NGÔ THU HIỀN NGÔ THU HIỀN KHẢO sát THỰC TRẠNG sử DỤNG THUỐC CHỐNG ĐÔNG tại VKIỆHNẢTHOẦNSÁKITNHT HBỆỰNHCVTIỆRN TẠWNQGĐ 1s08ử DỤNG KHÓA LUẬN TTỐHT NUGỐHICỆPCHỐNG ĐÔNG dược sĩ đại HTỌẠCI VIỆN THẦN KINH BỆNH VIỆN TWQĐ 108
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.13 MB, 103 trang )
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGÔ THU HIỀN
1701184
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, tìm hiểu để hồn thành khóa luận, tơi ln nhận được
những lời khun và cả những lời động viên quý báu từ các thầy cô, các anh chị cũng
như bạn bè của tôi.
Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Đức Trung – Chủ nhiệm Khoa Dược
KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG
THUỐC CHỐNG ĐÔNG
BV 108, là người trực tiếp hướng dẫn, người thầy đã luôn đồng hành và hỗ trợ tạo mọi
điều kiện thuận lợi giúp
tơi hồn
thành khóa
luận.
TẠI
VIỆN
THẦN
KINH Tơi xin trân trọng cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu Thủy – Giảng viên Bộ môn Dược
VIỆN
108
lâm sàng, cô đã tiếp BỆNH
thêm nhiều động
lực cho TWQĐ
tơi từ những bước
đầu tiên làm khóa
luận, sự hướng dẫn tận tình của cơ đã giúp tơi giải đáp những thắc mắc, trăn trở trong
q trình hồn thànhKHĨA
khóa luậnLUẬN
này.
TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Tơi cũng gửi lời cảm ơn đến các anh chị khoa Dược của bệnh viện 108, các anh chị ở
ban Dược Lâm Sàng luôn sẵn sàng giải đáp những câu hỏi của tôi, hỗ trợ tôi rất nhiều
trong q trình trích xuất dữ liệu và cả những Người
kiến thức
chuyên
môn.
hướng
dẫn:
Tôi xin dành lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô
và tất Nguyễn
cả các bạn
làmDuy
nghiên cứu
1. ThS.
Hữu
khoa học tại Bộ mơn Dược lâm sàng đã đồng hành2.và
nhiệt
tình hỗĐức
trợ trong
thời gian
TS.
Nguyễn
Trung
tơi thực hiện khóa luận.
Nơi thực hiện:
1. Bộ môn Dược lâm sàng
luôn ở bên, động viên và chia sẻ trong những lúc tơi cảm thấy khó khăn nhất.
2. Bệnh viện TWQĐ 108
Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình và bạn bè tôi, những người
Hà Nội, ngày 23 tháng 05 năm 2022
Học viên
HÀ NỘI – 2022
LỜI CẢM ƠN
Trong suốt q trình học tập và hồn thành khóa luận, tơi đã nhận được sự hướng
dẫn, giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, các em và các bạn.
Tôi xin gửi lời biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn Đức Trung – chủ nhiệm khoa
Dược tại bệnh viện TWQĐ 108, người trực tiếp hướng dẫn, đóng góp ý kiến quý báu
và hỗ trợ tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tơi hồn thành khóa luận này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới ThS. Nguyễn Hữu Duy – giảng viên Bộ
môn Dược lâm sàng đã hướng dẫn, chỉ bảo tôi từ những bước đầu tiên làm khóa luận.
Với lịng kính trọng và biết ơn, tôi xin gửi lời cảm ơn ThS. Nguyễn Thị Thu
Thủy – Giảng viên Bộ môn Dược lâm sàng đã theo sát, giúp đỡ và cho tôi những lời
khuyên hữu ích trong q trình thực hiện khóa luận.
Tơi vơ cùng biết ơn các anh chị tại ban Dược lâm sàng tại bệnh viện TWQĐ 108
đã luôn tạo điều kiện, động viên và giúp đỡ tơi trong q trình thu thập dữ liệu tại bệnh
viện.
Tôi cũng xin dành lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô, bạn Trần Thị Mai
Hương, Trần Thị Minh Thu, Ngô Thị Hương Ly, các em làm nghiên cứu khoa học tại
Bộ môn Dược lâm sàng Trần Thị Nhật, Phạm Quỳnh Mai đã đồng hành và nhiệt tình
hỗ trợ trong thời gian tơi thực hiện khóa luận.
Và cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến gia đình và bạn bè tơi, những
người ln ở bên cổ vũ tôi, tạo động lực cho tôi hồn thành khóa luận tốt nghiệp thật
tốt.
Hà Nội, ngày 26 tháng 6 năm 2022
Sinh viên
Ngô Thu Hiền
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. Tổng quan về thuốc chống đông ..........................................................................2
1.1.1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông.........................................2
1.1.2. Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông .........................3
1.1.3. Chỉ định của thuốc chống đông .....................................................................9
1.2. Sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng ..........................................................10
1.2.1. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ................................10
1.2.2. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) ............................12
1.2.3. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ .................................................16
1.2.4. Điều trị đột quỵ cấp tính do huyết khối từ tim ............................................17
1.2.5. Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có bệnh van tim hoặc thay sửa van ..19
1.3. Tổng quan một số nghiên cứu về sử dụng chống đông trên lâm sàng ...............22
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .......................24
2.1. Đối tượng nghiên cứu .........................................................................................24
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn ....................................................................................24
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................................24
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................24
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu .....................................................................................24
2.2.2. Phương pháp thu thập dữ liệu ......................................................................24
2.2.3. Nội dung nghiên cứu ...................................................................................24
2.2.4. Các quy ước trong nghiên cứu.....................................................................25
2.2.5. Phương pháp xử lý dữ liệu ..........................................................................28
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ..................................................................29
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định thuốc chống đông ...........................29
3.1.1. Một số đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..............................................29
3.1.2. Đặc điểm về chẩn đoán bệnh và tiền sử thuốc ............................................29
3.1.3. Phân bố bệnh nhân theo khoa phòng, thời gian và kết quả điều trị.............30
3.1.4. Đặc điểm về chức năng thận........................................................................31
3.2. Đặc điểm về sử dụng thuốc chống đông ............................................................32
3.2.1. Đặc điểm về chế phẩm và hoạt chất sử dụng ..............................................32
3.2.2. Đặc điểm về chỉ định chống đông ...............................................................34
3.2.3. Đặc điểm về liều dùng và cách dùng thuốc chống đông .............................38
3.2.4. Đặc điểm về tương tác thuốc - thuốc ...........................................................40
3.2.5. Đặc điểm về các biến cố chảy máu khi sử dụng chống đông ......................41
3.2.6. Đặc điểm về chuyển đổi chống đông ..........................................................42
3.2.7. Đặc điểm đơn ra viện...................................................................................43
CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN ...........................................................................................44
4.1. Bàn luận về đặc điểm của bệnh nhân trong nghiên cứu .....................................44
4.2. Bàn luận về đặc điểm sử dụng thuốc chống đông ..............................................45
4.2.1. Bàn luận về đặc điểm chế phẩm và hoạt chất sử dụng ................................45
4.2.2. Bàn luận về chỉ định chống đông ................................................................47
4.2.3. Bàn luận về liều dùng ..................................................................................52
4.2.4. Bàn luận về cách dùng thuốc .......................................................................54
4.2.5. Bàn luận về tương tác thuốc ........................................................................55
