luận án tiến sĩ hoá học TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

THẠCH THỊ DÂN

TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA
SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC

TP. HỒ CHÍ MINH – 2022


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ
-----------------------------

THẠCH THỊ DÂN

TỔNG HỢP VÀ THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH
SINH HỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT MỚI CỦA

SULFONAMIDE VÀ SULFONYLUREA

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số chuyên ngành: 9 44 01 14

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS.TS. ĐẶNG CHÍ HIỀN
2. TS. ĐẶNG VĂN SỬ

TP. HỒ CHÍ MINH – 2022


LỜI CẢM ƠN
----------Trước hết, tôi xin cảm ơn Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Hàn lâm
Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận
án tiến sĩ.
Tơi xin chân thành cảm ơn đến PGS.TS. Đặng Chí Hiền, TS. Đặng Văn Sử và
quý Thầy Cô Học viện Khoa học và Công nghệ, Viện Cơng nghệ Hóa học đã truyền
đạt kiến thức, hướng dẫn tận tình, tạo mọi điều kiện cho tơi trong suốt thời gian thực
hiện đề tài nghiên cứu.
Tôi xin cảm ơn PGS.TS. Phạm Tiết Khánh, Ban Giám hiệu và quý Thầy Cô
Trường Đại học Trà Vinh đã hỗ trợ tơi trong q trình học tập và nghiên cứu. Cảm
ơn các bạn nghiên cứu sinh, các bạn học viên cao học và các bạn sinh viên đã động
viên, chia sẻ trong q trình tơi thực hiện đề tài nghiên cứu sinh.
Cảm ơn tất cả người thân trong gia đình đã luôn động viên tinh thần và chia sẻ
công việc để tơi tập trung học tập và hồn thành luận án tiến sĩ.
Xin chân thành cảm ơn!

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022

THẠCH THỊ DÂN


LỜI CAM ĐOAN
Luận án Tiến sĩ Hóa học: “Tổng hợp và thử nghiệm hoạt tính sinh học một
số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea” do tôi thực hiện, các số liệu, kết
quả đều là trung thực.

Thành phố Hồ Chí Minh, năm 2022
Nghiên cứu sinh

THẠCH THỊ DÂN


i
MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ....................................... iii
DANH MỤC CÁC BẢNG ..................................................................................... v
DANH MỤC CÁC HÌNH .................................................................................... vii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ ............................................................ viii
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ................................................................................. 4
1.1. Sơ lược về sulfonamide……………………………………………………. 4
1.2. Sơ lược về sulfonylurea……………………………………………………..6
1.3. Sơ lược về chalcone và pyrazole……………………………………………8
1.3.1. Sơ lược về chalcone .............................................................................. 8
1.3.2. Sơ lược về pyrazole................................................................................ 8
1.4. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ………………………………… 9

1.4.1. Nguyên tắc của lò vi sóng ..................................................................... 9
1.4.2. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ ........................................... 11
1.5. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước ............................................. 11
1.5.1. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea ............................... 11
1.5.2. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea bằng vi sóng .......... 20
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM .......................................................................... 24
2.1. Hóa chất và thiết bị ................................................................................... 24
2.2. Nội dung nghiên cứu ................................................................................. 25
2.3. Phương pháp nghiên cứu .......................................................................... 27
2.3.1. Phương pháp tổng hợp và xác định cấu trúc sản phẩm ..................... 27
2.3.2. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học ..................................... 29
2.4. Thực nghiệm ............................................................................................. 29
2.4.1. Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1) ............................... 29
2.4.2. Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a) .................................... 30
2.4.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b) ..... 30
2.4.4. Tổng hợp các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c–D5c) ......................... 30
2.4.5. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d)
...................................................................................................................... 31
2.4.6. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e) 31


ii
2.4.7. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính sinh học ..................................... 31
2.4.7.1. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật .................... 31
2.4.7.2. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào ......................... 33
2.4.7.3. Phương pháp thử nghiệm hoạt tính kháng viêm ............................. 34
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN....................................................... 37
3.1. Tổng hợp 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1).................................... 37
3.2. Tổng hợp các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a) .......................................... 39
3.3. Tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole (D1b-D35b) ......... 64

3.3.1. Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung
pyrazole sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường ................................. 65
3.3.2. Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung
pyrazole sử dụng phương pháp vi sóng ........................................................ 66
3.4. Tổng hợp dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c)................................... 106
3.5. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4-one (D1d-D5d) 111
3.6. Tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea (D3e, D10e, D21e, D24e, D26e) ......... 120
3.7. Kết quả thử nghiệm hoạt tính sinh học .................................................. 136
3.7.1. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh vật ............................... 136
3.7.2. Kết quả thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào.................................... 140
3.7.3. Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng viêm ........................................ 142
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................................... 146
KẾT LUẬN .................................................................................................... 146
KIẾN NGHỊ ................................................................................................... 148
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ


iii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Ký hiệu

Tiếng Anh

CFU

Colony Forming Unit

Tiếng Việt

CTCT

Công thức cấu tạo

CTPT

Công thức phân tử

D

Tỷ trọng

DMSO

Dimethyl sulfoxide

COX-1

Cyclooxygenases 1

COX-2

Cyclooxygenases 2

PTSA

p-Toluenesulfonide Acid

NSAIDs

Non-steroidal anti-inflammatory drugs

FT-IR

Fourier-transform Infrared Spectroscopy

1

Proton Nuclear Magnetic Resonance

H-NMR

13

C-NMR

DEPT-NMR
HR-ESI-MS

HSQC

HMBC

Carbon Nuclear Magnetic Resonance
Distortionless Enhancement

Thuốc kháng viêm không
steroid
Quang phổ hồng ngoại
biến đổi Fourier
Cộng hưởng từ hạt nhân

