THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chƣơng 5
THUỐC ĐIỀU TRỊ BỆNH PARKINSON
Mục tiêu:
1. Trình bày được các nhóm thuốc điều trị bệnh Parkinson theo tác dụng, cho ví dụ
minh họa. Nói được cơ chế tác dụng của levodopa và carbidopa.
2. Trình bày được cơng thức cấu tạo, tên khoa học, tính chất lý hóa và cơng dụng chính
của levodopa, carbidopa, benztropin mesylat và biperiden hydroclorid.
A. BỆNH PARKINSON
Được James Parkinson mô tả năm 1817 với các triệu chứng:
- Run đầu chi, môi, lưỡi ( 8 lần/phút) ở trạng thái nghỉ.
- Mặt thờ ơ lãnh đạm (giống mặt nạ), tăng tiết.
- Tư thế cứng đờ do tăng trương lực cơ; phối hợp động tác khó khăn.
Tiến triển: Suy giảm trí nhớ.
Đối tượng mắc bệnh:
- Người > 55 tuổi chiếm tỷ lệ cao/tổng bệnh nhân parkinson.
- Di chứng tổn thương não (chấn thương, viêm não…).
Cơ chế bệnh: Chưa giải thích đầy đủ.
- Cho rằng thiếu hụt dopamin, cường hoạt cholinergic trong não.
- Chống parkinson bằng tăng hoạt tính dopamin và ức chế cholin.
B. THUỐC CHỐNG PARKINSON
* PHÂN LOẠI:
Nhóm 1. Thuốc hƣng dopamin:
Bảng 5.1. Thuốc hưng dopamin chống parkinson
Tên thuốc
Amantadine .HCl
Cabergoline
Entacapone

Levodopa
Lisuride maleate
Pergolide mesilate
Pramipexole .HCl
Ropinirole .HCl
Selegiline .HCl
Tolcapone

Nguồn gốc
Tổng hợp
D/c ergot
Tổng hợp
Tổng hợp
D/c ergot
D/c ergot
Tổng hợp
Tổng hợp
Tổng hợp
Tổng hợp

1

Liều dùng (NL)
Uống 0,1-0,2 g/24 h
Uống 1-6 mg/24 h
Uống 200 mg/lần
Xem levodopa
Uống buổi tối: 200 g
Uống liều đầu 50 g
Uống 125 g/lần

Uống 750 g/24 h
Uống 10 mg/24 h
Uống 100 mg/lần


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Các loại thuốc và cơ chế tác dụng:
(1). Levodopa: Giải phóng dopamin trong não, phát huy tác dụng.
(2). Thuốc ức chế enzym chuyển hóa dopamin:
+ Cathechol-O-methyltransferase (COMT): Entacapone, tolcapone.
+ Monoamine oxydase (MAO): Selegiline.
+ Dopa-decarboxylase: Carbidopa, benserazide, ...Bảo vệ levodopa từ ngoại vi,
trước khi vào não.
(3).Thuốc tác dụng giống dopamin:
- Dẫn chất ergotamin: Cabergoline, lisuride, metergoline, pergolide
- Thuốc khơng ergotamin: Pramipexole, ropinirole.
Tác dụng: Kích thích trực tiếp thụ thể, duy trì dopamin hậu sinap.
(4). Amantadine: Thuốc chống cúm có tác dụng chống parkinson. Coi là dopamin
yếu kết hợp tác dụng antimuscarinic.
Nhóm 2. Thuốc antimuscarinic chống parkinson (bảng 5.2).
Bảng 5.2. Thuốc antimuscarinic chống parkinson
Tên thuốc
Công thức
Tác dụng
* Thuốc nguồn gốc thiên nhiên
Atropine sulfat
Th. TKTV

Kháng cholin

U: 0,25 mg/lần.

l- Hyoscyamine

Kháng cholin

U: 0,5 mg/lần

* Thuốc tổng hợp hóa học
xem trong bài
Benztropine

- Giãn cơ vân

U: 1 mg/lần

Biperiden .HCl
Orphenadrine
Procylidine
Trihexyphenidyl

- Giãn cơ vân.
- Giãn cơ vân
- Giãn cơ vân
- Giảm rung cơ.

