Đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

VÕ NGUYỄN NGỌC TRANG

ĐÁNH GIÁ MỨC ĐỘ RỐI LOẠN THẦN KINH TỰ CHỦ
TRÊN BỆNH PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG

CHUYÊN NGÀNH: THẦN KINH
MÃ SỐ: 62 72 01 47

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. PGS.TS. NGUYỄN HỮU CÔNG
2. TS. TRẦN CÔNG THẮNG

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2022


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết
quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và
chưa từng được công bố ở bất kỳ nơi nào.

Tác giả luận án

Võ Nguyễn Ngọc Trang


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

AD

Alzheimer’s Disease

Bệnh Alzheminer

AUC

Area Under the Curve

Diện tích dưới đường cong

BP

Blood Pressure

Huyết áp

BTHA

Biến thiên huyết áp

BTNT

Biến thiên nhịp tim

CBD

Corticobasal Degeneration

Thối hóa vỏ não-hạch nền

DAT

Dopamine Transporter

Chất vận chuyển Dopamine

DBP

Diastolic Blood Pressure

Huyết áp tâm trương

DIP

Drug-Induced Parkinsonism

Hội chứng Parkinson do thuốc

DLB

Dementia Lewy Body

Sa sút trí tuệ thể Lewy

HR

Heart Rate

Nhịp tim

MBIG

MetaIodoBenzyl Guanidin

MetaIodoBenzyl Guanidin

MDS

International Parkinson and

Hội Bệnh Parkinson và Rối

Movement Disorder Society

Loạn Vận Động Thế Giới

MSA

Multiple System Atrophy

Teo đa hệ thống

MSA-C

Multiple System Atrophy -

Teo đa hệ thống thể tiểu não

cerebellar type
MSA-P

Multiple System Atrophy -

Teo đa hệ thống thể Parkinson

parkinsonian type
NMSQuest

Non – Motor Symptoms

Bảng câu hỏi triệu chứng không

Questionnaire

vận động

PD

Parkinson’s Disease

Bệnh Parkinson

PET

Positron Emission

Chụp cắt lớp phát xạ Positron

Tomography


PSP

Progressive Supranuclear

Liệt trên nhân tiến triển

Palsy
QSART

Quantitative Sudomotor

Test phản xạ sợi trục tiết mồ hôi

Axon Reflex Test

định lượng

QST

Quantitative Sensory Test

Test cảm giác định lượng

RSBD

REM Sleep Behavior

Rối loạn hành vi giấc ngủ cử

Disorder

động mắt nhanh

REM

Rapid Eye Movement

(Giấc ngủ) cử động mắt nhanh

ROC

Receiver Operating

(Đường cong) đặc trưng hoạt

Characteristic

động của bộ thu nhận

Respiratory Sinus

Biến thiên nhịp xoang theo hô

Arrhythmia

hấp

SBP

Systolic Blood Pressure

Huyết áp tâm thu

SCOPA-

Scales for Outcomes in

Thang điểm đánh giá rối loạn

AUT

Parkinson's disease –

thần kinh tự chủ trong bệnh

Autonomic

Parkinson

SSR

Sympathetic Skin Response

Đáp ứng giao cảm da

TST

Thermoregulatory Sweat

Test mồ hôi điều nhiệt

RSA

Test
UMSARS
UPDRS
VP

Unified Multiple System

Thang điểm thống nhất đánh giá

Atrophy Rating Scale

bệnh teo đa hệ thống

Unified Parkinson’s Disease

Thang điểm thống nhất đánh giá

Rating Scale

bệnh Parkinson

Vascular Parkinsonism

Hội chứng Parkinson mạch máu


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1 Các loại biến số trong nghiên cứu....................................................42
Bảng 2.2 Phân độ Ewing đánh giá mức độ tổn thương thần kinh tự chủ........44
Bảng 2.3 Điểm số theo phân độ Ewing...........................................................45
Bảng 2.4 Hệ số tương quan Pearson...............................................................55
Bảng 2.5 Ý nghĩa diện tích dưới đường cong ROC........................................56
Bảng 3.1 Phân bố theo tuổi khởi bệnh và thời gian mắc bệnh........................61
Bảng 3.2 Phân độ Hoehn & Yahr sửa đổi........................................................62
Bảng 3.3 Phân độ Hoehn & Yahr sửa đổi trung bình......................................62
Bảng 3.4 Điểm UPDRS và UMSARS............................................................63
Bảng 3.5 Triệu chứng vận động chính của bệnh Parkinson............................64
Bảng 3.6 Triệu chứng vận động chính của bệnh teo đa hệ thống....................64
Bảng 3.7 Triệu chứng thần kinh tự chủ trên lâm sàng của bệnh Parkinson....65
Bảng 3.8 Triệu chứng thần kinh tự chủ trên lâm sàng của bệnh MSA............66
Bảng 3.9 Đặc điểm hai phân nhóm bệnh teo đa hệ thống...............................67
Bảng 3.10 Kết quả các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch trên
bệnh Parkinson................................................................................................65