proton
Cộng hưởng từ hạt nhân
carbon
Phổ DEPT

of Polarisation Transfer
High Resolution Electrospray Ionisation Phổ khối lượng phun mù
Mass Spectrometry

ion hóa phân giải cao

Heteronuclear Single Quantum

Phổ tương tác dị nhân qua

Coherence

một nối

Heteronuclear Multiple Bond

Phổ tương tác dị nhân qua

Correlation

nhiều nối

ĐTĐ

Đái tháo đường

MIC

Minimum Inhibitory Concentration

Nồng độ ức chế tối thiểu

IC50

Half maximal inhibitory concentration

Nồng độ ức chế 50 %

MBC

Minimum Bactericidal Concentration

Nồng độ tối thiểu

LB

Lysogeny Broth

PDA

Potato Dextrose Agar


iv
MTT

(3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5diphenyltetrazol bromide)

NCI

National Cancer Institute

Viện ung thư quốc gia

OD

Optical Density

Mật độ quang học

SRB

Sulforhodamine B

TCA

Trichloracetic acid

LD50

Lethal Concentration

Nồng độ gây chết

FACs

Flow cytometry

Đo dòng chảy tế bào

PBS

Phosphate buffer saline

CA

Carbonic anhydrase

J

Coupling constant

Hằng số ghép

m

Multiplet

Mũi đa

‘

s

Singlet

Mũi đơn

‘

Triplet

Mũi ba

‘

Doublet

Mũi đơi

‘

dd

doublet of doublet

Mũi đơi đơi

MW

Microwave

Vi sóng

TLC

Thin layer chromatography

Sắc ký lớp

‘

Nanometer

‘

Hour

Giờ

‘

δ

Chemical shift

Độ dịch chuyển hóa học



Micro

‘

t

d

nm
h


v
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1.

Các cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea

Bảng 2.1.

Hóa chất sử dụng

24

Bảng 2.2.

Dụng cụ và thiết bị

25

Bảng 3.1.

Bảng 3.2.

Bảng 3.3.

Bảng 3.4.
Bảng 3.5.
Bảng 3.6.

Bảng 3.7.

Dữ

liệu

phổ

1

H-NMR

trúc

của

4–

hydrazinylbenzenesulfonamide (D1)
Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chalcone phụ thuộc vào vị trí và loại
nhóm thế
Điểm chảy các dẫn xuất chalcone phụ thuộc vào vị trí và loại
nhóm thế
Dữ liệu MS, HR-MS và phổ FT-IR của các dẫn xuất chalcone
(D1a-D35a)
Dữ liệu phổ NMR của các dẫn xuất chalcone (D1a-D35a)

Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b)
Dữ liệu phổ 13C-NMR và DEPT của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b)
Dữ liệu phổ 1H-NMR,

Bảng 3.8.

cấu

7

13

38

41

41

45
52
69

70

C-NMR và HMBC của 4-(5-(3-

hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)benzene

71

sulfonamide (D4b)
Bảng 3.9.

Bảng 3.10.

Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide chứa khung
pyrazole phụ thuộc vào vị trí và loại nhóm thế
Điểm chảy các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole phụ
thuộc vào vị trí và loại nhóm thế.

Bảng 3.11.

Bảng 3.12.

Dữ liệu HR-MS và FT-IR của các dẫn xuất sulfonamide khung
pyrazole (D1b-D35b)
Dữ liệu phổ NMR của dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole
(D1b-D35b)

72

72

76

88

Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các dẫn xuất
Bảng 3.13. phenylhydrazone sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường và 106
chiếu xạ vi sóng (D1c-D5c)

vi
Bảng 3.14.

Dữ liệu phổ 1H-NMR của các dẫn xuất phenylhydrazone (D1cD5c)

109

Khảo sát hiệu suất phản ứng tổng hợp các sulfonamide khung
Bảng 3.15. thiazolidine-4-one sử dụng phương pháp hồi lưu thông thường và
chiếu xạ vi sóng
Hiệu

suất

tổng

hợp

dẫn

xuất

thiazolidine-4-one

112

và

Bảng 3.16. phenylhydrazone sử dụng phương pháp hồi lưu thơng thường và 113
vi sóng
Bảng 3.17.

Bảng 3.18.

Bảng 3.19.

Dữ liệu HR-MS và phổ FT-IR của các sulfonamide khung
thiazolidine-4-one (D1d-D5d)
Dữ liệu phổ NMR của các sulfonamide khung thiazolidine-4-one
(D1d-D5d)
Dữ liệu phổ 1H-NMR của 4-(3,5-di-p-tolyl-4,5-dihydro-1Hpyrazol-1-yl)-N-(p-tolyl carbamoyl) benzenesulfonamide (D10e)
Dữ liệu phổ

13

115

117

122

C-NMR và DEPT của 4-(3,5-di-p-tolyl-4,5-

Bảng 3.20. dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(p-tolyl

carbamoyl)

benzene 123

sulfonamide (D10e)
Dữ liệu phổ 1H-NMR, 13C-NMR và HMBC của 4-(3,5-di-p-tolylBảng 3.21. 4,5-dihydro-1H-pyrazol-1-yl)-N-(p-tolylcarbamoyl)

benzene 124

sulfonamide (D10e)
Dữ liệu phổ 13C-NMR của các sulfonylurea D3e, D10e, D21e,
Bảng 3.22.

D24e, D26e

126

Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng VSV của các sulfonamide
Bảng 3.23. khung pyrazole (D1b-D33b) và các sulfonamide khung
thiazolidine-4-one (D1d-D5d)
Hoạt tính chống tăng sinh của các dẫn xuất sulfonamide khung
Bảng 3.24.

pyrazole
Khả năng ức chế sản sinh NO của các triarylpyrazole

Bảng 3.25.

sulfonamide

137

141

143


vii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 1.1.