4.2.6. Bàn luận về chuyển đổi chống đông ...........................................................55
4.2.7. Bàn luận về biến cố chảy máu .....................................................................57
4.2.8. Bàn luận về đơn ra viện ...............................................................................59
4.3. Hạn chế của nghiên cứu......................................................................................59
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ .................................................................................. ..60
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ACC
American College of Cardiology
Trường môn tim mạch Hoa Kỳ
ACE
Acenocoumarol
ACEI
Thuốc ức chế men chuyển angiotensin
AHA
American Heart Association
Hiệp hội tim mạch Hoa Kỳ
aPTT
Activated partial thromboplastin time
Thời gian thromboplastin hoạt hóa một phần
ARB
Thuốc chẹn thụ thể angiotensin
ASH
American Society of Hematology
Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ
BN
Bệnh nhân
CKD
Bệnh thận mạn
DABI
Dabigatran
DAPT
Liệu pháp kháng kết tập tiểu cầu kép
DOAC
Thuốc chống đông đường uống tác dụng trực tiếp
EACTS
European Association for Cardio - Thoracic Surgery
Hiệp hội Phẫu thuật Tim mạch - Lồng ngực Châu Âu
ENO
Enoxaparin
ESC
Hiệp hội Tim mạch học Châu Âu
HDĐT
Hướng dẫn điều trị
HIT
Giảm tiểu cầu do heparin
HKTMS
Huyết khối tĩnh mạch sâu
IPC
KKTTC
KLPT
Liệu pháp dự phòng cơ học bơm hơi áp lực ngắt quãng
Kháng kết tập tiểu cầu
Khối lượng phân tử
LMWH
Heparin trọng lượng phân tử thấp
NMCT
Nhồi máu cơ tim
NVAF
Rung nhĩ không do bệnh van tim
NYHA
Hội Tim mạch học Việt Nam
MLCT
Mức lọc cầu thận
PCI
Can thiệp mạch vành qua da
PT
Thời gian prothrombin
RIVA
Rivaroxaban
TDD
Tiêm dưới da
TIA
TLPT
TM
TTHKTM
Thiếu mãu não thoáng qua
Trọng lượng phân tử
Tĩnh mạch
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
TTP
Thuyên tắc phổi
TTR
Thời gian trong khoảng điều trị
TTSP
Thông tin sản phẩm
UFH
Heparin không phân đoạn
YTNC
Yếu tố nguy cơ
DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Đặc điểm dược lý của UFH so với LMWH ....................................................5
Bảng 1.2. Dược động học của DOAC .............................................................................8
Bảng 1.3. Các chỉ định của thuốc chống đông ................................................................9
Bảng 1.4. Các nghiên cứu về sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng .......................22
Bảng 2.1. Các tài liệu tham chiếu được sử dụng trong xây dựng quy ước về kê đơn
theo Hướng dẫn điều trị .................................................................................................26
Bảng 2.2. Đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu .....................................27
Bảng 3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân ....................................................................29
Bảng 3.2. Đặc điểm chẩn đoán của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu .........................29
Bảng 3.3. Đặc điểm tiền sử bệnh và tiền sử sử dụng thuốc ..........................................30
Bảng 3.4. Phân bố bệnh nhân theo khoa/phòng, thời gian và kết quả điều trị ..............31
Bảng 3.5. Đặc điểm chức năng thận khi kê đơn chống đông ........................................31
Bảng 3.6. Phân bố chế phẩm chống đông trong mẫu nghiên cứu .................................32
Bảng 3.7. Số chế phẩm chống đông trên bệnh nhân và các kiểu chuyển đổi................33
Bảng 3.8. Phân bố lượt chỉ định trong mẫu nghiên cứu ................................................34
Bảng 3.9. Đánh giá nguy cơ huyết khối và nguy cơ chảy máu .....................................35
Bảng 3.10. Tỉ lệ phù hợp với tờ TTSP - phân bố theo hoạt chất ...................................35
Bảng 3.11. Tỉ lệ phù hợp với tờ TTSP - phân bố theo từng chỉ định ............................36
Bảng 3.12. Tỉ lệ phù hợp với HDĐT - phân bố theo hoạt chất .....................................37
Bảng 3.13. Tỉ lệ phù hợp với HDĐT - phân bố theo từng loại chỉ định .......................37
Bảng 3.14. Các chế độ liều được sử dụng của các thuốc chống đơng ..........................39
Bảng 3.15. Tính phù hợp về liều dùng ..........................................................................40
Bảng 3.16. Thống kê các tương tác thuốc – thuốc của thuốc chống đông ....................40
Bảng 3.17. Đặc điểm về biến cố chảy máu ...................................................................42
Bảng 3.18. Các kiểu chuyển đổi chống đơng và tính phù hợp của chuyển đổi.............42
Bảng 3.19. Đặc điểm hoạt chất sử dụng ........................................................................43
DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đích tác dụng của thuốc chống đơng trên dịng thác đơng máu .....................2
Hình 1.2. Phân loại thuốc chống đơng ............................................................................3
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của warfarin ..........................................................................6
Hình 1.4. Tóm tắt q trình điều trị thun tắc huyết khối tĩnh mạch ..........................10
Hình 3.1. Phân bố thuốc chống đơng theo khoa phịng .................................................33
ĐẶT VẤN ĐỀ
Thuốc chống đông được sử dụng phổ biến trong dự phòng và điều trị các bệnh
lý huyết khối, với con số ước tính gần 7 triệu người trên tồn thế giới được kê đơn
thuốc chống đơng dài hạn [64]. Đây là nhóm thuốc có phạm vi điều trị hẹp, được Viện
thực hành sử dụng an toàn thuốc (ISMP) phân loại là nhóm thuốc nguy cơ cao (high
alert medications) do tiềm tàng nguy cơ gây hại nếu có sai sót trong sử dụng [37].
Thuốc chống đơng nhất qn được xếp là nhóm thuốc phổ biến nhất dẫn tới các các ca
cấp cứu và nhập viện và các con số này còn tiếp tục gia tăng. Theo báo cáo của CDC,
warfarin liên quan đến 32% ca cấp cứu do biến cố bất lợi của thuốc ở người cao tuổi,
và 50% trong số các ca này cần nhập viện. Tại Mỹ, giai đoạn 2013 - 2014 đã ghi nhận
rivaroxaban và dabigatran là thuốc phổ biến xếp thứ 5 và thứ 10 dẫn tới các ca cấp cứu
vì biến cố bất lợi của thuốc ở người cao tuổi [33]. Thuốc chống đông máu vẫn là
nguyên nhân hàng đầu gây ra các tác dụng không mong muốn ghi nhận tại các khoa
cấp cứu ở Hoa Kỳ [40], [72]. Do đó, nỗ lực cải thiện chất lượng và tính an tồn khi sử
dụng thuốc chống đông máu là hết sức cần thiết [40].
Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, thuốc chống đông được sử dụng rộng
rãi tại nhiều khoa phòng trong bệnh viện. Theo thống kê về số lượng tiêu thụ thuốc
năm 2021, thuốc chống đông được sử dụng với tỉ lệ cao tại Viện Thần kinh, kể cả
nhóm chống đơng đường tiêm hay đường uống. Tại đây, thuốc được chỉ định đa dạng
về mặt bệnh lý từ chỉ định dự phòng đến điều trị. Các bệnh nhân tại các khoa phòng
của Viện thường có tuổi cao, mắc kèm nhiều bệnh, sử dụng nhiều thuốc dùng kèm, do
vậy có nguy cơ cao gặp phải các sai sót và biến cố liên quan sử dụng thuốc chống
đông với phạm vi điều trị hẹp. Trong quá trình điều trị nội trú, các vấn đề liên quan sử
dụng thuốc chống đơng có thể được phát hiện bao gồm ở giai đoạn cấp tính cũng như
khi chuyển tiếp bệnh nhân ra điều trị ngoại trú. Do vậy, việc phát hiện và giải quyết
được các vấn đề ở giai đoạn nội trú sẽ góp phần giảm thiểu đáng kể được các biến cố
bất lợi có thể xảy ra liên quan đến thuốc chống đông. Xuất phát từ thực tế trên, chúng
tôi tiến hành thực hiện nghiên cứu “Khảo sát thực trạng sử dụng thuốc chống đông
tại Viện Thần kinh - Bệnh viện TWQĐ 108” với các mục tiêu như sau:
Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm bệnh nhân nội trú được chỉ định chống đông tại
Viện Thần kinh - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Mục tiêu 2: Khảo sát đặc điểm kê đơn thuốc chống đông tại Viện Thần kinh Bệnh viện Trung ương Quân đội 108.
Kết quả nghiên cứu hi vọng sẽ là tiền đề để tiếp tục đề xuất các chiến lược
nhằm cải thiện chất lượng sử dụng thuốc chống đông tại Viện Thần kinh - Bệnh viện
Trung ương Quân đội 108.