Bảng 3.11 Tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson......................69
Bảng 3.12 Kết quả các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tim mạch trên
bệnh teo đa hệ thống........................................................................................70
Bảng 3.13 Tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh teo đa hệ thống.............71
Bảng 3.14 So sánh kết quả các test giữa MSA-P và MSA-C..........................72
Bảng 3.15 So sánh tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ giữa teo đa hệ thống thể
Parkinson và thể tiểu não................................................................................73
Bảng 3.16 So sánh kết quả các test khảo sát chức năng thần kinh tự chủ giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống..................................................................75


Bảng 3.17 So sánh kết quả các test khảo sát chức năng thần kinh tự chủ giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống thể Parkinson...........................................78
Bảng 3.18 So sánh tỷ lệ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo
đa hệ thống thể Parkinson...............................................................................80
Bảng 3.19 Độ nhạy và độ đặc hiệu của điểm Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ
thống khi so với Parkinson..............................................................................82
Bảng 3.20 Độ nhạy và độ đặc hiệu của điểm Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ
thống thể Parkinson khi so với Parkinson.......................................................83
Bảng 3.21 Mối liên quan giữa mức độ tổn thương thần kinh tự chủ với tuổi và
thời gian mắc bệnh trên cả hai nhóm..............................................................84
Bảng 3.22 Mối liên quan giữa mức độ tổn thương thần kinh tự chủ và phân độ
Hoehn & Yahr sửa đổi theo nhóm trên nhóm Parkinson.................................85
Bảng 4.1 Các thơng số về các test thần kinh tự chủ của các nghiên cứu......101
Bảng 4.2 Tỷ lệ bất thường các test thần kinh tự chủ giữa các nghiên cứu....103
Bảng 4.3 Độ nhạy và độ đặc hiệu của thang điểm Ewing trong chẩn đoán
phân biệt bệnh Parkinson và MSA giữa các nghiên cứu...............................112


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Phân loại hội chứng Parkinson...........................................................4
Hình 1.2 Bệnh học bệnh Parkinson...................................................................5
Hình 1.3 Cơ chế bệnh Parkinson.......................................................................6
Hình 1.4 Bệnh học các giai đoạn tổn thương não của bệnh Parkinson.............7
Hình 1.5 Các nguyên nhân hội chứng Parkinson..............................................9
Hình 1.6 Tiên lượng sống cịn của hội chứng Parkinson................................10
Hình 1.7 Hệ thần kinh giao cảm......................................................................12
Hình 1.8 Hệ thần kinh đối giao cảm................................................................13
Hình 1.9 Cơ chế sinh bệnh học rối loạn thần kinh tự chủ bệnh Parkinson.....15
Hình 1.10 Cơ chế sinh bệnh học rối loạn thần kinh tự chủ trong bệnh teo đa hệ
thống................................................................................................................16
Hình 1.11 Test biến thiên nhịp tim với hít thở sâu..........................................20
Hình 1.12 Test biến thiên nhịp tim và huyết áp khi thay đổi tư thế................21
Hình 1.13 Test đáp ứng nhịp tim với nghiệm pháp Valsalva...........................23
Hình 1.14 Sóng đáp ứng giao cảm da điển hình, ghi từ điện cực đặt ở lịng bàn
tay và bàn chân, sau kích thích điện vào dây thần kinh giữa..........................24
Hình 1.15 Vỏ bao chuyên biệt, gắn kèm ống để tiêm acetylcholine...............25
Hình 1.16 Đáp ứng tiết mồ hơi với test QSART.............................................26
Hình 1.17 Vùng quan tâm của tim (hình trịn) và trung thất (hình vng) theo
mặt cắt chuẩn từ phía trước.............................................................................27
Hình 1.18 MIBG trên nhóm chứng và các hội chứng parkinson....................28
Hình 2.1 Máy điện cơ 4 kênh và 8 kênh, hãng Natus, Mỹ..............................46
Hình 2.2 Biến thiên nhịp tim bình thường khi hít thở sâu...............................47
Hình 2.3 Biến thiên nhịp tim bất thường khi hít thở sâu.................................47
Hình 2.4 Biến thiên nhịp tim bình thường khi thay đổi tư thế........................48
Hình 2.5 Biến thiên nhịp tim bất thường khi thay đổi tư thế..........................49


Hình 2.6 Biến thiên nhịp tim bình thường với test Valsalva...........................50
Hình 2.7 Biến thiên nhịp tim bất thường với test Valsalva.............................50

