệnh nhân dự kiến được chỉ định VKA,
liệu pháp bắc cầu bằng UFH hoặc LMWH được khuyến cáo bắt đầu sớm ngay
khi nguy cơ chảy máu ở mức chấp nhận được, thường trong vòng 12 – 24 giờ sau
phẫu thuật, tới khi INR đạt ngưỡng điều trị trong 2 ngày liên tiếp. Ngược lại, khi
dự kiến kê DOAC, việc bắc cầu là không cần thiết [57], [70], [100].

-

Giai đoạn duy trì và dài hạn: Việc lựa chọn thuốc chống đông hay thuốc kháng
kết tập tiểu cầu tùy thuộc vào bệnh mắc kèm và các yếu tố nguy cơ chảy máu
như: tiền sử chảy máu nghiêm trọng, bệnh loét dạ dày hoạt động, tăng huyết áp
khơng kiểm sốt, rối loạn chảy máu, tiểu cầu dưới 50000/microL. Nếu bệnh nhân
khơng có chỉ định chống đơng như rung nhĩ và có nguy cơ chảy máu thấp, lựa
chọn chống đông (VKA ưu tiên hơn DOAC) trong 3 - 6 tháng đầu sau thay van,
sau đó duy trì bằng aspirin liều thấp kéo dài. Ở bệnh nhân có tăng nguy cơ chảy
máu, khuyến cáo dùng aspirin liều thấp. Ngược lại, nếu bệnh nhân đồng thời có
chỉ định chống đông khác như rung nhĩ, khuyến cáo sử dụng VKA hoặc DOAC
và độ dài đợt điều trị tùy thuộc vào chỉ định chống đông và một số yếu tố khác.

Các thuốc thường được khởi đầu trong vòng 12 - 24 giờ sau phẫu thuật [57], [70],
[100].

12


1.2.5.2. Bệnh nhân được thực hiện phẫu thuật sửa van
Phẫu thuật sửa van gồm nhiều loại quy trình khác nhau thực hiện với các loại van
khác nhau để điều trị nhiều loại bệnh lý như bệnh thấp tim, bệnh van bẩm sinh, viêm
nội tâm mạc…và nguy cơ huyết khối theo đó cũng khác nhau. Mục tiêu của thuốc chống
huyết khối sau phẫu thuật sửa van để giảm nguy cơ thuyên tắc huyết khối hệ thống và
huyết khối van [57].
Đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van hai lá hoặc ba lá, dùng liệu pháp chống
đông trong 3 tháng đầu nếu phẫu thuật có dùng vật liệu nhân tạo (như annuloplasty ring),
sau đó sử dụng aspirin hàng ngày. Với các phẫu thuật khơng có vật liệu nhân tạo, khuyến
cáo sử dụng aspirin đơn độc. Liệu pháp chống đông được khuyến cáo là VKA với INR
mục tiêu 2,0 - 3,0 được ưu tiên hơn DOAC. Liệu pháp bắc cầu sớm bằng UFH hoặc
LMWH sau phẫu thuật sửa van được khuyến nghị nhằm đợi VKA phát huy tác dụng
đầy đủ [57].
Đối với bệnh nhân phẫu thuật sửa van động mạch chủ, liệu pháp kháng kết tập
tiểu cầu aspirin được khuyến cáo, thay vì dùng thuốc chống đông [57].
1.2.5.3. Bệnh nhân hẹp, hở van tự nhiên
Theo khuyến cáo của ACC 2020, thuốc chống đông VKA được khuyến cáo trên
bệnh nhân thấp tim hẹp van hai lá nặng và mắc kèm theo một trong các tình trạng: rung
nhĩ, tiền sử biến cố huyết khối hoặc có huyết khối nhĩ trái. Một số nhà lâm sàng cũng
gợi ý dùng VKA cho bệnh nhân hẹp van hai lá nhẹ có kèm một trong các tình trạng trên.
Với các bệnh nhân rung nhĩ kèm hẹp hai lá thấp tim nói chung, liệu pháp VKA dài hạn
cũng được khuyến cáo [70].
Hướng dẫn của ACC 2021 khuyến cáo với các bệnh nhân rung nhĩ kèm có bệnh
van tim tự nhiên (ngoại trừ bệnh nhân hẹp hai lá thấp tim), DOAC là một thay thế hiệu