216mg/24 h
U: 50 mg/lần

2,530mg/24 h
U: 1mg/lần/24 h

Th. TKTV

Xem trong bài

Liều dùng (NL)

* LỰA CHỌN THUỐC ĐIỀU TRỊ PARKINSON:
1. Chưa rõ triệu chứng parkinson: Chưa dùng thuốc.
2. Xác định rõ triệu chứng, bệnh còn nhẹ và chưa thường xuyên:
Thuốc chọn đầu: Amantadine hoặc thuốc antimuscarinic.
Antimuscarinic hiệu quả khi có run đầu chi, run mơi; thích hợp cho bệnh nhân
trẻ. Có thể bắt đầu bằng selegiline.
3. Thường xuyên xuất hiện triệu chứng:
- Thuốc lựa chọn đầu:
+ Thuốc giống dopamine: Phù hợp bệnh nhân mới, trẻ tuổi.
+ Levodopa: Thích hợp người cao tuổi hoặc sau khi dùng thuốc giống dopamin
khơng có hiệu quả.
- Khi nhất thiết phải dùng levodopa cần tuân theo nguyên tắc:
2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

+ Bắt đầu bằng liều dùng thấp, tăng dần tới liều hiệu quả.
+ Uống levodopa kèm thuốc ức chế dopa-decarboxylase (carbidopa,…).

+ Thay đổi số lần uống/24 h, dạng bào chế. Xu hướng giảm liều.
+ Không dừng thuốc đột ngột.
+ Sau thời gian dài (> 1 năm) dùng levodopa: Giảm liều levodopa + kết hợp
thuốc khác để giảm tác dụng phụ.
* Một số thuốc:
LEVODOPA
H
HO

CH2

NH2
C
COOH

HO

Tên khác: L-dopa; Levopa
Công thức: C9H11NO4 ptl : 197,2
Tên khoa học: Acid 2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl) propionic
Là đồng phân (-) của dopa nên gọi là levodopa.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng kem; biến màu trong không khí, ánh sáng (OH phenol).
- Tan nhẹ trong nước; khơng tan trong ethanol, ether; dễ tan trong HCl M.
Hóa tính:
- Dễ bị oxy hóa (diphenol).
- Lưỡng tính (acid amin), lệch về acid (dung dịch trong nước có pH 4,5-7,0).
Định tính:
- Với FeCl3 cho màu xanh lục (OH phenol).
- Dung dịch HCl 1M; thêm NaNO2 + amoni molypdat: màu vàng.

- Hấp thụ UV: MAX 280 nm; E(1%, 1 cm) 137 (HCl 0,1 M).
- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định lượng:
- Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế.
- Quang phổ UV; đo ở 280 nm (dung dịch 30 mg/1 lít HCl 0,1 M).
Tác dụng:
- Trong não: Loại CO2 dopamin, ức chế dẫn truyền thần kinh trung ương.
- Ngoại vi: 95% levodopa  dopamin, khơng tới đích tác dụng (não).
- Dùng kèm chất ức chế enzym (carbidopa): 80% liều dùng vào não.
Chỉ định: Parkinson.
- Hiệu quả tốt: Cứng đờ, mất điều hịa thao tác.
- Hiệu qủa khơng chắc chắn: run đầu chi, môi, lưỡi.
Bắt đầu liều thấp. Dùng thuốc kéo dài (> 6 tháng) mới có hiệu quả.
3


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Liều dùng: Uống cùng hoặc sau ăn.
- Đơn độc: Người lớn: Liều đầu 125 mg/lần; 2 lần/24 h. Sau 3-7 ngày tăng liều
dần, tới tối đa 8 g/24 h (chia lần).
- Kèm chất ức chế enzym dopa-decarboxylase: Giảm liều levodopa.
Viên hỗn hợp: Levodopa
100 mg
100 mg
Carbidopa
10 mg
25 mg

Người lớn uống ban đầu 1 viên/lần; 3 lần/24 h; tăng dần: Levodopa 0,75-2 g/24
h; carbidopa 75-200 mg/24 h.
- Kèm với thuốc ức chế Cathechol-O-methyltransferase (COMT):
Viên levodopa-carbidopa (4:1) + 200 mg entacapone.
Tác dụng không mong muốn: Nôn; tăng nhịp tim; hạ huyết áp (do dopamin hình
thành ở ngoại vi).
Thận trọng hoặc chống chỉ định:
Glaucom, bệnh tim-mạch, bệnh phổi, co cơ, tâm thần, suy gan.
Bảo quản: Tránh ánh sáng và tránh tiếp xúc với chất oxy hóa.
CARBIDOPA
CH3
HO