Cấu trúc một số loại thuốc ức chế COX-2

5

Hình 1.2.

Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one

5

Hình 1.3.

Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của 2,3-diaryl-1,3thiazolidine-4-one

6

Hình 1.4.

Phản ứng giữa sulfonamide và isocyanate

6

Hình 1.5.

Cấu trúc khung pyrazole

8

Hình 1.6.

So sánh sự phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và vi sóng

10

(phải)

Hình 3.1.

TLC và sản phẩm của 4–hydrazinylbenzenesulfonamide (D1)

38

Hình 3.2.

Cấu trúc của 4-hydrazinylbenzenesulfonamide (D1)

39

Hình 3.3.

Tinh thể và TLC của D4b

66

Hình 3.4.
Hình 3.5
Hình 3.6.

Cấu trúc của 4-(5-(3-hydroxyphenyl)-3-phenyl-4,5-dihydro1H-pyrazol-1-yl)benzenesulfonamide (D4b)
Cấu trúc chung của các dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c)
Cấu trúc chung dẫn xuất sulfonamide khung thiazolidine-4one (D1d-D5d)

67
108
114

Hình ảnh sau 15 phút thử nghiệm in vivo ức chế phù tai chuột
sử dụng D4b (A), D5b (B), D8b (C), D23b (D), D25b (E) và
Hình 3.7.

mẫu điều khiển (F). Khả năng ức chế của các chất sau 15, 30 143
và 60 phút (G); Dấu * cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống
kê so với mẫu điều khiển (p < 0,05)


viii
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ VÀ ĐỒ THỊ
Sơ đồ 1.1.

Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone

Sơ đồ 1.2.

Sơ đồ phản ứng tổng hợp enaminoketone

11

Sơ đồ 1.3.

Tổng hợp bromachalcone

12

Sơ đồ 1.4.

Tổng hợp các pyrazole chứa nhóm benzensulfonamide (3-15)

12

Sơ đồ 1.5.

Tổng hợp dẫn xuất thiazolidine-4-one (16-20)

13

Sơ đồ 1.6.
Sơ đồ 1.7.
Sơ đồ 1.8.
Sơ đồ 1.9.
Sơ đồ 1.10.

Tổng hợp 1,3,5-substituted pyrazole từ aldehyde, hydrazine và

alkyne
Tổng hợp một số dẫn xuất pyrazoline và pyrazole mới
Tổng hợp các dẫn xuất pyridine-3-sulfonamide được thay thế 4
dị vòng
Tổng hợp szulfonylurea chứa 1,2,4-triazolinone
Tổng hợp dẫn xuất 2-pyrazole và 2-isoxazoline khung
anthracene

8

13
14
15
16
16

Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dẫn xuất chalcone pyrazole và bipyrazole

17

Sơ đồ 1.12. Tổng hợp 1-(4-substituted pyridine-3-sulfonyl)-3-phenylurea

18

Sơ đồ 1.13. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-4-one mới

19

Sơ đồ 1.14. Tổng hợp chất tương tự arylidene dùng piperidine làm xúc tác

19

Sơ đồ 1.15. Tổng hợp dẫn xuất benzothiazole-1,2,3-triazole

20

Sơ đồ 1.16. Tổng hợp một số dẫn xuất oxazolone

21

Sơ đồ 1.17. Tổng hợp sulfonamide chứa vòng pyrazole

21

Sơ đồ 1.18. Tổng hợp một số dẫn xuất triazolinone mới

22

Sơ đồ 1.19. Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione

22

Sơ đồ 2.1.
Sơ đồ 3.1.

Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide khung pyrazole, khung
thiazolidine-4-one và dẫn xuất sulfonylurea từ sulfonamide
Phản ứng tổng hợp 4-hydrazinybenzenesulfonamide từ
sulfonamide (D1)

26

37

Sơ đồ 3.2.

Phản ứng tổng hợp chalcone (D1a-D35a)

39

Sơ đồ 3.3.

Tổng hợp 1,3,5-triarylpyrazolesulfonamide (D1b-D35b)

64

Sơ đồ 3.4.

Cơ chế đóng vòng pyrazole

65


ix
Đồ thị 3.1.

Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất D4b thay đổi theo thời
gian với phương pháp hồi lưu thông thường

Đồ thị 3.2.

Đồ thị 3.3.

65

Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (D4b) thay đổi theo thời
gian với công suất chiếu xạ vi sóng 450W
Biểu diễn hiệu suất tổng hợp hợp chất (D4b) thay đổi theo công
suất chiếu xạ vi sóng với thời gian 40 phút

66
67

Sơ đồ 3.5.

Tổng hợp dẫn xuất phenylhydrazone (D1c-D5c)

106

Sơ đồ 3.6.

Cơ chế phản ứng tổng hợp phenylhydrazone

106

Đồ thị 3.4.
Sơ đồ 3.7.

Khảo sát phản ứng tổng hợp các phenylhydrazone sử dụng hồi
lưu thông thường và chiếu xạ vi sóng
Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung thiazolidine-4one từ dẫn xuất phenylhydrazone (D1d-D5d)

107

111

Biễu diễn hiệu suất tổng hợp các sulfonamide khung
Đồ thị 3.5.

thiazolidine-4-one sử dụng phương pháp hồi lưu thơng thường 112
và chiếu xạ vi sóng

Sơ đồ 3.8
Đồ thị 3.6.