1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về thuốc chống đông
1.1.1. Cơ chế đông máu và phân loại thuốc chống đông
Đông máu là trạng thái tự bảo vệ cơ thể khi có chảy máu. Máu đơng do thrombin
chuyển fibrinogen hịa tan thành fibrin khơng hịa tan. Một số protein đơng máu trong
vịng tuần hồn trở thành dạng hoạt động (các protease) nhờ tương tác trong một chuỗi
phản ứng phân giải protein (ví dụ yếu tố VII chuyển thành dạng hoạt động là yếu tố
VIIa). Mỗi protease sẽ tiếp tục kích hoạt yếu tố đơng máu tiếp theo trong trình tự, cuối
cùng là hình thành thrombin (yếu tố IIa) – yếu tố trung tâm của quá trình cầm máu với
chức năng quan trọng phân giải các peptit nhỏ từ fibrinogen, cho phép fibrinogen trùng
hợp và hình thành cục máu đơng fibrin. Ngồi ra thrombin cịn kích hoạt ngược các
yếu tố đơng máu khác dẫn đến vòng lặp liên tiếp tạo thrombin, cũng như kích hoạt yếu
tố XIII - liên kết chéo với polyme fibrin và giúp ổn định cục máu đông [17], [19].
Q trình đơng máu diễn ra qua 3 giai đoạn [15]:
- Giai đoạn 1: Hình thành thrombokinase.
-
Giai đoạn 2: Hình thành thrombin.
-
Giai đoạn 3: Hình thành fibrin.
Các thuốc chống đơng (ngăn khơng cho máu đơng) ức chế sự hình thành của
huyết khối bằng cách thay đổi các con đường khác nhau trong dịng thác đơng máu
hoặc tác dụng trực tiếp vào thrombin, giảm sự tạo thành thrombin (Hình 1.1) [17].
Hình 1.1. Đích tác dụng của thuốc chống đơng trên dịng thác đông máu [40]
2
Các thuốc chống đơng máu có thể được phân loại như sau (Hình 1.2) [20]:
-
Thuốc chống đơng máu đường tiêm:
•
Heparin và các chất tương tự: heparin, enoxaparin, dalteparin…
•
Thuốc ức chế trực tiếp thrombin và pentasaccharid: fondaparinux, argatroban,
bivalirudin,…
-
Thuốc chống đông máu đường uống:
•
Thuốc kháng vitamin K (VKA): warfarin, acenocoumarol,…
•
Thuốc chống đơng đường uống tác dụng trực tiếp (DOAC):
o Thuốc ức chế thrombin: dabigatran
o Thuốc ức chế yếu tố Xa: rivaroxaban, apixaban, edoxaban
Hình 1.2. Phân loại thuốc chống đơng
1.1.2. Dược lực học và dược động học của các thuốc chống đông
Căn cứ vào các thuốc chống đông sử dụng tại bệnh viện TWQĐ 108, chúng tôi
tập trung tổng quan về cơ chế tác dụng và dược động học của các thuốc sau:
-
Heparin (25000 UI/5mL)
Enoxaparin (Lovenox 40 mg hoặc 60 mg)
-
Dabigatran (Pradaxa 110 mg hoặc 150 mg)
-
Acenocoumarol (Tegrucil-1, Vincerol 4 mg, Acenocoumarol 1 mg hoặc 4 mg)
-
Rivaroxaban (Xarelto 10 mg, 15 mg hoặc 20 mg)
-
1.1.2.1. Heparin và các dẫn chất
Heparin, bao gồm heparin không phân đoạn (UFH) và heparin trọng lượng phân
tử thấp (LMWH) được sử dụng phổ biến trên lâm sàng, đặc biệt ở người bệnh điều trị
nội trú. UFH là một mucopolysacarid sulfat tự nhiên có khối lượng phân tử lớn từ
5000 đến 30000 Da, trung bình là 15000 Da. LMWH là các mảnh UFH trong một hỗn
3
hợp không đồng nhất với khối lượng phân tử khoảng bằng một phần ba khối lượng của
UFH [31].
❖ Cơ chế tác dụng
Hoạt tính sinh học của heparin phụ thuộc vào antithrombin, một peptid chống
đơng máu nội sinh. Bình thường, antithrombin ức chế một số yếu tố đông máu, đặc
biệt là IIa (thrombin), IXa, và Xa bằng cách tạo phức hợp bền với các yếu tố này. Khi
khơng có heparin trong cơ thể, các phản ứng này diễn ra chậm; tuy nhiên với sự có mặt
của heparin, các phản ứng này được tăng tốc gấp khoảng 1000 lần [19], [20].
Các phân tử heparin liên kết chặt chẽ và làm thay đổi cấu trúc của antithrombin,
từ đó bộc lộ vị trí hoạt động để tương tác nhanh hơn với các protease là các yếu tố
đơng máu được hoạt hóa, từ đó gây ra tác dụng chống đông. Sau khi phức hợp
antithrombin-protease được hình thành, heparin sẽ được giải phóng để tiếp tục gắn với
nhiều antithrombin hơn do vậy các chức năng của heparin được giữ nguyên vẹn [19].
Để bất hoạt thrombin, phân tử heparin phải liên kết đồng thời với antithrombin
và thrombin, tạo thành phức hợp bậc ba; điều này chỉ xảy ra với các phân tử heparin có
chiều dài hơn 18 đơn vị saccharid. Các phân tử heparin nhỏ hơn không thể làm bất
hoạt thrombin [31]. Ngược lại, việc bất hoạt của yếu tố Xa khơng địi hỏi tạo phức hợp
bậc ba mà chỉ cần liên kết với antithrombin thông qua trình tự pentasaccharid nhất
định. Do vậy, các heparin có tỉ lệ ức chế yếu tố Xa:IIa là 1:1 trong khi các LMWH với
chiều dài chuỗi saccarid ngắn hơn có tỉ lệ ức chế yếu tố Xa:IIa cao hơn, chẳng hạn với
enoxaparin có tỉ lệ này là 4:1 [19], [20].
❖ Dược động học
Về hấp thu: UFH không hấp thu qua đường tiêu hóa nên được dùng qua đường
tiêm tĩnh mạch, tiêm truyền tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da [6]. LMWH thường dùng qua
đường tiêm dưới da, với sinh khả dụng cao hơn so với UFH.
Về phân bố: Khi vào cơ thể, UFH liên kết dễ dàng với protein huyết tương, một
phần bị trung hòa bởi nhiều yếu tố như yếu tố 4 tiểu cầu (PF4), fibrinogen, hệ thống
lưới nội mô. Điều này cũng góp phần lý giải sự dao động về đáp ứng chống đông sau
khi dùng UFH. Tuy nhiên, nồng độ điều trị của UFH có thể nhanh chóng đạt được sau
khi tiêm truyền tĩnh mạch nhờ thực hiện theo dõi và điều chỉnh tốc độ truyền phù hợp
[40]. Khác với UFH, LMWH giảm liên kết với các protein huyết tương, đại thực bào
và tế bào nội mô do vậy mối quan hệ giữa liều và đáp ứng có thể dự đoán tốt hơn và
thời gian bán thải trong huyết tương dài hơn so với UFH. Do đó, khơng cần theo dõi
xét nghiệm đông máu thường quy khi dùng LMWH, tạo điều kiện thuận lợi cho việc
quản lý bệnh nhân ngoại trú [40]. Hơn nữa, LMWH gây ra biến cố giảm tiểu cầu do
heparin (HIT) thấp hơn do thuốc giảm liên kết với PF4 và tiểu cầu. LMWH cũng giảm
liên kết với nguyên bào xương dẫn đến tỉ lệ kích hoạt tế bào hủy xương và mức độ mất
4
xương thấp hơn so với UFH [40]. Do cấu trúc phân tử lớn, các heparin không qua
nhau thai và sữa mẹ, tuy nhiên vẫn cần cẩn trọng khi sử dụng trên đối tượng này.
Về chuyển hóa và thải trừ: Heparin chuyển hóa ở gan bằng q trình khử sulfat
và phân tách thành những mảnh có khối lượng phân tử nhỏ hơn, một phần có thể bị
chuyển hóa ở lưới nội mô. Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng
chuyển hóa, nhưng nếu dùng liều cao thì có tới 50% được thải trừ nguyên dạng. Nửa
đời trong huyết tương UFH trung bình từ 1 - 2 giờ ở người lớn khỏe mạnh [6]. Thời
gian bán hủy của LMWH dài hơn 2 - 4 lần so với UFH và có thể kéo dài khi bệnh
nhân suy thận, bệnh nhân cao tuổi [31].