CH2 C COOH . H2O
NH NH2

HO

Công thức: C10H14N2O4 .H2O ptl : 244,2
Tên khoa học: Acid 3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazino-2-methylpropionic
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng, khơng mùi; dễ bị oxy hóa (diphenol).
- Tan trong HCl 3 M; tan nhẹ trong nước; khó tan trong dung mơi hữu cơ.
- Hấp thụ UV: MAX 283 nm (HCl/methanol).
- Với FeCl3 cho màu xanh lục (OH phenol).
- Khử thuốc thử Fehling: tủa Cu2O (màu nâu đỏ).
Tác dụng: Phong bế dopa-decarboxylase ngoại vi, bảo vệ levodopa.
Chỉ định: Uống cùng để bảo vệ levodopa trong huyết tương và ngoại vi. Tỷ lệ phối
hợp: Carbidopa : levodopa (1: 4 hoặc 1: 10).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

4


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

BENZTROPINE MESILATE
N Me
. CH3SO3H
H

Ph

O CH
Ph

Tên khác: Benzatropine mesilate
Công thức: C21H25NO .H3C-SO3H ptl : 403,5
Tên khoa học: 3-Benzhydroxytropane methanesulphonate
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, hút ẩm. Dễ tan trong nước, alcol; khó tan trong
ether.
Tác dụng: Giãn cơ vận động. Thuốc antimuscarinic.
Chỉ định:
- Parkinson nhẹ và trung bình:
Người lớn uống liều đầu 0,5-1 mg/24 h; cứ 6 ngày tăng 0,5 mg, tới tối đa 6
mg/24 h.
Cấp cứu: Tiêm IM hoặc IV 1-2 mg.
- Cứng cơ do dùng thuốc chống rối loạn tâm thần:

Người lớn uống, tiêm (IM, IV) 1-4 mg/24 h; liều đơn hoặc chia 2 lần.
Tác dụng khơng mong muốn: Kháng cholinergic: Khơ miệng, bí đái…
Bảo quản: Tránh ẩm.
Đọc thêm:
BENSERAZIDE HYDROCLORID
HO
HO

OH
CH2 NH NHCO CH CH2OH
NH2 . HCl

Cơng thức: C10H15N3O5 .HCl ptl: 293,7
Tên khoa học: 2-Amino-3-hydroxy-2’-(2,3,4-trihydroxybenzyl)propanohydrazide
hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước; tan nhẹ trong ethanol.
Tác dụng: Phong bế dopa-decarboxylase bảo vệ levodopa ngoại vi.
Chỉ định: Tương tự Carbidopa. Tỷ lệ phối hợp: Levodopa – benserazid (4 : 1).
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

5


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

SELEGILINE HYDROCLORIDE
Me
C CH

N
Me

H

CH2
. HCl

Tên khác: Deprenyl
Cơng thức: C13H17N .HCl ptl : 223,7
Tên khoa học: Methyl (-methylphenethyl) pro-ynylamine hydrocloride
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; dễ tan trong nước, methanol.
Tác dụng: Ức chế chọn lọc enzym monoamine oxydase typ B, giảm phân hủy dopamin
trong não.
Chỉ định: Hỗ trợ levodopa chống parkinson (dùng đơn độc hoặc phối hợp).
Liều dùng: Người lớn uống 2,5-10 mg/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng không mong muốn: Buồn nôn, khô miệng, đau ngực,... Tăng nhịp tim, hạ
huyết áp.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
PERGOLIDE MESILATE
H

C3H7
N

. Me

SO3H

S

HN
CH2

Me

H

H

Nguồn gốc: Dẫn chất bán tổng hợp ergot (cựa lõa mạch).
Công thức: C19H26N2S .CH4O3S ptl : 410,6
Tên khoa học: Methyl-6-propylergolin-8-ylmethyl sulphide methansulphonate
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Khó tan trong nước, alcol, methanol.
Tác dụng: Hoạt tính giống dopamin.
Chỉ định: Parkinson. Đơn độc hoặc kết hợp sau khi đã dùng levodopa kéo dài. Liều
dùng: Tính theo pergolide base: 65,3 mg  50 mg pergolide base.
- Dùng đơn độc: Người lớn uống liều đầu 0,050 mg vào buổi tối. Ngày 2-4 uống
0,050 mg/lần; 2 lần/24 h; tăng liều những ngày tiếp theo: 0,10- 0,25 mg/ngày; chia 3
lần. Sau ngày thứ 30, tăng thêm: ≤ 0,250 mg/lần; 2 lần/tuần; tới hiệu quả. Duy trì:
Uống 2,1-2,5 mg/24 h; chia 3 lần.
- Phối hợp: Uống pergolide kết hợp levodopa sau 2-5 năm dùng levodopa.
Levodopa: Giảm dần liều. Pergolide: Bắt đầu uống 0,05 mg/24 h; trong 2 ngày; tiếp