Hình 2.8 Test vận động thể lực đẳng trường...................................................51
Hình 2.9 Sóng đáp ứng giao cảm da, điện cực ở lịng bàn tay và bàn chân....52
Hình 2.10 Khơng có sóng đáp ứng với test ghi đáp ứng giao cảm da.............52
Hình 2.11 Sơ đồ quy trình thực hiện nghiên cứu.............................................53
Hình 3.1 Lưu đồ thu nhận mẫu........................................................................58


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Sự phân bố về giới mắc bệnh của nhóm Parkinson và MSA

59

Biểu đồ 3.2 Tuổi tại thời điểm nghiên cứu của nhóm Parkinson....................60
Biểu đồ 3.3 Tuổi tại thời điểm nghiên cứu của nhóm MSA............................61
Biểu đồ 3.4 Phân bố kiểu tổn thương thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson .
69 Biểu đồ 3.5 Phân bố kiểu tổn thương thần kinh tự chủ trên nhóm MSA
74
Biểu đồ 3.6 So sánh điểm Ewing giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống

76

Biểu đồ 3.7 So sánh biến thiên huyết áp tâm thu trung bình giữa bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống ở phút thứ 2, phút thứ 3 và phút thứ 5 sau khi
đứng so với huyết áp ban đầu..........................................................................77
Biểu đồ 3.8 So sánh tỷ lệ tổn thương thần kinh tự chủ dựa trên các test giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống..................................................................79
Biểu đồ 3.9 Đường cong ROC biểu hiện độ nhạy và độ đặc hiệu của thang
điểm Ewing trong chẩn đoán teo đa hệ thống khi so với bệnh Parkinson......81
Biểu đồ 3.10 Đường cong ROC biểu hiện độ nhạy và độ đặc hiệu của thang
điểm Ewing trong chẩn đoán MSA-P khi so với bệnh Parkinson...................83

Biểu đồ 3.11 Biểu đồ phân tán (scatter plot) biểu hiện mối liên quan giữa mức
độ tổn thương thần kinh tự chủ và điểm UPDRS phần III (vận động) trên
nhóm Parkinson...............................................................................................86
Biểu đồ 3.12 Biểu đồ phân tán (scatter plot) biểu hiện mối liên quan giữa mức
độ tổn thương thần kinh tự chủ và điểm UMSARS phần II (vận động) trên
nhóm MSA......................................................................................................87


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN............................................................................................... i
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT.........................................................................v
DANH MỤC CÁC BẢNG.............................................................................. vii
DANH MỤC CÁC HÌNH................................................................................ ix
DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ..........................................................................xi
MỞ ĐẦU.............................................................................................................1
CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU...................................................... 4
1.1 Bệnh Parkinson và teo đa hệ thống............................................................... 4
1.2 Rối loạn chức năng thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống
.....................................................................................................................11
1.3 Các test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ và vai trị trong chẩn đốn
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống....................................................................19
1.4 Tình hình nghiên cứu về đánh giá mức độ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống trong và ngoài nước............................................32
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........39
2.1 Thiết kế nghiên cứu..................................................................................... 39
2.2 Đối tượng nghiên cứu..................................................................................39
2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu............................................................... 40
2.4 Cỡ mẫu của nghiên cứu............................................................................... 40

2.5 Xác định các biến số độc lập và phụ thuộc................................................. 42
2.6 Phương pháp, công cụ đo lường, thu thập số liệu....................................... 45
2.7 Quy trình nghiên cứu...................................................................................53
2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu....................................................................55
2.9 Đạo đức trong nghiên cứu........................................................................... 56
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................. 58
3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..........................................................59
3.2 Đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh Parkinson
và teo đa hệ thống..............................................................................................68
3.3 So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ
thống.................................................................................................................. 75
3.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu của bộ test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ
trong chẩn đoán phân biệt giữa bệnh teo đa hệ thống và Parkinson..................81
3.5 Mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng của
bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống...............................84
CHƯƠNG 4
BÀN LUẬN...........................................................................88


4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu..........................................................88
4.2 Đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân bệnh Parkinson
và teo đa hệ thống..............................................................................................98
4.3 So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ
thống................................................................................................................ 100
4.4 Độ nhạy và độ đặc hiệu bộ test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ trong
chẩn đoán phân biệt giữa bệnh teo đa hệ thống và Parkinson.........................111
4.5 Mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức độ nặng của
bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ thống.............................114
4.6 Hạn chế của đề tài......................................................................................119