So sánh một số đặc điểm dược lý giữa UFH và LMWH trong bảng 1.1.
Bảng 1.1. Đặc điểm dược lý của UFH so với LMWH [17], [40]
Đặc điểm
UFH
LMWH
Nguồn gốc
Sinh học
Sinh học
KLPT (Da)
15000
5000
Tác dụng
Xa : IIa
Xa > IIa
Sinh khả dụng (%)
30
90
T1/2
TM: 1 – 3 giờ
TDD: 2 – 5 giờ
3 – 7 giờ
Thải trừ qua thận
Tùy thuộc vào liều
Có
Đảo ngược bởi protamin
Hoàn toàn
Một phần
Mắc phải HIT (%)
< 5,0%
< 1,0%
1.1.2.2. Thuốc chống đông kháng vitamin K
Warfarin và các thuốc kháng vitamin K khác (VKA, hay còn gọi là coumarin)
như acenocoumarol, phenprocoumon, fluindion được sử dụng rộng rãi trên lâm sàng
cho nhiều chỉ định khác nhau. Việc sử dụng các nhóm thuốc này gặp nhiều thách thức
trên lâm sàng do khoảng điều trị hẹp và liều dùng bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như
đa hình gen, tương tác thuốc, chế độ ăn [66].
❖ Cơ chế tác dụng
Thuốc chống đơng coumarin có cấu trúc gần giống vitamin K. Thuốc có tác dụng
chống đông thông qua ức chế cạnh tranh enzym epoxid-reductase, từ đó làm cản trở
khử vitamin K - epoxid thành vitamin K. Đây là q trình cần cho sự carboxyl hóa các
chất tiền yếu tố đông máu II, VII, IX, X thành các yếu tố có hoạt tính [15], [19], [40].
5
Hình 1.3. Cơ chế tác dụng của warfarin [19]
Khả năng chống đông máu của các VKA phụ thuộc vào thời gian bán hủy của
các yếu tố đơng máu trong vịng tuần hoàn. Thời gian bán hủy này với các yếu tố VII,
IX, X, II tương ứng là 6, 24, 40 và 60 giờ. Các VKA cũng bất hoạt cả protein C, một
yếu tố chống đông máu nội sinh, protein này có thời gian bán hủy ngắn tương tự như
yếu tố VIIa. Do vậy, khi mới sử dụng, warfarin ngay lập tức làm bất hoạt yếu tố đông
máu VII và yếu tố chống đơng máu protein C, ban đầu có thể tạo ra trạng thái tăng
đông nhất thời do mất cân bằng giữa hoạt tính cịn lại của các yếu tố đông máu với
thời gian bán hủy dài và sự cạn kiệt protein C. Tác dụng chống đông đầy đủ sẽ chỉ đạt
được khi hoạt tính của yếu tố IX, X và II giảm đáng kể. Vì lý do này, ở những bệnh
nhân có biến chứng tăng đơng, chẳng hạn như thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch sâu cấp
tính hoặc thuyên tắc phổi, UFH hoặc LMWH luôn được sử dụng cùng để đạt được
hiệu quả chống đơng máu tức thì cho đến khi đạt đầy đủ tác dụng chống đông của
VKA. Thời gian của liệu pháp bắc cầu này thường từ 5 - 7 ngày [19], [40], [66].
❖ Dược động học
Warfarin được sử dụng trên lâm sàng là một hỗn hợp raxemic bao gồm tỉ lệ
tương đương của hai đồng phân lập thể trong đó S-warfarin mạnh hơn gấp 4 lần so với
R-warfarin [19], [40]. Tương tự, acenocoumarol cũng là hỗn hợp racemic của các chất
đối quang R (+) và S (-) [6].
Về hấp thu: Các VKA nhìn chung hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, chẳng hạn
warfarin có sinh khả dụng gần như 100% và đạt nồng độ đỉnh sau khoảng 90 phút.
6
Về phân bố: Các VKA liên kết nhiều với protein huyết tương, khoảng 99%. Thể
tích phân bố là 0,14 L/kg với warfarin, 0,16 - 0,34 L/kg với acenocoumarol. VKA qua
nhau thai và một phần nhỏ được phát hiện trong sữa mẹ [6]. Các VKA thể hiện dược
động học phi tuyến tính, do vậy việc điều chỉnh liều lượng có thể dẫn đến những thay
đổi lớn trong đáp ứng chống đông [19], [40].
Về chuyển hóa và thải trừ: Các VKA bị chuyển hóa qua gan tạo thành chất mất
hoạt tính và thuốc có chu kỳ gan ruột [15]. Acenocoumarol chuyển hố tại gan qua
CYP2C9 (chuyển hóa đồng phân S), CYP1A2 và CYP2C19 (chuyển hóa đồng phân
R) [6]. Warfarin chuyển hóa ở gan qua một số isoenzym bao gồm CYP1A2, CYP3A4,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 và CYP2C18. Đáng lưu ý, sự đa hình gen liên quan các
CYP trên, đặc biệt CYP2C9 có thể dẫn tới sự thay đổi đáp ứng giữa các cá thể, đòi hỏi
cần theo dõi và điều chỉnh liều cẩn thận [40]. Warfarin và các chất chuyển hóa được
bài tiết chủ yếu trong nước tiểu. Suy thận ít ảnh hưởng trực tiếp đến dược lực học của
warfarin do chất chuyển hóa có ít hoặc khơng có tác dụng chống đơng. Tuy nhiên, tình
trạng suy thận có thể làm giảm chức năng của CYP2C9, dẫn đến tích lũy warfarin, do
đó tăng tác dụng của thuốc [40].
1.1.2.3. Thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp
Các thuốc chống đông đường uống tác động trực tiếp bao gồm thuốc ức chế trực
tiếp thrombin và thuốc ức chế trực tiếp yếu tố Xa. Hoạt chất đại diện duy nhất cho
nhóm thuốc ức chế trực tiếp thrombin, đường uống là dabigatran. Các hoạt chất thuộc
nhóm ức chế yếu tố Xa, đường uống là rivaroxaban, apixaban, edoxaban.
❖ Dược lực học
Dabigatran được dùng dưới dạng tiền thuốc (dabigatran etexilat) [7], [16], [40],
[47]. Sau khi uống, dabigatran etexilat nhanh chóng được hấp thu và chuyển thành
dabigatran bằng phản ứng thủy phân xúc tác esterase trong huyết tương và gan [7].
Dabigatran là một chất ức chế thrombin trực tiếp mạnh, cạnh tranh, có thể đảo ngược
và là chất có hoạt tính chính trong huyết tương. Dabigatran ức chế thrombin tự do,
thrombin liên kết fibrin và sự kết tập tiểu cầu do thrombin [7], [16], [40].
Rivaroxaban hoặc các thuốc ức chế Xa khác như apixaban, edoxaban có cơ chế
ức chế trực tiếp thuận nghịch yếu tố Xa tự do và yếu tố Xa liên kết với cục máu đông
[16], [40]. Ức chế Xa cho phép ức chế cả con đường đông máu nội sinh, ngoại sinh, ức
chế sự hình thành thrombin và sự chuyển hóa thrombin [1], [47]. Rivaroxaban ức chế
yếu tố Xa với độ chọn lọc lớn hơn 100000 lần so với các protease serin sinh học quan
trọng khác (như thrombin, trypsin, plasmin, yếu tố VIIa, IXa, urokinase, protein C đã
hoạt hóa) [16].
7
❖ Dược động học
Dabigatran đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương khoảng 2 giờ sau khi uống. Phá
vỡ cấu trúc nang thuốc có thể dẫn đến tăng sinh khả dụng, vì vậy bệnh nhân phải được
hướng dẫn khơng được bẻ, nhai, hoặc nghiền nát viên nang [40]. Sự hấp thu của
dabigatran etexilat trong dạ dày và ruột non phụ thuộc vào môi trường acid. Hấp thu
giảm 20 - 25% nếu bệnh nhân dùng đồng thời thuốc ức chế bơm proton [47]. Thuốc có
thể được dùng cùng hoặc khơng cùng với thức ăn. Dabigatran là cơ chất của Pglycoprotein, do đó nên tránh dùng chung với rifampin, chất cảm ứng mạnh P-gp, vì
có thể làm tăng độ thanh thải thuốc. Ngược lại, các chất ức chế P-gp như dronedaron
và ketoconazol có thể dẫn đến tăng nồng độ dabigatran [40].