quả cho VKA và được kê đơn tùy theo điểm CHA2DS2-VASc [70].
1.2.6. Quản lí chống đơng quanh phẫu thuật
Trên bệnh nhân đang dùng thuốc chống đông uống dài hạn, thực hiện phẫu
thuật/thủ thuật xâm lấn làm tăng nguy cơ chảy máu do vậy thuốc chống đông thường
được khuyến cáo ngừng trước phần lớn các phẫu thuật. Tuy nhiên, nguy cơ huyết khối
sẽ gia tăng trong thời gian kể từ khi ngừng thuốc chống đông tới khi bắt đầu lại sau phẫu
thuật, đặc biệt trên nền bệnh nhân rung nhĩ có điểm CHA2DS2 -VASc cao, gần đây có
huyết khối tĩnh mạch sâu hoặc có bệnh van tim cơ học. Ngược lại, nếu biến cố chảy máu
xảy ra sau phẫu thuật, thuốc chống đơng uống có thể bị trì hỗn lâu hơn tới khi bắt đầu
dùng lại, dẫn tới nguy cơ huyết khối tăng hơn nữa. Do vậy, cần áp dụng các chiến lược
quản lý chống đông phù hợp. Các chiến lược áp dụng tùy thuộc vào nguy cơ huyết khối
và nguy cơ chảy máu trên từng người bệnh, bao gồm: ngừng chống đông uống trước

13


phẫu thuật, áp dụng bắc cầu khi ngừng chống đông trước phẫu thuật, bắt đầu lại chống
đông sau phẫu thuật [30], [53].
Các hướng dẫn điều trị về quản lý chống đông trên bệnh nhân phẫu thuật bao
gồm hướng dẫn của Hiệp hội quốc tế về huyết khối và cầm máu 2018 [44], ACCP 2012
[10], Hiệp hội bác sĩ phẫu thuật Hoa Kì 2018 [94], và một số hướng dẫn ban hành bởi
một số bệnh viện trên thế giới như bệnh viện New South Wales 2018 [31], đại học
Wisconsin 2015 [48]. Về đối tượng bệnh nhân được áp dụng, các hướng dẫn đồng thuận
bắc cầu áp dụng trên bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao. Bắc cầu được định nghĩa là
việc sử dụng một thuốc có tác dụng ngắn (điển hình là LMWH) trong khi gián đoạn các
thuốc có tác dụng dài hơn (điển hình là warfarin). Mục đích của liệu pháp này nhằm
giảm thiểu thời gian bệnh nhân không được chống đơng quanh phẫu thuật, từ đó giảm
thiểu nguy cơ huyết khối. Bắc cầu chống đông thường chỉ áp dụng với các thuốc chống
đông kháng vitamin K do các thuốc này có khởi phát tác dụng chậm và tác dụng kéo dài
sau khi ngừng, mà không khuyến cáo áp dụng với DOAC là các thuốc có khởi phát tác

dụng nhanh và thời gian tác dụng ngắn [60]. Trên các bệnh nhân có chỉ định áp dụng
bắc cầu chống đơng, cùng với UFH, LMWH là một trong các lựa chọn. Bên cạnh đó,
LMWH được ưu tiên lựa chọn hơn trên bệnh nhân có van tim cơ học.
1.3.

Tổng quan các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông
Thuốc chống đông máu được sử dụng phổ biến trên lâm sàng, do vậy rất được

quan tâm về việc sử dụng thuốc phù hợp và hiệu quả. Trên thế giới, có rất nhiều nghiên
cứu được tiến hành để đánh giá về sự phù hợp của việc sử dụng thuốc chống đông bảng
1.2. Từ kết quả của các nghiên cứu này có thể thấy được còn nhiều điểm chưa phù hợp
trong sử dụng thuốc chống đông về liều dùng, chỉ định, chuyển đổi chống đông.
Bảng 1.2 Các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông
TT
1

Tác giả

Đối tượng

Bruria

Nghiên cứu

Hirsh

thuần tập trên

Kết quả nghiên cứu


20 bệnh nhân được điều trị với liều thấp
thích hợp, và 56 bệnh nhân (39,2%) sử dụng
liều thấp khơng thích hợp

Raccah và 143 bệnh nhân
cộng
rung nhĩ điều trị
sự [50]

với DOAC

87 (60,8%) bệnh nhân sử dụng liều phù hợp.