KẾT LUẬN.................................................................................................... 121
KIẾN NGHỊ................................................................................................... 122
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CĨ LIÊN QUAN CỦA
TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Phiếu thu thập dữ liệu
Phụ lục 2. Bản thông tin dành cho đối tượng nghiên cứu và chấp thuận nghiên
cứu
Phụ lục 3. Tiêu chuẩn đồng thuận chẩn đoán bệnh teo đa hệ thống 2008 Phụ lục
4 Quy trình thực hiện test đánh giá chức năng thần kinh tự chủ tại bệnh viện
Phụ lục 5 Phác đồ chẩn đoán và điều trị bệnh Parkinson Phụ lục 6 Thang điểm
SCOPA-AUT vàNMSQuest
Phụ lục 7. Bệnh án minh họa
Phụ lục 8. Chấp thuận của Hội đồng đạo đức
Phụ lục 9. Thang điểm thống nhất đánh giá bệnh Parkinson UPDRS và bệnh teo
đa hệ thống UMSARS
Phụ lục 10. Danh sách bệnh nhân nghiên cứu


1

MỞ ĐẦU
Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thối hóa thần kinh, bao
gồm bệnh Parkinson tự phát, hội chứng Parkinson thứ phát, hội chứng
Parkinson khơng điển hình và hội chứng Parkinson di truyền [87]. Hội chứng
Parkinson không điển hình do thối hóa là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc
hiệu khác ngồi triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo
đa hệ thống (MSA), liệt trên nhân tiến triển, thối hóa vỏ não hạch nền và sa
sút trí tuệ thể Lewy [78]. Trong đó, teo đa hệ thống là bệnh lý tương đối hiếm
gặp, với tỷ lệ mới mắc mỗi năm khoảng 0,7 trường hợp trên 100,000 dân [30].

Các bệnh của alpha-synuclein là những bệnh thoái hóa thần kinh đặc
trưng bởi sự kết tập quá mức của các protein alpha-synuclein, hình thành nên
các thể vùi, gọi là thể Lewy [67]. Bất thường tích tụ alpha-synuclein trong các
vùng thần kinh tự chủ trung ương và ngoại biên gây ra rối loạn chức năng
thần kinh tự chủ trong bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. Tuy nhiên, vị trí kết
tập alpha-synuclein khác nhau đưa đến khác biệt về bệnh học và biểu hiện lâm
sàng giữa hai bệnh lý này. Trong bệnh Parkinson, các thể Lewy nằm trong các
tế bào thần kinh, sợi thần kinh và kết tập đầu tiên ở các hạch thần kinh tự chủ
ngoại biên, sau đó lan ra các vùng thần kinh tự chủ trung ương. Ngược lại,
bệnh teo đa hệ thống ảnh hưởng chủ yếu đến các vùng thần kinh tự chủ trung
ương, đặc trưng bằng hiện tượng dư thừa số lớn các thể vùi nằm trong bào
tương của các tế bào thần kinh đệm ít nhánh [46].
Chẩn đốn sớm bệnh Parkinson và teo đa hệ thống đều có ý nghĩa quan
trọng, khi mà đáp ứng với điều trị và tiên lượng hai bệnh này hoàn toàn khác
nhau; bệnh teo đa hệ thống gây tàn phế nặng hơn và thời gian sống còn ngắn
hơn, với tiên lượng tử vong tính từ lúc chẩn đốn trung bình là 5 năm [82].
Tuy nhiên, do chẩn đốn chủ yếu dựa vào lâm sàng nên có một số trường hợp
rất khó phân biệt giữa bệnh Parkinson với teo đa hệ thống, đặc biệt là khi có
biểu


hiện rối loạn thần kinh tự chủ đi kèm [132]. Chính vì vậy, nhiều phương pháp
đã ra đời nhằm giúp chẩn đốn phân biệt hai bệnh này, trong đó có các test
đánh giá chức năng thần kinh tự chủ [73].
Khảo sát chức năng thần kinh tự chủ là một phương pháp khơng xâm
lấn, có thể đánh giá độ nặng, đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ và là một
trong các phương tiện hữu ích có thể giúp phân biệt bệnh Parkinson với bệnh
teo đa hệ thống; mức độ bất thường các test này cũng có liên quan với mức độ
nặng của bệnh [29], [81], [100]. Tại Việt Nam, khi khảo sát bằng các test, tỷ
lệ rối loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson là 8,3 – 55% và trên bệnh teo

đa hệ thống là 41,7 – 70% [19], [20]. Năm 2017, khi nghiên cứu trên 62 bệnh
nhân MSA và 96 bệnh nhân Parkinson, tác giả Anne Pavy-LeTraon đã đưa ra
kết luận, kết hợp bộ 5 test Ewing (bao gồm test hít thở sâu, test biến thiên
nhịp tim và huyết áp khi đứng, test Valsalva, test vận động thể lực đẳng
trường) là phương tiện nhanh và không xâm lấn trong chẩn đoán phân biệt
bệnh Parkinson và MSA, với độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 42% [102]. Tuy
nhiên, độ nhạy và độ đặc hiệu của các test này trong chẩn đoán phân biệt giữa
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống cũng cịn khác nhau giữa các nghiên cứu
[28]. Ngồi ra, vẫn có vài nghiên cứu cho thấy khơng thể phân biệt bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống bằng các test đánh giá thần kinh tự chủ [79],
[108].
Như vậy, câu hỏi đặt ra trong thực hành là mức độ rối loạn thần kinh tự
chủ giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống khác biệt có ý nghĩa hay khơng
và ngưỡng điểm Ewing nào giúp chẩn đoán phân biệt hai bệnh lý này. Để giải
đáp câu hỏi trên, chúng tôi đã tiến hành nghiên cứu “Đánh giá mức độ rối
loạn thần kinh tự chủ trên bệnh Parkinson và teo đa hệ thống” với các
mục tiêu:
1. Khảo sát đặc điểm rối loạn thần kinh tự chủ trên các test ở bệnh nhân
bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.