6


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

theo, cứ 3 ngày tăng 0,10-0,15 mg; trong 12 ngày. Có thể tăng liều tiếp 0,25 mg/24 h,
trong 3 ngày; tới hiệu quả.
Ghi chú: Có thể dùng thuốc giống dopamin khác thay pergolide.
Tác dụng không mong muốn:
- Nơn khi mới uống, giảm dần sau q trình dùng thuốc.
- Một số bệnh nhân phát triển viêm van tim ở liều ≥ 5 mg/24 h.
- Cảnh báo phát triển u tử cung khi dùng liều cao và kéo dài.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
TRIHEXYPHENIDYL HYDROCLORID

. HCl
HO C CH2 CH2 N
Ph
Cơng thức: C20H31NO .HCl ptl: 377,9
Tên khoa học: 1-Cyclohexyl-1-phenyl-3-piperidinopropan-1-ol hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan ít trong nước; tan trong ethanol, cloroform,
ether.
Hóa tính: Tính base do N amin III (vòng piperidin)
Tác dụng: Giãn cơ vân, cơ trơn (Thuốc antimuscarinic). Đáp ứng các triệu chứng
parkinson.
Chỉ định:
- Parkinson nhẹ- trung bình: Liều 1 ngày chia 3-4 lần uống trước ăn: Người lớn
uống ngày đầu 1 mg; tăng dần tới hiệu quả (6-10 mg/24 h).
- Ngoại tháp, cứng cơ do thuốc chống loạn tâm thần: Người lớn uống 1-15
mg/24 h, tùy thuộc mức độ trầm trọng.
Giảm liều khi phối hợp với các thuốc cùng tác dụng.
Dạng bào chế: Viên 2 và 5 mg.
Tác dụng không mong muốn: Do kháng cholinergic: khô miệng, bí đái, hoa mắt…

Thận trọng: Bệnh tim-mạch, glaucom, thiểu năng gan, người già.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.

7


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

BROMOCRIPTINE MESILATE

H

CH3
H3C CH
OH
O
CO NH

N

N
N
H

O

H

CH3

O
CH2 CH(CH3)2

. H3C SO3H
HN

Br

Tên khác: 2-bromoergocryptin mesylat
Công thức: C32H40BrN5O5 .CH4O3S ptl: 750,7
Tên khoa học: (dài)
Nguồn gốc: Dẫn chất bromo hóa của ergocryptin, alcaloid từ nấm Claviceps purpureaHypocreaceae mọc trên lúa cựa lỗ mạch.
Tính chất:
- Bột kết tinh màu trắng ánh vàng, nhạy cảm với ánh sáng.
- Tan trong nước, ethanol; tan nhiều trong methanol.
- Hấp thụ UV: MAX 305 nm (Me-OH + HCl 0,1 M).
- Tính base và tính khử.
Chỉ định: Parkinson, phối hợp với levodopa. Khắc phục triệu chứng ngoại tháp do
dùng thuốc trị rối loạn tâm thần.
Liều dùng: Người lớn uống 1,5-2,5 mg/24 h; điều chỉnh liều.
Bảo quản: Tránh ánh sáng và chất oxy hóa; để ở nhiệt độ thấp.

CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ
1. Theo tác dụng, thuốc chống parkinson được phân ra các loại:
A. Tác dụng như dopamin ở thần kinh trung ương: Levodopa….
B…………..
C…………..
2. Benztropine mesilate ở dạng bột kết tinh màu.......A......, hút ẩm. Dễ tan trong

nước,........B.......; khó tan trong ether.
A=

B=

3. Hồn thiện cơng thức levodopa bằng nhóm thế R:

8


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

R1 =
R2 =

R2
R1

CH2 CH COOH

HO

4. Xếp các thuốc chống parkinson sau đây cho đúng loại:
Biperiden, benztropin, selegilin, trihexyphenidyl, orphenadrin, benserazid,
bromocriptin, carbidopa.
- Thuốc hưng dopamin: Levodopa,........G.......
- Thuốc antimuscarinic: Atropin,.......H.......
G=