Các thuốc ức chế yếu tố Xa thường đạt được nồng độ đỉnh nhanh chóng trong vài
giờ sau khi uống [40]. Rivaroxaban có sinh khả dụng được cải thiện khi dùng cùng
thức ăn (với mức liều 15 mg và 20 mg) do vậy được khuyên nên dùng cùng bữa ăn để
tối ưu hóa hấp thu [2]. Các thuốc này có thể gặp các tương tác liên quan CYP450 hoặc
tương tác với các chất cảm ứng hoặc ức chế P-gp [2], [40]. Các thuốc thải trừ qua thận
ở một tỉ lệ nhất định, do vậy suy giảm chức năng thận có thể làm nồng độ thuốc tăng
lên, đòi hỏi cần điều chỉnh liều phù hợp. Thời gian bán hủy ngắn, khoảng 7 - 14 giờ
[40]. Rivaroxaban có thời gian bán thải là 5 - 9 giờ ở bệnh nhân 20 - 45 tuổi và tăng
lên ở người cao tuổi và những người bị suy chức năng gan hoặc thận [19].
Nhìn chung, các thuốc chống đơng đường uống tác động trực tiếp có ưu điểm là
dược động học có thể dự đốn được, cho phép cố định liều lượng, cũng như đáp ứng
chống đông máu có thể dự đốn được, do vậy thường khơng cần thiết phải theo dõi
thường quy các chỉ số để đánh giá hiệu quả chống đơng. Các thuốc này có tác dụng
khởi phát nhanh và thời gian bán hủy thường ngắn hơn warfarin [19].
Bảng 1.2. Dược động học của DOAC
Đặc điểm
Dabigatran Apixaban
Sinh khả dụng
3-7%
Tiền thuốc
Edoxaban
66% khơng có thức ăn;
100% có thức ăn
62%
Có
Liên kết protein
huyết tương
Chuyển hóa
CYP3A4
qua
Ảnh
của
hưởng
50%
Rivaroxaban
thức ăn đến hấp thu
Thời gian bán thải
35%
Khơng
87%
Khơng
Có
Khơng ảnh hưởng
12 - 17 giờ
> 90%
12 giờ
8
Tăng 39%
5 - 9 giờ (trẻ tuổi), 11 13 giờ (lớn tuổi)
55 %
< 4%
6 - 22%
9 - 11 giờ
1.1.3. Chỉ định của thuốc chống đông
Các chỉ định thường gặp được tổng hợp ở bảng 1.3 dưới đây dựa vào các khuyến
cáo điều trị, dự phòng cũng như tham khảo ở tờ thông tin sản phẩm của thuốc.
Bảng 1.3. Các chỉ định của thuốc chống đơng
Chỉ định
Thuốc
Dự phịng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
do van tim [34], [39]
Acenocoumarol
Enoxaparin
Heparin
Rivaroxaban
Dự phịng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
khơng do van tim [34], [39], [46]
Apixaban
Dabigatran
Acenocoumarol
Enoxaparin
Dự phòng
Dự phòng huyết khối trên bệnh nhân có
bệnh van tim hoặc thay sửa van [9], [59]
Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân ngoại
khoa chung [11]
Dự phòng TTHKTM trên bệnh nhân thay
khớp háng hoặc khớp gối [70]
Dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa
Acenocoumarol
Enoxaparin
Heparin
Enoxaparin
Heparin
Dabigatran
Rivaroxaban
Apixaban
Enoxaparin
[12], [70]
Enoxaparin
Điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu/thuyên tắc
phổi [2], [7], [9], [13]
Rivaroxaban
Dabigatran
Acenocoumarol
Điều trị
Heparin
Điều trị hội chứng vành cấp [40], [46]
Enoxaparin
Rivaroxaban
Dabigatran
9
1.2. Sử dụng thuốc chống đông trên lâm sàng
Trong phần này, chúng tôi tập trung tổng quan về sử dụng chống đơng trong điều
trị và dự phịng một số bệnh lý thường gặp tại Viện Thần kinh – Bệnh viện TWQĐ
108. Các lĩnh vực được tập trung tổng quan bao gồm: điều trị thuyên tắc huyết khối
tĩnh mạch (TTHKTM), dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa, dự phòng đột quỵ
ở bệnh nhân rung nhĩ, điều trị đột quỵ cấp, dự phịng huyết khối trên bệnh nhân có
bệnh van tim hoặc van tim nhân tạo.
1.2.1. Điều trị thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM), bao gồm huyết khối tĩnh mạch sâu
(HKTMS) và thuyên tắc phổi (TTP) là một vấn đề sức khỏe lớn, dẫn đến tỉ lệ tử vong
cũng như chi phí đáng kể cho hệ thống y tế [70]. HKTMS xảy ra khi một cục máu
đơng hình thành trong tĩnh mạch sâu, thường ở cẳng chân, đùi hoặc xương chậu,
nhưng cũng có thể ở cánh tay [23]. Khi HKTMS không được điều trị, một phần của
cục máu đơng có thể vỡ ra và di chuyển đến phổi, gây ra tắc nghẽn được gọi là thun
tắc phổi - tình trạng có thể gây tử vong nhanh chóng do ngăn máu đến phổi [22].
Hình 1.4. Tóm tắt q trình điều trị thun tắc huyết khối tĩnh mạch
Liệu pháp chống đông là phương pháp điều trị xương sống cho TTHKTM nhằm
ngăn ngừa huyết khối tái phát, tắc mạch, tử vong. Nguy cơ này cao nhất trong 3 đến 6
tháng đầu sau chẩn đoán [36]. Các hướng dẫn điều trị đều khuyến cáo bắt đầu ngay
thuốc chống đơng ngay sau chẩn đốn và khơng có chống chỉ định với thuốc vì nếu
chậm trễ có thể gây ra tắc mạch đe dọa tính mạng [48]. Ngay cả trên các bệnh nhân
10
chưa được chẩn đoán xác định nhưng nguy cơ TTHKTM từ trung bình đến cao (đánh
giá theo điểm Wells), thuốc chống đông cũng được khuyến cáo sử dụng ngay để tránh
chậm trễ cả kể chưa đủ kết quả xét nghiệm chẩn đốn [11], [45].
Q trình điều trị TTHKTM được chia 3 làm giai đoạn [11] (Hình 1.4).
1.2.1.1. Giai đoạn khởi đầu (từ 0 – 10 ngày)
Chống đông được khuyến cáo khởi đầu ngay khi có chẩn đốn để tránh nguy cơ
tắc mạch và tử vong [48]. Hầu hết bệnh nhân có huyết động ổn định có thể sử dụng
LMWH hoặc DOAC thay vì UFH [48]. Trong nhóm DOAC có rivaroxaban, apixaban
là các thuốc có thể điều trị ngay từ đầu mà khơng cần sử dụng LMWH trước đó như
dabigatran. Cụ thể với dabigatran, cần dùng một đợt heparin ngắn hạn (5 ngày) trước
khi chuyển sang dabigatran [48].
Đối với bệnh nhân suy thận (Clcr < 30 mL/phút), bệnh nhân huyết động không
ổn định, tăng gánh nặng cục máu đông, bệnh nhân béo phì được khuyến nghị sử dụng
UFH thay vì các thuốc chống đơng khác [48]. Các bệnh nhân có bệnh ác tính, phụ nữ
có thai mà Clcr ≥ 30 mL/phút nên dùng LMWH [48]. Các bệnh nhân từng gặp biến cố
HIT trước đó tuyệt đối khơng sử dụng lại heparin [48].
1.2.1.2. Giai đoạn duy trì và duy trì kéo dài (từ 10 ngày – 3 tháng)
Sau khi dùng kháng đông ban đầu trong 5 đến 10 ngày đầu tiên, cần tiếp tục điều
trị duy trì trong ít nhất 3 tháng. Trong quá trình chuyển đổi từ giai đoạn ban đầu sang
giai đoạn duy trì, cần đảm bảo hiệu quả chống đơng đầy đủ và hạn chế tối đa gián đoạn
vì đây là giai đoạn có nguy cơ huyết khối tái phát cao nhất [36].