2. So sánh mức độ rối loạn thần kinh tự chủ giữa bệnh Parkinson và teo
đa hệ thống.
3. Xác định độ nhạy và độ đặc hiệu của bộ test Ewing trong chẩn đoán
phân biệt giữa bệnh Parkinson và teo đa hệ thống.
4. Xác định mối liên quan giữa mức độ rối loạn thần kinh tự chủ với mức
độ nặng của bệnh Parkinson và mức độ nặng của bệnh teo đa hệ
thống.

CHƯƠNG 1
1.1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU

BỆNH PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG
Hội chứng Parkinson là một nhóm lớn các bệnh thối hóa thần kinh

thường gặp ở người lớn tuổi, bao gồm nhiều bệnh: bệnh Parkinson tự phát,
hội chứng Parkinson thứ phát do các ngun nhân khơng phải thối hóa, hội
chứng Parkinson khơng điển hình và hội chứng Parkinson thối hóa di truyền
(hình 1.1) [87]. Trong đó, bệnh Parkinson tự phát là nhóm bệnh thường gặp
nhất, đây cũng là bệnh thối hố thần kinh thường gặp thứ hai chỉ sau bệnh
Alzheimer [23]. Hội chứng Parkinson khơng điển hình do thối hóa đã được
mơ tả từ thập niên 1960, là nhóm bệnh có các triệu chứng đặc hiệu khác ngồi
triệu chứng điển hình của bệnh Parkinson, bao gồm bệnh teo đa hệ thống, liệt
trên nhân tiến triển, thối hóa vỏ não – hạch nền, và sa sút trí tuệ thể Lewy
[78].

Hội chứng Parkinson

BệnhHội chứng ParkinsonParkinson
Hội chứngHội chứng
khơng điển hình
ParkinsonParkinson
thứ phátdi truyền (Mạch máu,(Thất điều gai viêm nhiễm,tiểu não, bệnh thuốc, độc chất,Huntington, chuy

hóathể
vỏ(MSA)
não hạch

nền
(CBD)
Teo đa Liệt trên Sa sút trí hệ thống nhânThối
tiến tuệ
triển
Lewy
(PSP)(DLB)
lực bình thường) gen PARK)
Hình 1.1 Phân loại hội chứng Parkinson
(Nguồn: McFarland, 2016 [87])
MSA: Multiple system atrophy

PSP: Progressive Supranuclear

Palsy DLB: Dementia Lewy Body

CBD: Corticobasal degeneration


1.1.1 Bệnh Parkinson
Định nghĩa
Bệnh Parkinson (Parkinson’s disease, PD) được James Parkinson mô tả
vào năm 1817, bao gồm những triệu chứng điển hình là vận động chậm chạp,
cứng đờ, run khi nghỉ và mất ổn định tư thế [131]. Năm 2015, Hội Bệnh
Parkinson và Rối Loạn Vận Động Thế Giới (MDS) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn
đoán bệnh Parkinson. Tiêu chuẩn này được thiết kế dành cho nghiên cứu, tuy
nhiên vẫn được sử dụng rộng rãi trong chẩn đoán lâm sàng [106] (phụ lục 5).
Dịch tễ học
Tỷ lệ mới mắc bệnh Parkinson ở các nước Châu Á là 1,5 – 17/100,000,
thấp hơn so với Châu Âu (9 – 22/100,000) và Bắc Mỹ (11 – 13/100,000) [24].

Tỷ lệ mắc bệnh Parkinson ở Mỹ là 107-187/100,000, sau 65 tuổi chiếm 34%
[4].
Giải phẫu sinh lý bệnh

Hình 1.2 Bệnh học bệnh Parkinson
(Nguồn: Ian RAM, 2001[65])
Bệnh Parkinson đặc trưng bởi hiện tượng mất các tế bào sắc tố trong
phần đặc của liềm đen ở trung não, do vậy chất đen trở nên nhạt màu hơn.
Các tế bào này sản sinh dopamine đưa tới thể vân. Khi số lượng các tế bào
này mất


đi quá 60% sẽ thiếu hụt trầm trọng dopamine, gây ra các triệu chứng về vận
động. Trong hệ chất đen – thể vân, hai chất trung gian hóa học là
acetylcholine và dopamine đóng vai trị đối kháng nhau. Sự cân bằng giữa hai
chất này đảm bảo sự cân bằng trong hoạt động hưng phấn và ức chế của các
hạch nền. Thiếu hụt dopamine gây mất cân bằng hệ thống, và gây ra các triệu
chứng của bệnh Parkinson [8], [83].