H=
5. Hồn thiện cơng thức carbidopa bằng nhóm thế R:
R1

R1 =

HO

CH2 C COOH
R2

HO

R2 =

6. Trihexyphenidyl hydroclorid ở dạng bột kết tinh màu….A…, khơng mùi.Tan
trong….B….., ether, cloroform; tan ít trong nước.
A=

B=

7. Cơ chế giả thiết nguyên nhân gây parkinson:
A.................
B………….
C. Nguyên nhân khác chưa chắc chắn.
8. Hồn thiện cơng thức seleginin hydroclorid bằng nhóm thế R:
Me
CH2

R1 =

CH
R1

R2 =
9

N

CH2
. HCl

R2


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

9. Levodopa ở dạng bột kết tinh màu….A….; bị biến màu khi tiếp xúc ánh sáng,
không khí. Dễ tan trong….B…..; tan trong nước; khơng tan trong ethanol.
A=

B=

10. Hồn thiện cơng thức trihexyphenidyl hydroclorid bằng các nhóm thế R:
R1 =

R2
HO

C
R1

R2 =

10

. HCl
CH2CH2

N


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chƣơng 6
THUỐC GIẢM ĐAU
MỤC TIÊU
1. Trình bày được phân loại và liên quan giữa cấu trúc và tác dụng, cơ chế tác
dụng của nhóm thuốc loại opioid
2. Trình bày được phân loại và cơ chế tác dụng chung của nhóm thuốc giảm đau,
hạ sốt, chống viêm (khơng có cấu trúc steroid)
3. Trình bày được cơng thức cấu tạo, tên khoa học, điều chế (nếu có trong bài),
tính chất lý hóa (hoặc kiểm nghiệm) và cơng dụng chính của các thuốc giảm
đau đã học.
A. THUỐC GIẢM ĐAU TRUNG ƢƠNG
Gồm morphin và dẫn chất, gọi chung là các opioid.

* Tác dụng:
- Ức chế trung tâm đau thần kinh trung ương, nâng cao ngưỡng đau; làm giảm hoặc
mất đau (khơng đáp ứng kích thích).
- Tạo cảm giác khoan khối, tăng chịu thuốc; tăng liều và lệ thuộc khi dùng kéo dài
(nghiện). Do đó gọi là "thuốc giảm đau gây nghiện".
Chỉ định: Cơn đau dữ dội: Chấn thương, phẫu thuật, ung thư v.v…
* PHÂN LOẠI: Theo nguồn gốc chia ra hai nhóm:
Nhóm 1. Opioid thiên nhiên và bán tổng hợp: Xem bảng 1.1.
Cấu trúc: Khung cơ bản morphinan (d/c phenanthrene)
R3

2

1

3

2

1

3

HO
11

4
11

O

10

12
13
5

9

5

16
6

10

13

9

6

17

8
7

Khung morphinan

R6

1

4
11
10

12

O

13

N R17

15
16

NH

15

12
14

14

2
3

4

9
14

17

5

8

N CH3

15
16

7

6

HO

Cơng thức chung

7

8

Morphine

(phenantrene)
Các chất khác nhau nhóm thế ở các vị trí R3, R6, R17 + chi tiết khác.
11

17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

MORPHIN: Là chất điển hình, tác dụng  thuốc phiện.
Nguồn gốc: Morphin là alcaloid đầu tiên được chiết suất từ thuốc phiện
(nhựa quả cây Anh túc - Papaver somniferum).
Tác dụng:
- Phong bế thần kinh trung ương làm giảm/mất cảm giác đau.
- Co thắt cơ tròn gây táo bón, chống tiêu chảy.
(thuốc phiện là thành phần thuốc chữa đau bụng, đi ngoài).
- Ức chế trung tâm ho (giảm ho), trung tâm hơ hấp và tuần hồn.
Morphin dƣợc dụng: Muối hydroclorid (sulfat, tartrat và acetat).
Tác dụng phụ: Gây nghiện; táo bón và nơn.
Morphin lệ thuộc vào nguồn thiên nhiên (cây Anh túc).
Các dẫn chất bán tổng hợp của morphin chưa cải thiện tính gây nghiện.
Quản lý: Theo thơng tư 19/2014 quy định về quản lý thuốc gây nghiện, thuốc hướng
thần và tiền chất dùng làm thuốc