9% được điều trị với liều bình thường thích
hợp có nồng độ DOAC dưới mức mục tiêu
theo hướng dẫn, so với 20% điều trị với liều



thấp thích hợp và 21% bệnh nhân điều trị với
liều thấp khơng thích hợp (P = 0,16)
Nồng độ DOAC trên khoảng mục tiêu được
tìm thấy ở 7% bệnh nhân được điều trị với
liều thấp khơng thích hợp so với 23,8% bệnh
14

nhân được điều trị với liều bình thường thích
hợp và 30% bệnh nhân được điều trị với liều
thấp thích hợp (P < 0,05)
2



25,0% được kê đơn không phù hợp. Kê đơn

Souad

Nghiên cứu

Moudall

thuần tập hồi cứu

không phù hợp với dabigatran, rivaroxaban

và cộng

về sử dụng

và apixaban là 23,4%, 21,9% và 29,7%

sự [73]

DOAC ở bệnh



nhân ≥ 60 tuổi

Ở bệnh nhân đã sử dụng DOAC trước khi
nhập viện, tỉ lệ không phù hợp với tờ TTSP
của dabigatran, rivaroxaban và apixaban lần
lượt là 28,8%, 25,8%, và 35,1%



Ở các bệnh nhân mới bắt đầu DOAC khi
nhập viện và so với nhóm đã dùng DOAC
trước khi nhập viện, tỷ lệ kê đơn không phù
hợp là 11,8% với dabigatran (p = 0,049),
12,6% (n = 16) với rivaroxaban ( p = 0,001)
và 23,9% (n = 34) với apixaban (p = 0,037)

3

Funda

Nghiên cứu hồi



Tiryaki và cứu về dùng

đông chủ yếu là chảy máu nhẹ (36%) hoặc

cộng sự

UFH, LMWH và

chảy máu lớn (32%)

[95]

fondaparinux trên



1716 bệnh nhân
TTHKTM hoặc
HCMVC
4

Tỷ lệ phác đồ chống đông phù hợp theo
hướng dẫn kê đơn quốc gia là 67,5%



Ở bệnh nhân suy thận hoặc béo phì, hoặc cả
hai, tỉ lệ thích hợp là 63,6%, 42,5% và 63,6%

 76,9% có liều DOAC phù hợp; cụ thể là

Luis

Nghiên cứu cắt

Alberto

ngang về sử dụng

74,9% với apixaban, 74,4% với dabigatran

và cộng

DOAC trên

và 84,2% với rivaroxaban

sự [86]

30000 bệnh nhân
rung nhĩ không
do bệnh van tim

5

Các tác dụng phụ liên quan đến thuốc chống

 Sử dụng liều thấp thường xuyên hơn ở nhóm

apixaban, sử dụng q liều thường xun
hơn trong nhóm dabigatran (16,9%)

A.A.

Nghiên cứu mơ

 Tỷ lệ liều phù hợp là 59,8%

Zeitoun

tả cắt ngang tại

và cộng

17 bệnh viện tại

sự [103]

Leban được sử

 ADR: chảy máu (5,0%), giảm tiểu cầu
(2,8%)
 Ở nhóm Clcr ≤ 30 ml/phút, 88,6% bệnh nhân

dụng enoxaparin

không dùng liều lượng phù hợp
 Ở bệnh nhân béo phì, 59,4% bệnh nhân dùng
liều phù hợp