Hình 1.3 Cơ chế bệnh Parkinson
(Nguồn: Martin Branco D, 2010 [85])
EOPD (Early-onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát sớm
LOPD (Late onset Parkinson’s disease): bệnh Parkinson khởi phát muộn
NMDA (N-Methyl-D-Aspartate)
Bệnh Parkinson thể gia đình thường liên quan đến đột biến gen. Trong
khi đó, thể rải rác liên quan đến quá trình stress oxi và nitro hóa, làm suy yếu
chức năng hệ thống ubiquitin – proteasome (UPS). Hai cơ chế này làm cho
các alpha synuclein gấp cuộn, xoắn khơng chính xác. Các alpha synuclein
xoắn bất thường này tích tụ lại hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy,
làm chết các

tế bào thần kinh dopaminergic ở chất đen, đưa đến các rối loạn vận động gây
tàn phế theo thời gian [85].
Tiến triển bệnh
Quá trình tiến triển bệnh Parkison đã được chấp thuận rộng rãi do
Braak và cộng sự đưa ra, dựa trên đánh giá sự tích tụ alpha synuclein trong
não trên 110 đối tượng [36].

Hình 1.4 Bệnh học các giai đoạn tổn thương não của bệnh Parkinson
(Nguồn: Doty RL, 2012 [50])
Giai đoạn 1 theo Braak, quá trình bệnh khởi đầu từ thân não thấp ở
nhân lưng vận động của dây thần kinh X và ở vùng khứu giác phía trước. Vì
vậy, bệnh nhân sẽ biểu hiện triệu chứng mất mùi và rối loạn thần kinh tự chủ
trước khi triệu chứng vận động đầu tiên xuất hiện. Giai đoạn 2, bệnh tiến triển
đến các trung tâm tiếp nhận cảm giác ở thân não, và thối hóa các trung tâm
này có thể giải thích các triệu chứng khơng vận động của bệnh Parkinson, bao
gồm đau tự phát, trầm cảm, rối loạn giấc ngủ. Giai đoạn Braak 3 và 4, sự tích
tụ alpha synuclein lên đến chất đen, trần cầu não (pontine tegmentum), trung
não (midbrain), vùng nền não trước (basal forebrain), các rối loạn giấc ngủ
tiến triển thành rối loạn hành vi giấc ngủ cử động mắt nhanh (rapid eye
movement (REM)


sleep behavioral disorders (RSBD)) do ảnh hưởng nhân cuống – cầu não.
Thối hóa nhân cuống – cầu não khơng chỉ gây ra RSBD, mà cịn có thể dẫn
đến rối loạn chức năng thực hành, cũng như suy giảm nhận thức với ảo giác,
hoang tưởng. Giai đoạn Braak 5 và 6, quá trình bệnh xâm lấn lên vỏ não, biểu
hiện rối loạn chức năng nhận thức nặng và sa sút trí tuệ tiến triển [36], [131].
1.1.2 Teo đa hệ thống

Định nghĩa
Teo đa hệ thống (MSA) là một bệnh thối hóa thần kinh, tăng tiến dần
với các triệu chứng của Parkinson, thất điều tiểu não, suy giảm chức năng tự
chủ, rối loạn chức năng niệu – sinh dục và bệnh lý của bó vỏ gai. Bệnh được
phân chia thành 2 phân nhóm chính là nhóm với triệu chứng tiểu não ưu thế
(MSA-C) và nhóm với triệu chứng parkinson ưu thế (MSA-P). Phân nhóm
MSA-P hay MSA-C tuỳ thuộc vào triệu chứng Parkinson hay tiểu não ưu thế
hơn tại thời điểm đánh giá và triệu chứng vận động ưu thế này có thể thay đổi
theo thời gian [58].
Năm 2008, các chuyên gia về MSA, bao gồm các nhà lâm sàng, bệnh lý
học và hình ảnh học, đã thống nhất bản đồng thuận thứ hai về các tiêu chuẩn
chẩn đoán MSA của Hội Thần Kinh Hoa Kỳ và Hội Thần Kinh Tự Chủ Hoa
Kỳ [58] (phụ lục 3). Tháng 4 năm 2022, Hội rối loạn vận động thế giới
(MDS) vừa đưa ra tiêu chuẩn mới chẩn đốn MSA, vẫn dựa trên các tiêu
chuẩn chính của năm 2008 và có bổ sung thêm các dấu hiệu hỗ trợ, giúp chẩn
đoán bệnh MSA sớm hơn [128].
Dịch tễ học
Theo nghiên cứu của Munhoz và cộng sự trong 10 năm trên 1528
trường hợp hội chứng Parkinson, liệt trên nhân tiến triển (PSP) và teo đa hệ
thống (MSA) là hai bệnh thường gặp nhất trong hội chứng Parkinson khơng
điển hình,