Bảng 1.1. Morphin và các dẫn chất BTH
Tên thuốc

Nguồn gốc

Tác dụng

* Thuốc giảm đau mạnh
Morphine (M)

Thiên nhiên

Giảm đau, gây nghiện

Heroin

BTH

Không sử dụng

Diamorphine

BTH

G. đau, gây nghiện  M

Hydromorphone

BTH

G. đau, gây nghiện > M

Oxymorphone

BTH

G. đau, gây nghiện  M

Nhóm 2. Opioid tổng hợp hóa học: Cấu trúc đa dạng.
1. D/c benzomophan: Xem chất điển hình pentazocine.
2. D/c phenylpiperidine: Xem chất điển hình pethidine.
3. D/c N-phenyl-4-piperidine: Fentanyl, alfentanyl, sulfentanil…
12


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Cơng thức chung:

R1
R2

N

N

Me

N

. HCl
Et

4. D/c perhydroazepine: Meptazinol .HCl
Meptazinol
OH

5. D/c cyclohexanol:

N(Me)2

. HCl

Tramadol .HCl
MeO

OH

6. D/c diphenylheptane: Methadone

và tương tự: Dextropropoxyphene
Me

Me
Ph

CH2

CH

C
Ph

CO

Et

Ph

N(Me)2
. HCl

Ph

CH CH2 N(Me)2
C
. HCl
OCO Et
Dextropropoxyphene

7. D/c phenanthrene (morphinan):
Butorphanol, buprenorphine, levorphanol, oxycodone…
Tác dụng: Sự thay đổi cấu trúc morphin tạo ra các tác dụng: (bảng 1.2)
- Giảm đau + tính gây nghiện thay đổi ít/nhiều.
- Giảm đau + đối kháng opioid; gây nghiện.
- Đối kháng opioid (tác dụng ngược morphin).
- Giảm ho (ức chế trung tâm ho); tiềm tàng gây nghiện.
- Gây nôn: Apomorphin.
Ƣu điểm: Nguồn thuốc không lệ thuộc vào thiên nhiên.

13

Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Bảng 1.2. Thuốc giảm đau opioid tổng hợp hóa học

Chỉ định

Tên thuốc

Liều dùng (NL)

* Giảm đau mạnh
Alfentanil

Tiền mê

IV: ≤ 0,5 mg/lần

Fentanyl

Đau nặng, tiền mê

0,05-0,10 mg/lần

Levorphanol

Đau nặng và tb

U: 2 mg/3-8 h

Methadone

Đau nặng

2,5-10 mg/3-8 h

Oxycodone

Đau nặng và tb

U, IV 1-10 mg/4 h

Pethidine

Đau nặng, tiền mê

U, IM 25-50 mg/4 h

Tramadol

Đau nặng và tb

U, tiêm 50-100mg/4h

* Giảm đau trung bình
Dextropropoxyphen

Phối hợp giảm đau

65-100 mg/lần

* Giảm đau + đối kháng opioid
Buprenorphine

Đau nặng và tb; tiền mê

Tiêm 0,2-0,6 mg/6 h

Butorphanol

Đau nặng và tb; tiền mê

Tiêm 1-4 mg/3-4 h

Meptazinol

Đau nặng và tb

U, tiêm 200 mg/3-6 h

Methadone

Đau nặng; cai nghiện

U: 10-20 mg/24 h

Nalbuphine

Đau nặng và tb; tiền mê

10-20 mg/3-6 h

Pentazocine

Đau nặng và tb; tiền mê

U, tiêm 30-60 mg/3 h

Chỉ định:
- Thuốc giảm đau mạnh: Cơn đau dữ dội; tiền mê.
- Thuốc giảm đau trung bình: Phối hợp với paracetamol, aspirin.
- Giảm đau + đối kháng opioid:
Đau trung bình và nhẹ; tiền mê; phối hợp cai nghiện.