Các thuốc có thể lựa chọn là thuốc chống đông máu uống (thuốc ức chế yếu tố
Xa, ức chế trực tiếp thrombin, và VKA) và thuốc chống đông máu đường tiêm dưới da
(LMWH, fondaparinux) [36]. Đối với hầu hết bệnh nhân khi không bị suy thận nặng
hay ung thư đang tiến triển, ưu tiên dùng thuốc chống đông máu đường uống trực tiếp
như rivaroxaban, apixaban, edoxaban, hoặc dabigatran thay vì warfarin và ưu tiên sử
dụng warfarin hơn là LMWH [36]. Tuy nhiên, warfarin ưu tiên cho những bệnh nhân
suy thận nặng hoặc khi khơng có sẵn DOAC [36].
Với TTHKTM trong thời kỳ mang thai hoặc bệnh nhân đang có bệnh lý ác tính,
bệnh nhân có bệnh lý gan, LMWH là liệu pháp ưu tiên. Thuốc không cần theo dõi
thường quy và bị chống chỉ định ở những bệnh nhân với Clcr < 30 mL/phút) [36].
1.2.1.3. Giai đoạn duy trì mở rộng (từ 3 tháng trở đi)
Một số bệnh nhân có thể tái phát huyết khối tĩnh mạch cao nếu ngừng sử dụng
thuốc chống đông. Do vậy việc đánh giá nguy cơ tái phát cũng như cân nhắc nguy cơ
chảy máu để ra quyết định có/khơng kéo dài điều trị là cần thiết. Các yếu tố nguy cơ
TTHKTM tái phát có thể được chia thành yếu tố thống qua hoặc dai dẳng [49]:
-
Yếu tố rủi ro thoáng qua:
11
•
Các yếu tố nguy cơ lớn: đại phẫu > 30 phút, nằm liệt giường ≥ 3 ngày, chấn
thương gãy xương, đang dùng estrogen, phụ nữ có thai hoặc sau sinh [49].
•
Các yếu tố nguy cơ nhỏ: tiểu phẫu < 30 phút, nằm viện < 3 ngày, giảm vận động
tại nhà ≥ 3 ngày do bệnh cấp tính, chấn thương chi dưới không gãy xương kèm
giảm vận động ≥ 3 ngày, bay đường dài [49].
-
Yếu tố rủi ro dai dẳng: là các tình trạng khơng thể phục hồi như bệnh ác tính
đang hoạt động, béo phì, bệnh viêm ruột hoạt động, bệnh tự miễn hoạt động, liệu
pháp hormon kéo dài, hội chứng thận hư, bay đường dài liên tục [49].
Quyết định kéo dài chống đông được gợi ý như sau [49]:
-
Các bệnh nhân có nhiều hơn 1 đợt TTHKTM khơng rõ yếu tố khởi phát hoặc các
bệnh nhân có TTHKTM kèm ung thư đang hoạt động được khuyến cáo dùng
chống đông vô thời hạn.
-
Hầu hết bệnh nhân bị đợt TTHKTM đầu không rõ yếu tố khởi phát được gợi ý
dùng chống đông vô thời hạn.
Các bệnh nhân nếu chỉ kèm các yếu tố nguy cơ nhỏ/thống qua, thường chống
đơng giới hạn thay vì dùng vơ thời hạn. Tuy nhiên, khuyến cáo vẫn ủng hộ việc
mở rộng thời gian chống đông máu dựa vào cân nhắc lâm sàng.
Về lựa chọn thuốc, đối với hầu hết bệnh nhân được chọn điều trị chống đông máu
vô thời hạn, sử dụng thuốc ức chế yếu tố Xa (như rivaroxaban, apixaban) ưu tiên hơn
là warfarin hoặc aspirin [49].
1.2.2. Dự phòng thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM)
1.2.2.1. Tiếp cận chung về dự phòng TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa
Đối với bệnh nhân nội khoa cấp tính, nguy cơ thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch
(TTHKTM) phụ thuộc vào bản chất của bệnh cấp tính và sự hiện diện của các yếu tố
nguy cơ riêng lẻ. Do vậy, cần thu thập tiền sử và thăm khám đầy đủ để đánh giá nguy
cơ này ở tất cả các bệnh nhân bệnh nặng nhập viện. Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM
cao nhất bao gồm bệnh nhân bị bệnh nặng, bệnh nhân ung thư hoặc đột quỵ và bệnh
nhân có nhiều yếu tố nguy cơ của TTHKTM bao gồm mang thai, suy tim, nhồi máu cơ
tim, tuổi già (> 75 tuổi), tiền sử TTHKTM trước đó, bất động kéo dài ≥ 3 ngày, suy
thận, béo phì, và các trạng thái tăng đơng máu do di truyền hoặc mắc phải và có thể cả
những bệnh nhân có D-dimer tăng cao [53]. Y văn đã chỉ ra phần lớn bệnh nhân nhập
viện có ≥ 1 yếu tố nguy cơ và gần 40% bệnh nhân có ≥ 3 yếu tố nguy cơ [68]. Việc dự
phịng huyết khối ở những bệnh nhân nội khoa có nguy cơ huyết khối cao đã được
chứng minh hiệu quả và an toàn về mặt y tế [21].
Để quyết định có thực hiện dự phịng TTHKTM trên bệnh nhân nội khoa hay
không, bệnh nhân cần được đánh giá nguy cơ huyết khối bằng thang điểm PADUA và
nguy cơ chảy máu dựa trên thang điểm IMPROVE. Bệnh nhân có nguy cơ TTHKTM
12
cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy máu thấp (điểm IMPROVE < 7) được
khuyến cáo dự phòng bằng UFH hoặc LMWH [11]. Các thuốc chống đông uống khác
chưa chứng minh được hiệu quả giảm nguy cơ TTHKTM ở bệnh nhân nội khoa qua
các thử nghiệm lâm sàng [53]. Trong số các tác nhân hiện có, LMWH được ưu tiên
đặc biệt là ở những quần thể có nguy cơ cao (ví dụ, bệnh nặng, ung thư, đột quỵ). Đối
với những người bị suy thận (Clcr < 30 mL/phút) hoặc bệnh nhân khó chi trả, heparin
khơng phân đoạn (UFH) là một giải pháp thay thế hợp lý [53], [70].
Nếu bệnh nhân có nguy cơ huyết khối cao (điểm PADUA ≥ 4) và nguy cơ chảy
máu cao (điểm IMPROVE ≥ 7) nên được dự phòng bằng biện pháp cơ học [11].
1.2.2.2. Dự phịng TTHKTM ở bệnh nhân đột quỵ cấp tính
Thun tắc huyết khối tĩnh mạch (TTHKTM) là một vấn đề y tế cần được quan
tâm trên bệnh nhân đột quỵ cấp tính do tình trạng bất động, liệt người có thể làm gia
tăng đáng kể nguy cơ này. Tỉ lệ huyết khối tĩnh mạch sâu (HKTMS) trên lâm sàng sau
đột quỵ cấp tính từ 1 đến 10%, thậm chí tỉ lệ HKTMS khơng triệu chứng cịn cao hơn
con số này. Một nghiên cứu quan sát lớn nhất trên 5632 bệnh nhân đột quỵ có bất động
đã ghi nhận tỉ lệ HKTMS là 11% trong vòng 10 ngày và 15% trong vòng 30 ngày từ
khi khởi phát [28]. Biến cố HKTMS có thể phát triển sớm nhất là 2 ngày sau đột quỵ
khởi phát, với thời gian đạt tỉ lệ cao nhất từ 2 đến 7 ngày [42]. Các huyết khối hình
thành ở chi dưới có thể di chuyển gây thun tắc phổi, tình trạng này liên quan đến 13
đến 25% các trường hợp tử vong sớm sau đột quỵ [42].