Tổng hợp dẫn xuất sulfonylurea D3e, D10e, D21e, D24e và
D26e
Đường chuẩn NO

120
143


1
MỞ ĐẦU
Kháng thuốc kháng sinh xảy ra khi một loại vi sinh vật tiến hóa để đề kháng
mạnh hơn hoặc hồn tồn với kháng sinh mà trước đây có thể dùng để điều trị được
[1, 2]. Sulfonamide đặc biệt được coi là tiền chất thiết yếu để phát triển các loại thuốc
mới trong ngành Dược. Các sulfonamide thường có các hoạt tính sinh học như kháng
khuẩn, kháng nấm, kháng viêm, gây độc tế bào ung thư…. Trong tế bào vi khuẩn, các
sulfonamide là chất ức chế cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase tham gia

vào quá trình tổng hợp folate [3]. Một số loại thuốc sulfonamide được phát triển từ
các hợp chất thơm có cấu trúc dị vịng (heterocyclic) như thiazole, triazole, imidazole,
oxazole, pyrole và pyrazole đã được sử dụng trong điều trị kháng khuẩn. Sulfonamide
và sulfamethoxazole là các loại thuốc trị liệu kháng khuẩn đơn giản nhất thường được
sử dụng trong điều trị vi khuẩn gram dương và gram âm cũng như trong điều trị nấm
và nhiễm trùng động vật nguyên sinh. Các sulfonamide này gây độc một cách chọn
lọc đối với vi khuẩn thông qua việc ngăn chặn sự tổng hợp acid folic [4]. Bên cạnh
đó, một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt động của enzyme COX-2 chọn lọc như
Celecoxib, Rofecoxib và Valdecoxib gọi chung là Coxib, chúng có khả năng giảm
các tác dụng phụ trên hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thơng thường. Cấu
trúc chung của Coxib bao gồm một lõi có cấu trúc dị vòng (heterocyclic) như thiazole,
triazole, imidazole, oxazole, pyrole và pyrazole. Những nghiên cứu gần đây cho thấy
các dẫn xuất vịng pyrazole có hoạt tính rất tốt về khả năng kháng viêm là yếu tố
quyết định độ chọn lọc COX-2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể [5]. Ngoài ra, các
hợp chất sulfonylurea có các hoạt tính sinh học như chống ung thư, lợi tiểu, chống
viêm, chống sốt rét và chống nhiễm trùng [6]. Trong đó, các hợp chất chứa dị vòng
pyrazole đang nhận được sự quan tâm của nhiều nhà nghiên cứu bởi hoạt tính sinh
học đa dạng của chúng. Một số dẫn xuất chứa dị vòng pyrazole có tác dụng điều trị
hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của một số enzyme… [7] trong khi một số dẫn
xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức chế khối u [8-10].
Chính vì hoạt tính sinh học ưu việt của các hợp chất sulfonamide và
sulfonylurea nên chúng tôi chọn nghiên cứu đề tài "Tổng hợp và thử nghiệm hoạt
tính sinh học một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea" với mục tiêu
tổng hợp ra các dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea có hoạt tính sinh học


2
cao được ứng dụng trong y học, góp phần mở rộng hướng nghiên cứu tìm thêm các
kháng sinh mới, các thuốc có tác dụng điều trị một số bệnh do nấm, khuẩn gây bệnh,
và thuốc có tác dụng điều trị một số bệnh ung thư.

Mục tiêu của đề tài
Tổng hợp một số dẫn xuất mới của sulfonamide và sulfonylurea chứa khung
pyrazole và khung thiazolidine-4-one, và thử nghiệm hoạt tính sinh học các dẫn xuất
đã tổng hợp.
Nội dung chính của luận án
- Tổng hợp

dẫn

xuất

sulfonamide

chứa

khung pyrazole

từ

4-

hydrazinylbenzenesulfonamide và các dẫn xuất chalcone.
- Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide chứa khung thiazolidine-4-one từ các dẫn
xuất phenylhydrazone và mercapto acetic acid.
- Tổng hợp các sulfonylurea từ dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole và
dẫn xuất isocyanate.
- Thử nghiệm hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng viêm, độc tính tế bào
của các dẫn xuất sulfonamide đã tổng hợp.
Những đóng góp mới của luận án
- Tổng hợp 85 hợp chất trong có 32 dẫn xuất mới bao gồm 25 dẫn xuất mới

của

sulfonamide

chứa

khung

pyrazole

được

tổng

hợp

từ

4-

hydrazinylbenzenesulfonamide và các dẫn xuất chalcone, 2 dẫn xuất mới của
sulfonamide chứa khung thiazolidine-4-one được tổng hợp từ các dẫn xuất
phenylhydrazone và mercapto acetic acid, và 5 dẫn xuất mới của sulfonylurea được
tổng hợp từ dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole và dẫn xuất isocyante.
- Đã ứng dụng thành cơng kỹ thuật vi sóng trong điều chế dẫn xuất
phenylhydrazone, phản ứng đóng vịng tạo dị vịng pyrazole, phản ứng đóng vịng tạo
dị vịng thiazolidine-4-one, phản ứng tổng hợp sulfonylurea từ dẫn xuất sulfonamide
chứa khung pyrazole góp phần cải tiến hiệu suất và rút ngắn thời gian phản ứng.
- Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn, kháng viêm, độc
tính tế bào của các dẫn xuất sulfonamide, đặc biệt là kết quả thử nghiệm đã cho thấy

được tiềm năng kháng viêm tốt của các dẫn xuất sulfonamide chứa khung pyrazole.


3
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
- Về mặt học thuật, kết quả mà luận án thu được làm phong phú và đa dạng
thêm kiến thức trong kỹ thuật tổng hợp các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea
chứa khung pyrazole và thiazolidine-4-one.
- Về mặt thực tiễn, kết quả mà luận án thu được góp phần phát triển nghiên
cứu tổng hợp các hoạt chất có tính kháng viêm bằng một số kỹ thuật tổng hợp hiện
đại trong lĩnh vực Hóa Dược ở Việt Nam.