14


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

* THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID
Nguồn gốc: Bán tổng hợp từ morphin hoặc tổng hợp toàn phần.
Tác dụng: Đối kháng thuốc giảm đau opioid.
Chỉ định: Quá liều (ngộ độc) thuốc giảm đau opioid.
Hủy tác dụng thuốc giảm đau opioid sau phẫu thuật.
Bảng 1.3. Một số thuốc đối kháng opioid
Chỉ định

Tên thuốc

Liều dùng (NL)

Naloxone .HCl

Giải độc opioid

IV: 0,4-2 mg/lần

Nalorphine. HCl

Giải độc opioid

IV:5-10 mg/lần

Nalmefene .HCl

Giải độc opioid

IV: 250 nanogam/kg

Naltrexone .HCl

Củng cố cai nghiện

U: 25-50 mg/24 h

* Một số thuốc

MORPHINE HYDROCLORID
Công thức:

HO

C17H19NO3 .HCl .3H2O

2

1

3
4

ptl: 375,8

11

O

. HCl . 3 H 2O

10

12
13

9
14

5

N CH3

15
16

6

HO

17

8
7

Tên KH: 3,6-Dihydroxy-4,5-epoxy- -7,8-dehydro-17-methyl morphinan
hydroclorid
Điều chế: Qui trình chung chiết suất alcaloid.
Tính chất: Bột kết tinh trắng hoặc tinh thể hình kim, khơng màu.
Dễ biến màu và mất nước trong khơng khí khơ.
Tan/nước, glycerin, d.d. kiềm mạnh; khó tan/ethanol 96%.
15


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Hóa tính: Tính khử (do -OH phenol + dây ); tính base.

Định tính:
+ Tính khử:
Với Kali fericyanid  kali ferocyanid, tạo màu xanh lơ với Fe3+.
+ Phản ứng OH phenol: Tạo màu xanh tím với FeCl3.
+ Dung dịch cho phản ứng của ion Cl-.
+ Hấp thụ UV: MAX 285 nm (d.d. nước).
+ Sắc ký hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định lƣợng: Acid-base/CH3COOH; HClO4 0,1M; đo điện thế.
Dƣợc động học: Uống phát huy tác dụng chậm hơn tiêm.
Thuốc vào được bào thai, sữa mẹ và não.
Chỉ định: Đau dữ dội (sỏi mật, ung thư giai đoạn cuối, nhồi máu cơ tim, đau phẫu
thuật v.v…). Mất ngủ do đau.
NL,Tiêm dưới da 10 mg/lần; có thể tới 100 mg/24 h.
TE > 5 tuổi, tiêm dưới da 2-10 mg/24 h.
Tác dụng phụ: Ức chế trung tâm hô hấp  nhịp thở chậm và sâu.
Gây nghiện sau khi dùng thuốc vài ngày -1 tuần.
Buồn nôn, giảm nhu động ruột  bị táo bón, chán ăn.
Ngộ độc: Liều cao làm mất tri giác, liệt trung tâm hô hấp gây tử vong.
Giải độc: Bằng thuốc đối kháng opioid: naloxon v.v...
Chống chỉ định: Tổn thương hoặc phẫu thuật sọ não.
Suy hô hấp; thiểu năng gan, thận.
Phụ nữ có thai và thời kỳ cho con bú. TE < 5 tuổi.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phịng. Theo thơng tư 19/2014 quy định về bảo
quản thuốc gây nghiện, thuốc hướng thần và tiền chất dùng làm thuốc

16


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

LEVORPHANOL TARTRAT
Tên khác: Methorphinan tartrat, lemoran tartrat
Nguồn gốc: Tổng hợp tồn phần.
Cơng thức:
HO

C17H23NO .C4H6O6 .2H2O

2

1

3

COOH

4

ptl: 443,5

H
HO
.

11
10

12

O

13

9
14

5

. 2 H 2O

COOH

N CH3

15
16

6

OH
H

17

8
7

So với morphin: Mất 7,8; mất OH (6)

Tên KH: 3-Hydroxy-17-methyl morphinan tartrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu/khơng khí, ánh sáng.
Tan trong nước, ether; khó tan/ethanol; khơng tan/cloroform.
Tác dụng: Giảm đau; uống hoặc tiêm đều hiệu quả.
Chỉ định: Đau dữ dội.
NL, tiêm d.da, IM: 1-2 mg/lần; nhắc lại sau 6-8 h;
hoặc uống 2 mg/lần; nhắc lại sau 3-8 h. Tối đa 16 mg/24 h.
Tác dụng phụ: Tương tự morphin.
Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định về bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc
hướng thần và tiền chất dùng làm thuốc

PETHIDINE HYDROCLORID
Tên khác: Meperidine hydroclorid

H3C N

COO C2H5
. HCl

Biệt dƣợc: Dolargan; Dolosal
Nguồn gốc: Opiat tổng hợp.
17


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Cơng thức:
C15H21NO2 .HCl ptl: 283,8

Tên KH: N-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxy piperidin hydroclorid

Điều chế: Phương pháp thông dụng tiến hành theo các bước:
- Ngưng tụ benzyl clorid (I) với diethanolamine (II), clorid hóa tạo (III)
- Ngưng tụ (III) với benzyl cyanid, tạo (IV).
- Ester hóa (IV), > khử hóa H2/Pt và HCHO, tạo pethidine base (V).