Dự phòng TTHKTM được chỉ định cho tất cả bệnh nhân đột quỵ cấp tính và có
hạn chế vận động [38]. Hiện nay, các liệu pháp hiệu quả trong dự phòng TTHKTM ở
bệnh nhân đột quỵ cấp tính có giảm vận động bao gồm các thiết bị bơm hơi áp lực
ngắt quãng và liều thấp chống đông (LMWH hoặc UFH) [27], [61]. Tùy loại đột quỵ
là tắc mạch hay chảy máu mà tiếp cận dự phòng TTHKTM sẽ khác nhau:
❖ Đối với đột quỵ nhồi máu/đột quỵ tắc mạch
Liệu pháp dự phòng cơ học bơm hơi áp lực ngắt quãng (IPC) được khuyến cáo
dùng khi bệnh nhân nhập viện, trong vòng 72 giờ từ khi khởi phát đột quỵ và bệnh
nhân có hạn chế vận động [27]. Ngồi ra, chống chỉ định IPC trên các bệnh nhân có
bằng chứng rõ ràng về thiếu máu chi gây ra bởi bệnh mạch ngoại vi, các bệnh nhân có
loét chân, viêm da, phù chân nghiêm trọng hoặc có HKTMS đã được xác định. Liệu
pháp này cũng không nên khởi đầu ở các bệnh nhân đã nghỉ tại giường hoặc bất động
chưa được dự phòng TTHKTM trong hơn 72 giờ kể từ khi khởi phát đột quỵ, vì IPC
có thể làm bong cục máu đơng đã hình thành [27], [38]. Ngồi ra, Bộ Y tế Việt Nam
cũng khuyến cáo thực hiện xoa bóp chi dưới bắt đầu trong 3 ngày đầu nằm viện giúp
giảm nguy cơ HKTMS ở bệnh nhân nằm lâu do đột quỵ cấp [5].
13
Liệu pháp dự phòng dược lý cũng được khuyến cáo sử dụng trong vòng 48 giờ kể
từ khi khởi phát ở bệnh nhân có hạn chế vận động. Một số trường hợp ngoại trừ bao
gồm: thiếu máu não thoáng qua hoặc đột quỵ nhẹ đang điều trị với phác đồ kháng kết
tập tiểu cầu kép (DAPT), đang dùng liều heparin hoặc chống đông uống liều điều trị
cho chỉ định khác. Các biện pháp dự phòng dược lý bao gồm: LMWH tiêm dưới da
(như enoxaparin 40 mg/24h, dalteparin 5000 UI/24h, tinzaparin 4500 UI/24h), hoặc
UFH tiêm dưới da (5000 UI/8-12 giờ) [5], [27], [61]. So với UFH, LMWH có nhiều
ưu điểm như tác dụng chống đông kéo dài hơn cho phép dùng 1 lần/ngày, tương quan
liều và đáp ứng tốt hơn cho phép dùng liều cố định, nguy cơ HIT thấp hơn. Tuy nhiên,
LMWH cũng có một số hạn chế cần được cân nhắc như: thời gian tác dụng kéo dài
nên khó ngừng được tác dụng khi cần, hiệu quả đảo ngược bằng protamin sulfat kém
hơn, thời gian bán thải dài ở bệnh nhân suy thận đặc biệt là enoxaparin [27], [38].
Tiếp cận lựa chọn liệu pháp dự phòng TTHKTM cũng cần được điều chỉnh cho
phù hợp với từng trường hợp cụ thể, một số trường hợp phổ biến như [38]:
Bệnh nhân sau tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch: Nên bắt đầu IPC khi nhập viện,
liệu pháp chống đơng nên trì hỗn tới 24 giờ sau khi tiêu sợi huyết.
Bệnh nhân không được tiêu sợi huyết đường tĩnh mạch: Nên bắt đầu IPC khi
nhập viện, có thể bổ sung liều thấp LMWH hoặc UFH nếu đang khơng dùng DAPT
cho tình trạng đột quỵ nhẹ.
Bệnh nhân đang dùng DAPT: Với bệnh nhân thiếu máu não thoáng qua hoặc đột
quỵ nhẹ (với điểm NIHSS ≤ 3) đang dùng DAPT (gồm aspirin và clopidogrel) ngắn
hạn, có thể dùng IPC đơn độc và tránh dùng biện pháp dự phịng dược lý.
Bệnh nhân đang dùng chống đơng uống tại thời điểm đột quỵ cấp: Nên bắt đầu
IPC khi nhập viện. Trong quản lý đột quỵ cấp, liệu pháp chống đông uống liều đầy đủ
thường được tạm ngưng để giảm nguy cơ huyết khối chuyển dạng trong pha đột quỵ
cấp tính, khi đó liệu pháp LMWH hoặc UFH liều dự phịng có thể dùng trong khoảng
thời gian đang tạm ngừng thuốc chông uống liều đầy đủ (dùng sau 24 giờ kể từ khi
tiêu sợi huyết). Ngược lại, nếu tiếp tục dùng chống đông uống, không cần thiết phải
dùng heparin liều thấp để dự phịng TTHKTM. Ngồi ra, khi thuốc chống đông uống
được khởi đầu lại và đã đạt nồng độ điều trị thì nên ngừng dự phịng TTHKTM.
Bệnh nhân vi phạm chống chỉ định chống đơng, ví dụ: đang có chảy máu tiêu hóa
hoặc chảy máu tồn thân lớn hoặc chuyển dạng chảy máu có triệu chứng: chỉ nên dùng
IPC đơn độc để dự phòng TTHKTM.
14
❖ Đối với bệnh nhân đột quỵ chảy máu/xuất huyết:
Sử dụng máy bơm hơi áp lực ngắt quãng là liệu pháp nền tảng cho dự phòng
TTHKTM ở bệnh nhân xuất huyết não và cần bắt đầu từ khi nhập viện. Một khi tình
trạng xuất huyết đã ngưng, một số chuyên gia khuyến cáo bổ sung LMWH hoặc UFH
sau 1 - 4 ngày từ khi xuất huyết não khởi phát ở người bệnh có hạn chế vận động.
Nguy cơ của lan rộng khối máu tụ có thể tăng trong một số trường hợp như: có dấu
hiệu rị rỉ cản quang trên chụp CT, kiểm sốt huyết áp kém, thể tích khối máu tụ lớn;
do vậy có thể chưa phù hợp để dùng chống đông [11], [38].
❖ Đối với bệnh nhân xuất huyết dưới nhện
Với bệnh nhân xuất huyết dưới nhện có giảm vận động, dự phòng IPC được bắt
đầu khi nhập viện và trước khi điều trị phình (aneurysm). Một khi tình trạng phình đã
được khắc phục, trên bệnh nhân tiếp tục có hạn chế vận động, có thể bổ sung thêm
heparin (LMWH hoặc UFH).
Về đột dài đợt dự phòng, dự phòng cho đột quỵ cấp (bao gồm cả đột quỵ nhồi
máu và xuất huyết) được khuyến cáo trong suốt quá trình quản lý cấp tính và phục hồi
chức năng trong khi nằm viện, tới khi bệnh nhân có thể đi lại được hồn tồn (fully
ambulatory). Khi đó, cả liệu pháp IPC và liệu pháp dược lý có thể ngừng. Tuy nhiên,
với các bệnh nhân có khoảng thời gian bất động kéo dài khi điều trị ngoại trú có thể
nên tiếp tục dự phịng. Nhìn chung, thời gian dự phịng tối ưu TTHKTM vẫn còn chưa
chắc chắn, tuy nhiên các thử nghiệm lâm sàng thường áp dụng dự phòng trong khoảng
thời gian 2 tuần, các khoảng thời gian dài hơn chưa được nghiên cứu đầy đủ ở bệnh
nhân đột quỵ [38]. Hướng dẫn của Hội tim mạch Học Việt Nam khuyến cáo dùng tới
khi bệnh nhân có thể vận động, tuy nhiên khơng q 6 tuần [11].
1.2.2.3. Dự phịng TTHKTM ở bệnh nhân covid điều trị nội trú
Bệnh nhân mắc COVID-19 có thể phát triển tình trạng đơng máu bất thường. Các
báo cáo ban đầu cho thấy tỉ lệ TTHKTM cao ở những bệnh nhân bị bệnh nặng hoặc
nhập viện với COVID-19, bao gồm cả những bệnh nhân đang được chăm sóc đặc biệt.
Chiến lược tối ưu cho dự phịng huyết khối ở những bệnh nhân này vẫn chưa chắc
chắn [25]. Tất cả bệnh nhân nhập viện được chẩn đoán COVID-19 (bệnh nhân được
chăm sóc đặc biệt/bệnh nhân nhập viện do COVID hoặc được phát hiện mắc COVID
khi đang điều trị nội trú) nên được dự phòng huyết khối trừ khi có chống chỉ định. Ưu
tiên sử dụng LMWH, nhưng cũng có thể sử dụng UFH [26].