4
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Sơ lược về sulfonamide
Sulfonamide là thuốc kháng khuẩn được tổng hợp thành công đầu tiên từ rất
sớm, trước cả kháng sinh. Cơ chế chống vi sinh vật của sulfonamide có liên quan đến
sự ức chế cạnh tranh tổng hợp acid folic, ngăn chặn sự phát triển và sinh sản của vi
sinh vật. Do cơ chế này nên sulfonamide thuộc nhóm tác nhân kìm kh̉n. Sulfonamide
đã được áp dụng trong trị liệu hơn 70 năm. Sulfonamide đầu tiên được sử dụng làm
thuốc kháng sinh, chúng có tên thương mại là prontosil do có thêm nhóm -SO2NH2, là
chất kháng khuẩn đầu tiên thu được bằng phương pháp tổng hợp tồn phần. Trong cơng
thức của prontosil chứa các azoic được điều chế bằng cách diazo hóa paminobenzenesulfonamide

ngưng

tụ

với

m-phenylendiamine.

Khi

thay

m-phenylendiamine bằng các amine hoặc các phenol khác chúng ta thu được các dẫn
chất có tác dụng kháng khuẩn. Tuy nhiên, khi thay sulfonamide bằng các aniline khác
nhau thì thu được các chất khơng có tác dụng kháng kh̉n. Như vậy, có thể thấy rằng
nhóm sulfonamide có tác dụng kháng khuẩn. Việc phát hiện ra prontosil và
sulfonamide đã mở ra một kỷ nguyên mới cho việc hóa trị liệu các bệnh nhiễm khuẩn
[11, 12]. Hoạt tính kháng khuẩn của sulfonamide xảy ra do khả năng ức chế hoạt tính
cạnh tranh của enzyme dihydropteroate synthase (DHPS), một loại enzyme liên quan
đến tổng hợp folate. Như vậy, sulfonamide ức chế sự phát triển và nhân lên của vi
kh̉n mà khơng giết chết chúng. Ngồi ra, sulfonamide còn được sử dụng trong thành
phần một số loại thuốc điều trị ho và dị ứng, với chức năng chính là kháng nấm và
chống sốt rét [13].
Q trình điều chế sulfonamide được tiến hành trong phịng thí nghiệm với
nhiều cách khác nhau, trong đó dễ dàng nhất là đi từ phản ứng của sulfonyl chloride
với amine, pyridine được thêm vào để trung hòa acid HCl được tạo ra sau phản ứng.
R1SO2Cl + R2NH

pyridine

R1SO2NR2 + HCl

Các sulfonamide kháng khuẩn là dẫn chất của p-aminobenzensulfonamide, có
cơng thức cấu tạo chung là:
R2HN

SO2NHR1

Trong đó thường gặp R1 là H, và cũng chỉ khi R1 là H thì sulfonamide mới có
hoạt tính kháng kh̉n, khi R1 ≠ H thì chất đó là tiền chất dùng làm thuốc. R1 có thể


5
là mạch thẳng, dị vòng. Tuy nhiên, nếu R1 là dị vịng thì hiệu lực kháng kh̉n mạnh
hơn, thơng thường là các dị vòng 2-3 dị tố. Khi R1 và R2 đều là gốc hydro thì thu
được sulfonamide có cấu tạo đơn giản nhất là sulfonamide.
Dẫn xuất của sulfonamide được sử dụng làm thuốc chủ yếu chứa nhóm SO2NH2 (Hình 1.1). Hai loại chứa nhóm sulfonamide có hoạt tính sinh học phổ biến
là thuốc chống viêm Ampiroxicam và thuốc chống co giật Sultiame.
O
O
O

O
S NH2
O

H 2N

O

O
S O
N

O

N
N
O

Sulfonamide

S

O
S NH2
O

O

Ampiroxicam

Sultiame

Hình 1.1. Một số dẫn xuất thuốc của sulfonamide
So với NSAIDs không chọn lọc, NSAIDs chọn lọc COX-2 ngoài hiệu quả
tương đương các NSAIDs khơng chọn lọc thì cịn có khả năng làm giảm đáng kể biến
chứng đường tiêu hóa trên lâm sàng. Chính vì vậy, việc tổng hợp ra các loại thuốc ức
chế chuyên biệt COX-2 mở ra hướng nghiên cứu mới trong lĩnh vực tổng hợp thuốc
NSAIDs thế hệ mới. Tác dụng kháng viêm của NSAIDs phát sinh từ khả năng ức chế
enzyme cyclooxygenase (COX). Hiện tại, enzyme cyclooxygenase tồn tại ít nhất hai
đồng dạng riêng biệt, một dạng cấu thành (COX-1) và một dạng cảm ứng (COX-2)
[14]. Enzyme COX-1 đóng vai trị quan trọng và chịu trách nhiệm duy trì các chức
năng sinh lý như bảo vệ niêm mạc dạ dày, cân bằng mạch máu… thì việc khám phá
ra đồng vị thứ hai của cyclooxygenase (COX-2), mang lại khả năng phát triển thuốc

NSAIDs mới, giảm thiểu các tác dụng phụ với đường tiêu hóa của các thuốc NSAIDs
hiện có [15]. Cấu trúc chung của các coxib [16-18] (Hình 1.2).
O

O
S NH
2

N
N

O

O
S CH

O

2

3

O

O

O
S NH

N

O

CF3
Celecoxib (CelebrexTM)

Refecoxib (VioxxTM)

Vadecoxib (BextraTM)