chiếm tỷ lệ 3,86% và 3,4%, kế đến là sa sút trí tuệ thể Lewy (LBD) 2,75%, và
hiếm gặp nhất là thối hóa vỏ não-hạch nền (CBD) 0,39% [92] (hình 1.5).

Hình 1.5 Các nguyên nhân hội chứng Parkinson
(Nguồn: Utiumi, 2012 [121])
MSA (Multiple system atrophy): teo đa hệ thống
PSP (Progressive Supranuclear Palsy): liệt trên nhân tiến triển

DLB (Dementia Lewy Body): sa sút trí tuệ thể Lewy
CBD (Corticobasal degeneration): thối hóa vỏ não hạch
nền VP (Vascular Parkinsonism): hội chứng Parkinson mạch
máu
DIP (Drug-Induced Parkinsonism): hội chứng Parkinson do thuốc
Teo đa hệ thống là bệnh lý tương đối hiếm gặp, với tỷ lệ mới mắc trung
bình mỗi năm ước tính khoảng 0,7 trường hợp trên 100,000 dân. Tỷ lệ hiện
mắc ước tính 3,4 đến 4,9 trường hợp/100,000 dân, tăng lên 7,8/100,000 ở
người trên 40 tuổi. Tỷ lệ mắc bệnh MSA ở Hoa Kỳ là 4,4/100,000, với phần
lớn bệnh nhân là hội chứng Parkinson kết hợp với các triệu chứng vận động
khác, thể MSA-P thường gặp ở các nước phương Tây. Trong khi đó, ở Nhật
Bản, MSA-C là biến thể thường gặp hơn [10], [63].


Giải phẫu bệnh
Giải phẫu bệnh của MSA là hiện tượng dư thừa số lớn các thể vùi trong
bào tương của các tế bào thần kinh đệm, các thể vùi là do các protein synuclein xoắn lại thành sợi tạo ra. Về mặt giải phẫu bệnh, bệnh MSA cùng
với bệnh Parkinson và sa sút trí tuệ thể Lewy được coi như có chung bản chất
là rối loạn của -synuclein và được gọi là bệnh của -synuclein [58].
Tiến triển bệnh
Mặc dù bệnh nhân ở nhóm MSA-C có vẻ diễn tiến chậm hơn MSA-P,
tuy nhiên cả hai nhóm MSA đều tiến triển nhanh và hơn 40% bệnh nhân với
chẩn đốn “rất có thể là MSA” đều tàn phế nặng hoặc phải sử dụng xe lăn sau
khởi phát bệnh 5 năm [60].

Hình 1.6 Tiên lượng sống còn của hội chứng Parkinson
(Nguồn: Macleod, 2015 [82])


Năm 2015, tác giả Macleod và cộng sự đã khảo sát về tiên lượng tử

vong trên bệnh nhân bệnh Parkinson và các hội chứng Parkinson khơng điển
hình. Kết quả nghiên cứu tìm thấy, bệnh Parkinson tự phát có tiên lượng dài
nhất, với tiên lượng sống cịn trung bình là 7,8 năm tính từ lúc chẩn đốn.
Trong khi đó, các hội chứng Parkinson do thối hóa có tiên lượng xấu hơn với
thời gian sống còn ngắn hơn, bệnh teo đa hệ thống trung bình là 5,1 năm, liệt
trên nhân tiến triển 2,6 năm, và sa sút trí tuệ thể Lewy là 3,3 năm tính từ lúc
chẩn đốn [82] (hình 1.6).
1.2

RỐI LOẠN CHỨC NĂNG THẦN KINH TỰ CHỦ TRÊN BỆNH
PARKINSON VÀ TEO ĐA HỆ THỐNG

1.2.1 Sinh lý hệ thần kinh tự chủ
Hệ thần kinh tự chủ được chia thành: hệ giao cảm và hệ đối giao cảm.
Hệ thần kinh tự chủ được hoạt hóa chủ yếu bởi các trung tâm ở tủy
sống,
thân não và hạ đồi. Một phần của vỏ não, đặc biệt là vùng hệ viền, cũng có thể
truyền tín hiệu đến các trung tâm bên dưới và ảnh hưởng đến hệ thần kinh tự
chủ [61].
1.2.1.1 Hệ đối giao cảm
Phân bố 3 nơi:
 Não giữa: nang củ não sinh tư trước, phát ra các sợi đi theo thành phần của
dây thần kinh III tới chi phối hoạt động đồng tử.
 Hành não: phát ra các sợi đi trong thành phần của các dây thần kinh III,
VII, IX, X.
 Vùng tủy cùng (S1, S2, S3, S4): phát ra các sợi đi trong thành phần các dây
thần kinh chậu.
Gồm các nhân ở não và tủy: nhân phụ (accessory nucleus) của dây III, nhân
nước bọt trên và dưới (superior & inferior salivatory nucleus) của dây VII &