Theo hướng dẫn của ASH, việc sử dụng liều dự phòng thường quy được coi là tốt
hơn liều dự phòng tăng cường hoặc liều điều trị đối với những bệnh nhân mắc bệnh
COVID-19 mức độ nguy kịch mà đã xác nhận hoặc nghi ngờ không có thuyên tắc
huyết khối tĩnh mạch. Khuyến cáo cũng tương tự với nhóm bệnh nhân nội trú khơng
chăm sóc đặc biệt (VD: bệnh nhân khó thở hoặc thiếu oxy từ nhẹ đến trung bình) [25].
15
1.2.3. Dự phòng đột quỵ trên bệnh nhân rung nhĩ
Rung nhĩ là một rối loạn nhịp trên thất với đặc trưng bởi tình trạng mất đồng bộ
điện học và sự co bóp cơ tâm nhĩ; tình trạng này làm tăng nguy cơ đột quỵ và/hoặc tắc
mạch ngoại vi do hình thành các huyết khối trong buồng nhĩ, thường là khởi phát từ
tiểu nhĩ trái [10]. Do vậy, thuốc chống đông sử dụng dài hạn bao gồm thuốc chống
đông đường uống trực tiếp DOAC hoặc kháng vitamin K là phương pháp điều trị hiệu
quả trong giảm nguy cơ đột quỵ ở người bệnh rung nhĩ [5], [43], [65].
Đối với rung nhĩ trên nên bệnh nhân có bệnh van tim (bao gồm có van tim nhân
tạo, phẫu thuật sửa van, hẹp van hai lá mức độ vừa đến nặng), theo Hướng dẫn của Hội
tim mạch học Việt Nam, bắt buộc phải dự phịng huyết khối bằng thuốc thuốc chống
đơng kháng vitamin K (đích INR 2,0 – 3,0). Tương tự, Hướng dẫn của Hiệp Hội tim
mạch Hoa kỳ (ACC) năm 2019 cũng khuyến cáo các bệnh nhân có van tim cơ học nên
dùng warfarin [39], đặc biệt khơng nên dùng dabigatran ở nhóm bệnh nhân này do làm
tăng nguy cơ huyết khối và chảy máu so với warfarin [39].
Ngược lại, đối với bệnh nhân rung nhĩ không do van tim, chiến lược dự phòng
dựa trên đánh giá nguy cơ thuyên tắc huyết khối, với thang điểm được khuyến cáo
rộng rãi trong các Hướng dẫn của ACC, ESC là thang điểm CHA2DS2-VASc [10],
[34], [39]. Ra quyết định kê đơn chống đông được thực hiện dựa trên nguy cơ thuyên
tắc huyết khối mà không phụ thuộc vào kiểu rung nhĩ là rung nhĩ cơn, rung nhĩ bền bỉ
hay rung nhĩ mạn tính. Cả kể với các bệnh nhân cuồng nhĩ, việc sử dụng chống đông
cũng được khuyến cáo như bệnh nhân rung nhĩ [39]. Khi kê đơn chống đông cũng cần
xem xét các yếu tố nguy cơ chảy máu và chống chỉ định của thuốc chống đông của
bệnh nhân để đưa ra quản lý phù hợp [10], [51].
Khuyến cáo về chỉ định chống đông trong rung nhĩ theo các Hướng dẫn điều trị
của ACC, ESC và Uptodate như sau:
-
Đối với điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2 ở nam hoặc ≥ 3 ở nữ: khuyến cáo dùng chống
đường uống [34], [39].
-
Đối với điểm CHA2DS2-VASc là 1 ở nam và 2 ở nữ, việc kê đơn chống đông
uống để giảm nguy cơ đột quỵ do thuyên tắc huyết khối có thể cân nhắc [34],
[39]. Các bệnh nhân ở mức điểm này với tuổi từ 64 đến 75 được khuyên dùng
-
chống đông dài hạn do đây là yếu tố nguy cơ mạnh mẽ của huyết khối [51].
Đối với điểm CHA2DS2-VASc là 0 ở nam và 1 ở nữ, thường khuyến cáo khơng
dùng chống đơng uống [39].
Khi có chỉ định chống đông, lựa chọn chống đông theo các nguyên tắc sau:
-
Ở hầu hết bệnh nhân, DOAC được ưu tiên hơn warfarin, trừ các bệnh nhân hẹp
van hai lá mức độ vừa đến nặng hoặc có van tim cơ học [39], [52].
16
-
Với các bệnh nhân khơng duy trì được INR mục tiêu (ví dụ, TTR < 70%) khi
dùng warfarin, khuyến cáo sử dụng DOAC [39], [52].
-
Thuốc kháng vitamin K được kê đơn khi bệnh nhân có van tim cơ học, hẹp hai lá
thấp tim mức độ nặng hoặc có ý nghĩa lâm sàng (diện tích van hai lá ≤ 1,5 cm2);
khi cần tránh tương tác thuốc của DOAC [52] hoặc khi cân nhắc khía cạnh chi
phí của DOAC [52].
-
Đối với bệnh nhân rung nhĩ mắc kèm bệnh thận mạn (CKD) giai đoạn cuối hoặc
đang thẩm tách máu, không khuyến cáo dùng thuốc ức chế trực tiếp thrombin
như dabigatran, thuốc ức chế Xa như rivaroxaban hoặc edoxaban vì thiếu các
bằng chứng từ thử nghiệm lâm sàng cho thấy lợi ích vượt trội nguy cơ. Với các
bệnh nhân rung nhĩ có điểm CHA2DS2-VASc ≥ 2 ở nam hoặc ≥ 3 ở nữ đồng thời
mắc CKD giai đoạn cuối (Clcr < 15 mL/phút) hoặc đang thẩm tách máu, có thể
-
kê đơn warfarin hoặc apixaban [39].
Với các bệnh nhân rung nhĩ (ngoại trừ bệnh nhân hẹp van hai lá mức độ vừa đến
nặng hoặc có van tim cơ học) mắc CKD trung bình đến nặng (quy ước là Scr ≥
1,5 mg/dL với apixaban, Clcr 15-30 mL/phút với dabigatran, Clcr ≤ 50 mL/phút
với rivaroxaban) có điểm CHA2DS2-VASc tăng, điều trị bằng các thuốc ức chế
trực tiếp thrombin hoặc ức chế yếu tố Xa kèm giảm liều có thể cân nhắc, ví dụ
dabigatran, rivaroxaban, apixaban, edoxaban [39].
Để phòng ngừa đột quỵ thứ phát, hầu như tất cả bệnh nhân rung nhĩ có tiền sử
đột quỵ hoặc TIA có nguồn gốc tim mạch nên được điều trị bằng thuốc kháng đơng
suốt đời để dự phịng đột quỵ tái phát nếu khơng có chống chỉ định [39], [65].
1.2.4. Điều trị đột quỵ cấp tính do huyết khối từ tim
Trong điều trị đột quỵ nhồi máu cấp tính, chiến lược điều trị ban đầu và điều trị
theo nguyên nhân gây đột quỵ như sau:
1.2.4.1. Quản lý ngay sau khởi phát/quản lý ban đầu
❖ Với thiếu máu não thoáng qua (TIA)
-
Thuốc kháng kết tập tiểu cầu (KKTTC) được khuyến cáo sử dụng ngay đối với
-
TIA không do huyết khối từ tim, trong khi đợi đánh giá cơ chế tắc mạch.
Nếu bệnh nhân đang dùng chống đông tại thời điểm khởi phát TIA hoặc bệnh
nhân có chỉ định chống đơng rõ ràng (như rung nhĩ, huyết khối tĩnh mạch, van
tim cơ học): khuyến cáo nên dùng chống đông hơn là thuốc KKTTC.
-
Nếu bệnh nhân đang không dùng chống đông hoặc đang dùng ở mức dưới
ngưỡng điều trị: khuyến cáo bắc cầu bằng heparin, LMWH hoặc dùng DOAC.
-
Nếu bệnh nhân đang ở mức liều chống đông điều trị: quản lý dựa trên cơ chế của
TIA, chẳng hạn nếu TIA có nhiều khả năng do xơ vữa hơn huyết khối, có thể bổ
sung thêm kháng kết tập tiểu cầu đơn trị liệu vào phác đồ [58].
17