Hình 1.2. Cấu trúc một số loại ức chế COX-2


6
Một số thuốc chống viêm mới ức chế hoạt tính của COX-2 chọn lọc như
celecoxib, rofecoxib và valdecoxib đã được giới thiệu với khả năng giảm các tác dụng
phụ cho hệ thống tiêu hóa so với các thuốc NSAIDs thơng thường.
Những nghiên cứu gần đây cho thấy các dẫn xuất thiazolidine-4-one có hoạt
tính tốt về khả năng kháng viêm. Trong đó vịng pyrazole của các celecoxib được
thay thế bằng nhân thiazolidine-4-one, nhóm tolyl được thay thế các nhóm khác nhau
của aryl, nhóm aminosulfonyl phenyl là yếu tố quyết định chủ yếu độ chọn lọc COX2 và hiệu quả của thuốc trong cơ thể (Hình 1.3)
R1

S
F3C

N

N

N

NH

O

SO2NH2

SO2NH2

Colecoxib
R1 : H, Me, Cl, F, CF3

Hình 1.3. Cấu trúc hóa học của các dẫn xuất thiazolidine-4-one
Năm 2007, Zarghi A. và cộng sự đã đưa ra phương pháp tổng hợp thuốc
NSAIDs ức chế COX-2 mới dựa trên cấu trúc 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one, có
mang nhóm dược tính -SO2CH3 (Hình 1.4) [18, 19].
O

R

O
S CH
3

N
O

S

Khung thiazolidine-4-one

(R: -H; -F; -Me; -OMe)

Hình 1.4. Cấu trúc hóa học chất ức chế COX-2 của dẫn xuất 2,3-diaryl-1,3thiazolidine-4-one
Kết quả nghiên cứu của nhóm Zarghi A. và cộng sự khẳng định: nhóm thế pmethylsulfone trên 1 nhóm phenyl là điều kiện cần thiết để sở hữu tính chọn lọc với
COX-2. Ngồi ra, nhóm thế R trên vịng N-3-phenyl cũng có ảnh hưởng tới tính chất
và độ chọn lọc COX-2 của thuốc. Kết quả cho thấy các dẫn xuất trên (R: -H; -F; Me; -OMe) đều có tính chọn lọc với COX-2, trong đó hợp chất có chứa nhóm -F cho
khả năng ức chế COX-2 là cao nhất so với các dẫn xuất còn lại.
1.2. Sơ lược về sulfonylurea
Về mặt hóa học, tất cả các sulfonylurea có thể được tổng hợp dễ dàng bằng
phản ứng giữa sulfonamide (R-C6H4-SO2NH2) và isocyanate (R2-NCO).


7
R-C6H4-SO2-NH2

+

R2-NCO

R-C6H4-SO2-NHCO-NH-R2

Ar và R của cấu trúc trên có tính ưa dầu trong khi một hợp phần -SO2-NHCO-NH- là ưa nước. Vì thế, hai nhóm Ar và R có khác biệt về hiệu nghiệm, sự trao
đổi chất, thời gian và đường bài tiết. Mặt khác, các dẫn xuất sulfonylurea lại là một
loại thuốc điều trị bệnh đái tháo đường type 2. Bên cạnh việc được sử dụng làm kháng
sinh và điều trị bệnh đái tháo đường, những kết quả nghiên cứu phát triển mới của
các dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea về khả năng gây độc tế bào ung thư [2023] và về khả năng sử dụng chúng làm thuốc kháng các tế bào ung thư hoặc làm chậm
sự phát triển của tế bào ung thư [24, 25] đang có bước phát triển nhanh. Nhiều dẫn
xuất sulfonamide và sulfonylurea đã chứng tỏ được khả năng gây độc tế bào tốt khơng

kém gì một số thuốc điều trị ung thư hiện hành như doxorubicin, sorafenib…[26].
Ngay cả một số thuốc trị tiểu đường có gốc là dẫn xuất của sulfonylurea cũng được
nghiên cứu sử dụng làm thuốc điều trị ung thư [25, 27, 28].
Bảng 1.1. Cấu trúc của các thế hệ sulfonylurea
Thế hệ thứ 1
O O O
S
N N
H H

O
O
O
S
HN
HN

O

H2N

O

O
O
N
S N
H
H

Cl

Carbutamide

Acetohexamide

Chlorpropamide

Thế hệ thứ 2

O
HN

O O
N S
H

O
HN
N

O O
S
N
N
N
H
H

Cl

N

Glipizide (Glucotrol)

O

O O O
S
N
N
N
H
H

Gliclazide

Glyclopyramide


8
Thế hệ thứ 3
H
N

N
O

O O
S

N
N
O H
H

O

Glimepiride (Amaryl)
1.3. Sơ lược về chalcone và pyrazole
1.3.1. Sơ lược về chalcone
Chalcone và các dẫn chất của chalcone đặc biệt là chalcone dị vòng hiện nay
được quan tâm nghiên cứu như là tác nhân kháng vi sinh vật tiềm năng.
Thơng thường chalcone có nguồn gốc tự nhiên chứa 2 vòng benzene liên kết
với nhau qua cầu nối 3 carbon. Ngày nay trong tổng hợp hữu cơ các chalcone được
tổng hợp từ dẫn xuất benzaldehyde và dẫn xuất acetophenone trong môi trường kiềm
ở 25oC phản ứng được thực hiện theo Sơ đồ 1.1.
R5