XI, nhân lưng (dorsal nucleus) của dây X và cột nhân trung gian ngoài
(intermediolateral nucleus) thuộc sừng bên chất xám tủy gai [14], [61].

Hình 1.7 Hệ thần kinh đối giao cảm
(Nguồn: Hall JE, 2016 [61])
1.2.1.2 Hệ giao cảm
Phân bố sừng bên chất xám tủy sống, từ cột nhân trung gian ngoài
(intermediolateral nucleus), liên tục từ đốt ngực 1 đến đốt thắt lưng 2 [61].


Hình 1.8 Hệ thần kinh giao cảm
(Nguồn: Hall JE, 2016 [61])
1.2.2 Cơ chế sinh bệnh học rối loạn thần kinh tự chủ trong bệnh
Parkinson và teo đa hệ thống
Các bệnh của alpha-synuclein là những bệnh thối hóa thần kinh, đặc
trưng bởi sự kết tập quá mức của các protein alpha-synuclein bên trong các tế
bào thần kinh, sợi thần kinh, và trong tế bào thần kinh đệm. Có 3 thể bệnh
chính của alpha-synuclein, bao gồm bệnh Parkinson, sa sút trí tuệ thể Lewy,
và teo đa hệ thống [67]. Bất thường tích tụ alpha-synuclein trong các vùng
thần kinh tự chủ trung ương và ngoại biên gây ra rối loạn chức năng thần kinh
tự chủ trong bệnh Parkinson và teo đa hệ thống. Tuy nhiên, sự khác biệt vị trí
kết tập


alpha-synuclein đưa đến khác biệt về bệnh học và biểu hiện lâm sàng giữa hai
bệnh lý này [46].
Mạng lưới thần kinh tự chủ trung ương trải dài từ vùng vỏ não và gian
não đến thân não, bao gồm cầu não, trung não, hành não và tuỷ sống. Vùng
này kiểm soát hoạt động của các tế bào thần kinh giao cảm và đối giao cảm

tiền hạch. Trong khi đó, vùng ngoại biên của hệ thống thần kinh tự chủ bao
gồm hệ thần kinh ruột, các hạch thần kinh giao cảm, đối giao cảm và vùng
hậu hạch tương ứng. Trong bệnh Parkinson, các alpha-synuclein xoắn bất
thường tích tụ lại hình thành nên các thể vùi, gọi là thể Lewy, nằm trong các
tế bào thần kinh (neuron) và sợi thần kinh (neurite). Các thể Lewy này kết tập
đầu tiên ở các hạch thần kinh tự chủ ngoại biên, sau đó lan ra các vùng thần
kinh tự chủ trung ương. Ngược lại, bệnh teo đa hệ thống ảnh hưởng đầu tiên
đến mạng lưới thần kinh tự chủ trung ương, đặc trưng bằng hiện tượng dư
thừa số lớn các thể vùi nằm trong bào tương của các tế bào thần kinh đệm ít
nhánh (hình 1.9 và 1.10) [46].
Ngồi thối hóa chất đen trong bệnh Parkinson, thể Lewy và mất tế bào
thần kinh cịn tìm thấy ở: (1) các vùng điều hòa thần kinh tự chủ, bao gồm
vùng hạ đồi, nhân cận cánh tay, vùng lưới trung gian của hành tủy, nhân lục,
và nhân raphe; (2) các vùng đối giao cảm tiền hạch, bao gồm nhân EdingerWestphal và nhân lưng vận động phế vị; (3) các nhân giao cảm tiền hạch ở cột
nhân trung gian ngoài và (4) các tế bào thần kinh trong hạch thần kinh tự chủ
cạnh sống. Một số nghiên cứu cịn tìm thấy mất các tế bào thần kinh và tích tụ
thể Lewy ở hạch giao cảm. Ngoài ra, bệnh học alpha synuclein cịn được báo
cáo tìm thấy ở vùng bụng bên hành não và đám rối thần kinh ruột trong bệnh
Parkinson. Các tổn thương trong vùng điều hòa thần kinh tự chủ là nguyên
nhân chính gây ra rối loạn chức năng tự chủ tim mạch, tiết mồ hôi, và chức
năng tiêu hóa – tiết niệu [26], [38].