15


6

 Tỷ lệ liều DOAC phù hợp: 77%. Trong các

Takao

Nghiên cứu

Sato và

thuần tập hồi cứu

trường hợp không phù hợp: 94% liều lượng

cộng sự

trên bệnh nhân

thấp không phù hợp và 6% liều lượng cao

[89]

rung nhĩ tại bệnh

không phù hợp

viên đa khoa

 Chảy máu phổ biến hơn ở nhóm dùng liều

Tachikawa,

khơng phù hợp so với nhóm dùng liều phù

Nagaoka, Nhật

hợp (2,4 biến cố/100 bệnh nhân - năm so với

Bản được kê

2,0 biến cố/100 bệnh nhân - năm)

DOAC

 Xu hướng đối với đột quỵ/thuyên tắc hệ
thống cũng tương tự

7

8

RC

Nghiên cứu hồi

 INR của warfarin đạt trên 38,5%

Anakwue

cứu ở bệnh nhân

 Kết quả mong đợi đạt được ở 30,8%

và cộng

sử dụng warfarin

 Biến chứng chảy máu gặp ở 11,5%

sự [15]

tại Bệnh viện
Enugu ở Nigeria

Antoine

Nghiên cứu tiến

Bruneau

cứu, mô tả về sử

và cộng

dụng DOAC trên

sự [21]

 Trước khi nhập viện, 30,6% có đơn thuốc
khơng phù hợp

 Khi ra viện, 22,4% kê đơn thuốc không phù

165 bệnh nhân tại
hợp trong đó 21,7% khơng phù hợp do dùng
6 đơn vị lâm
quá liều hoặc liều thấp. Tỷ lệ kê đơn DOAC
sàng của nhóm
bệnh viện HUEP

khơng phù hợp giảm có ý nghĩa giữa nhập
viện và xuất viện (p < 0,001)

tại Pháp

16


Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu là hồ sơ bệnh án của bệnh nhân được sử dụng thuốc chống
đông trong giai đoạn điều trị nội trú tại Viện tim mạch, Bệnh viện Trung ương Quân đội
108 trong khoảng thời gian từ 01/01/2022 đến 30/04/2022.
Viện tim mạch gồm 4 khoa: A2A (Nội tim mạch), A2B (Phẫu thuật tim mạch),
A2C (Chẩn đoán và can thiệp tim mạch) và A2D (Hồi sức tim mạch), tại Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108 trong khoảng thời gian từ 01/01/2022 đến 30/04/2022.
Tiêu chuẩn lựa chọn:
- Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại 4 khoa (A2A, A2B, A2C, A2D).
- Bệnh nhân được chỉ định ít nhất một trong các thuốc chống đơng có trong danh mục
thuốc bệnh viện bao gồm: heparin không phân đoạn (HEP), enoxaparin (ENO),
acenocoumarol (ACE), warfarin (WAR), dabigatran (DAB), hoặc rivaroxaban (RIV).
- Thời gian xuất viện từ 01/01/2022 đến 30/04/2022.
Tiêu chuẩn loại trừ:

- Bệnh nhân dưới 18 tuổi
- Bệnh nhân có hồ sơ bệnh án không tiếp cận được
- Bệnh nhân chuyển viện trong quá trình điều trị
- Bệnh nhân được chỉ định heparin không phân đoạn, enoxaparin chỉ nhằm mục đích
chống đơng cho lọc máu ngồi cơ thể (bao gồm bệnh nhân lọc máu chu kỳ, lọc máu liên
tục, lọc máu hấp phụ), thay huyết tương.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu mô tả trên bệnh án nội trú của tất cả các bệnh nhân thỏa mãn
tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
2.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu
Từ phần mềm quản lý bệnh nhân của Bệnh viện, chúng tơi tìm kiếm danh sách
bệnh nhân bằng chức năng lọc của phần mềm, bằng cách nhập các thông tin sau:


Thời gian bắt đầu: 01/01/2022



Thời gian kết thúc: 30/04/2022



Phân loại bệnh nhân: đã ra viện
Khoa: Nhập mã của khoa (ví dụ: A2-A: khoa Nội Tim mạch)



Phần mềm sẽ trả kết quả danh sách các bệnh nhân thỏa mãn các yêu cầu trong đó
có mã bệnh nhân cho từng bệnh nhân. Sàng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

chúng tôi thu được danh sách bệnh nhân đưa vào nghiên cứu.

17