O

O
H

R5
R4

O

MeOH, NaOH
25oC, 5h

R4
Chalcone

Sơ đồ 1.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp chalcone
Chalcone tuy là một nhóm phụ của flavonoid nhưng gần đây có nhiều dẫn chất
của chalcone được tổng hợp có tác dụng sinh học rất đa dạng như kháng khuẩn, kháng
nấm, kháng ung thư, chống oxy hóa, trung hịa gốc tự do, kháng viêm, giảm đau…
[29, 30].
Trong tổng hợp hữu cơ, chalcone là tiền chất tổng hợp các flavonoid, các
flavon, isoflavone có hoạt tính sinh học đa dạng, các dẫn chất dị vịng như pyrazole,
isoxazoline, có tác dụng kháng vi sinh vật [28, 31, 32]. Khả năng giảm thương tổn
gan của các chalcone vịng 1,4-dioxane từ mức độ trung bình đến mạnh [33].
1.3.2. Sơ lược về pyrazole
Về mặt hóa học, pyrazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh chứa 2 dị tố nitơ ở vị trí
1, 2. Pyrazole có cơng thức phân tử là C3H4N2, phân tử khối M = 68 đvC. (Hình 1.5)
NH
N

Hình 1.5. Cấu tạo của pyrazole


9
Cùng với sự phát triển của hóa học hữu cơ nói chung, các hợp chất dị vịng đã
được nghiên cứu và ứng dụng trong nhiều ngành khoa học, kĩ thuật, cũng như trong
đời sống. Các hợp chất chứa dị vòng pyrazole đang nhận được sự quan tâm nghiên
cứu của nhiều tác giả bởi hoạt tính sinh học phong phú của chúng như kháng vi sinh
vật [32-36], kháng viêm [37, 38, 40-47], chống ung thư [38, 39,48]. Một số dẫn xuất
chứa dị vịng pyrazole có tác dụng điều trị hen suyễn, viêm khớp, tăng hoạt tính của
một số enzyme…. Một số dẫn xuất khác có khả năng kháng khuẩn, kháng nấm, ức

chế khối u [8]. Bên cạnh đó, các hydrazide, hydrazide N-thế, dị vòng
oxadiazoline,…cũng là các trung tâm mang nhiều hoạt tính sinh học [51, 52].
1.4. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ
1.4.1. Ngun tắc của lị vi sóng
Lị vi sóng thơng thường được sử dụng rộng rãi trong các gia đình để nấu hay
hâm nóng thức ăn. Ở tần số 20 GHz, nước bị đun nóng rất mạnh, trong khi đó ở lị vi
sóng thơng thường chỉ dùng 2,45 GHz. Với tần số trên, phân tử nước đã bị dao động
2 tỷ lần trong 1 giây, nhờ đó mà thức ăn nóng lên nhanh chóng [5].
Nguồn vi sóng được tạo ra từ magnetron là diod nhiệt ion có anode và bộ phận
bị đốt làm cathode. Điện trường rất mạnh được tạo nên theo phương thẳng đứng với
anod và tạo hiệu ứng cho chùm electron di chuyển từ cathod đến anod.
Bên cạnh đó năng lượng của vi sóng là năng lượng điện tử. Năng lượng photon
của vi sóng rất thấp. Tại 2,45 GHz, năng lượng photon của vi sóng vào khoảng
0,0016eV (0,037Kcal/mol) trong khi năng lượng của một nối hóa học là 80-120
Kcal/mol (H-O là 4,8eV, CH3-CH3 là 3,61eV, nối hydrogen là 0,04-0,44eV). Do đó
vi sóng khơng ảnh hưởng đến cơ cấu phân tử hợp chất hữu cơ. Sự kích thích phân tử
của vi sóng thuần túy là về động học. Sự đun nóng bằng chiếu xạ vi sóng có kết quả
từ sự tương tác giữa vật liệu và sóng. Là bức xạ điện từ, vi sóng có thể được chia
thành hai hợp phần: điện và từ trong đó chỉ có hợp phần điện thể hiện tác động đun
nóng thơng qua hai cơ chế chính:
❖ Cơ chế phân cực hố lưỡng cực (Dipolar polarization mechanism)
Điện trường chỉ có tác động trên các phân tử có moment lưỡng cực, tương tự
như H2O. Các phân tử phân cực có tính chất định hướng theo chiều điện trường.
Thông thường các phân tử lưỡng cực sắp xếp ngẫu nhiên và chỉ có chuyển động
Brown. Khi có dịng điện, các phân tử sắp xếp theo hướng xác định. Nếu có dịng


10
điện xoay chiều, điện trường đảo chiều liên tục, các phân tử lưỡng cực có khuynh
hướng sắp xếp lại theo chiều điện trường. Các phân tử khí ở cách xa nhau, do đó sự

sắp xếp lại xảy ra nhanh chóng. Với các phân tử lỏng, sự có mặt của các phân tử khác
ngăn cản sự sắp xếp này. Khả năng của các phân tử chất lỏng sắp xếp phụ thuộc vào
tần số của điện trường áp dụng cũng như độ nhớt của chất lỏng. Với bức xạ tần số
thấp, phân tử sẽ quay trong pha với điện trường dao động. Theo cách này, phân tử sẽ
thu được năng lượng nhưng hiệu quả đun nóng khơng đáng kể.
Ngược lại, với bức xạ tần số cao, lưỡng cực khơng có đủ thời gian để đáp ứng
lại trường dao động nên sự quay khơng xảy ra. Bởi vì khơng có sự vận động của phân
tử nên khơng có sự truyền năng lượng và khơng có sự đun nóng. Tuy nhiên, nếu
trường áp dụng trong vùng vi sóng, hiện tượng xảy ra nằm giữa hai thái cực trên.
Trong vùng bức xạ vi sóng, tần số của bức xạ áp dụng đủ nhỏ để lưỡng cực có thời
gian đáp ứng lại sự thay đổi điện trường nên có sự quay.
❖ Cơ chế dẫn (Conduction mechanism)
Nếu ta có hai mẫu nước tinh khiết (cất) và nước thơng thường lần lượt được
đun nóng trong lị vi sóng với năng lượng bức xạ và thời gian cố định thì nhiệt độ
cuối cùng của nước thơng thường cao hơn. Hiện tượng này được giải thích trên cơ
chế dẫn: Ion trong một dung dịch sẽ di chuyển trong toàn bộ dung dịch dưới tác dụng
của điện trường, va chạm nhau và chuyển năng lượng động học thành nhiệt.

Hình 1.6. So sánh sự phân bố nhiệt khi đun thường (trái) và lị vi sóng (phải).
Thơng thường, các phản ứng hóa học diễn ra trong bình thí nghiệm ngâm
trong bồn dầu truyền thống hoặc đặt trong vỏ gia nhiệt có thể kéo dài thời gian phản
ứng đến hàng giờ. Nhưng ở điều kiện quá nhiệt và áp suất cao có thể được thực hiện


11
với các thiết bị vi sóng, những phản ứng hóa học có thể được thực hiện chỉ trong
vài phút, phản ứng phụ cũng thường ít xảy ra, nhờ đó hiệu suất phản ứng cao và sản
phẩm ít nhiễm tạp chất hơn. Ngồi ra, các phản ứng có thể được tiến hành như bình
thường trong nước hoặc đơi khi khơng cần sử dụng dung môi, không cần sử dụng
xúc tác hoặc chỉ cần sử dụng một lượng xúc tác rất nhỏ. Khả năng thực hiện phản

ứng nhanh, ở nhiệt độ cao trong thiết bị vi sóng đã thu hút sự quan tâm của nhiều
nhà nghiên cứu. Họ đã ứng dụng vi sóng trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ, tổng hợp
thuốc với mục đích tìm kiếm các loại dược phẩm mới. Mặt khác, phương pháp vi
sóng cũng được ứng dụng trong các phịng thí nghiệm vật liệu nano để tổng hợp vật
liệu nano, tổng hợp peptide pha rắn, phát triển các polymer.
1.4.2. Ứng dụng vi sóng trong tổng hợp hữu cơ
Phản ứng ester hóa, phản ứng deacetyl hóa, loại nhóm bảo vệ t-butyldimethylsilyl
ether, loại carboxylic từ acid indole-2-carboxylic, xà phịng hóa ester, phản ứng alkyl
hóa nhóm methylene, N-alkyl hóa saccharin, phản ứng ngưng tụ aldehyde với methylene
hoạt hóa, và đặc biệt là phản ứng tổng hợp enaminoketone [5].
Phản ứng giữa  -diketone với amine được mô tả ở Sơ đồ 1.2 là một ví dụ vừa
sử dụng xúc tác và tiến hành trong lị vi sóng. Chất mang có thể dùng silica hay
bentonite, xúc tác phản ứng này là p-toluensulfonic acid, thời gian phản ứng vài phút.
O
H3C

O
CH3

H
N R
1
R2

catalyst
MW

H3C
R1
N

R2

H
O
H3C

Sơ đồ 1.2. Sơ đồ phản ứng tổng hợp enaminoketone
1.5. Tình hình nghiên cứu trong và ngoài nước
1.5.1. Tổng hợp dẫn xuất sulfonamide và sulfonylurea
Năm 2010 Mihigo và cộng sự tổng hợp và thử nghiệm sinh học của bichalcone
1, 2 trên tế bào và động vật ngun sinh hầu hết chúng khơng có hoặc ít độc tính tế
bào. Quá trình tổng hợp các chalcone qua các giai đoạn theo Sơ đồ 1.3 [53].


12
OMe O
HO

OH

a

b

c

d

MeO

OMe
Br
1
Br

OH
e

f

O

MeO

OMe

g
O

H
2

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp các bromochalcone
Tác chất. a) K2CO3, Me2SO4, acetone, hồi lưu 4h, (94%); b) CH3COCl, AlCl3,
dichloromethane, hồi lưu 30 phút (60%); c) Br2, AcOH, -20oC, 43 phút (99%); d)
NaOH, 23 phút (90%); e) Br2, methanol, -5oC, 5 phút (49%); f) K2CO3, (Me)2SO4,
acetone, hồi lưu 2,5h, (69%); g) NaOH, 10 phút (97%).
Năm 2011, Bashir và cộng sự đã tổng hợp một số pyrazole mới qua 2 bước
phản ứng theo Sơ đồ 1.4 và thử nghiệm hoạt tính chống ung thư. Trong đó, các hợp
chất 7, 8, 9, 10, và 11 thể hiện các hoạt tính kháng khối u đáng kể đối với tồn bộ các

dịng tế bào khối u đã được thử nghiệm [41].
H3C

OR
a

b

H3C

CH3

Cl

OR
H H

Cl
O

3. R: H & Ar: phenyl
4. R: H & Ar: 2-hydroxyphenyl
5. R: H & Ar: 2-chlorophenyl
6. R: H & Ar: 4-chlorophenyl
7. R: H & Ar: ethylenephenyl
8. R: H & Ar: 3,4-dimethoxyphenyl
9. R: H & Ar: 3,4,5-trimethoxyphenyl
10. R: CH3 & Ar: phenyl
11. R: CH3 & Ar: 3-hydroxyphenyl
12. R: CH3 & Ar: ethylenephenyl

13. R: CH3 & Ar: N,N-dimethylaminophenyl
14. R: CH3& Ar: 3,4dimethoxyphenyl
15. R: CH3 & Ar: 3,4,5-trimethoxyphenyl

Ar
N N

SO2NH2
pyrazole (3-15)

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp các pyrazole chứa nhóm benzenesulfonamide (3-15)
Tác chất. a) ArCHO, NaOH/EtOH, >10oC; b) Hydrazinylbenzenesulfonamide
hydrochloride, EtOH, hồi lưu 24h.
Năm 2012, Unsal-Tan O và cộng sự thiết kế mơ hình phân tử, tổng hợp và
sàng lọc hoạt tính sinh học của một số dẫn xuất sulfonamide chứa khung thiazolidine-