C6H5CH2Cl
(I)

+

NH(CH2CH2OH)2
(II)

C6H5CH2N(CH2CH2OH)2
C6H5CH2N(CH2CH2Cl)2
(III)
(IV)

C2H5OH
H2SO4

HCl

SOCl2

C5CH2N(CH2CH2Cl)2
6H

thinyl clorid
+

H5CH2N(CH2CH2OH)2
6C

(III)

C6H5CH2CN

HCl

benzyl cyanid

C6H5CH2 N

COOC2H5
C6H5

CN

C6H5CH2 N
(IV)

H2/Pt
HCHO

H3C N

C6H5

COOC2H5
C6H5

Pethidine base

- Trung hịa (V) bằng HCl, tạo pethidine hydroclorid.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị chua đắng; biến màu/ánh sáng, khơng khí.
Dễ tan trong nước, ethanol; khơng tan trong ether.
Hóa tính: Tính khử; base.
Định tính:
- D.d./nước cho phản ứng Cl-.
- Phổ IR hoặc SKLM, so với pethidin hydroclorid chuẩn.
- Hấp thụ UV: MAX 251; 257 và 263 nm (nước).
Định lƣợng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo thế.
18


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng: Giảm đau: < morphin 6-8 lần, ít gây ngủ, ít co cơ trơn.
Dùng được khi đau do bệnh lý tụy, mật và ống dẫn mật.
Norpethidin (sản phẩm chuyển hóa) cịn hoạt tính và tích luỹ
 Khơng tiêm nhắc lại, khơng thích hợp với đau mạn tính.
Phát huy tác dụng sau 15 phút, kéo dài 2-4 h.
Chỉ định: Thay thế morphin chống cơn đau dữ dội.
NL: Tiêm IM 25-100 mg/4 h hoặc uống 50-150 mg/4 h.
TE > trên 5 tuổi: uống, tiêm IM 0,5-2 mg/kg/lần.
Dạng bào chế: Ống tiêm 25; 50 và 100 mg/ml.

Tác dụng phụ: Gây nơn, chóng mặt, ra nhiều mồ hơi.
Q liều: Trụy hơ hấp, tuần hồn.
Giải độc bằng các thuốc đối kháng opioid: Naloxon...
Chống chỉ định: Người đang dùng thuốc ức chế thần kinh trung ương.
Thiểu năng gan, thận; phụ nữ kỳ cho con bú.
Bảo quản: Theo thông tư 19/2014 quy định về bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc
hướng thần và tiền chất dùng làm thuốc
FENTANYL CITRAT
Biệt dƣợc: Sublimaze; Leptanal
Công thức:

C22H28N2O .C6H8O7

CH2CH2 N

N

COC2H5

CH2 COOH
COOH
HO
. CH COOH
2

ptl: 528,6

Tên KH: N-(1-Phenethyl-4-piperidyl) propionanilid citrat (1:1)
Điều chế: Tổng hợp hóa học.
Tính chất: Bột kết tinh trắng, khơng mùi, bền/khơng khí.

Tan/nước (1 g/40 ml); tan nhẹ/ethanol; khó tan trong ether.
Tác dụng: Giảm đau nhanh, ngắn hạn (10 phút-1 h). t1/2 = 4 h.
Thuốc thâm nhập não, bào thai và sữa mẹ.
19


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Chỉ định: Liều dùng tính theo fentanyl base.
(175 g fentanyl citrat  100 fentanyl base).
- Tiền mê: Người lớn, tiêm IV 50-100 g/30-60 phút trước gây mê.
Phối hợp với droperidol (chống nôn) giảm đau nhanh và giảm độc.
- Đau hậu phẫu: Người lớn, tiêm IM 25-100 g/h.
- Đau ung thư: Người lớn, tiêm IM, IV chậm 200 g/15 phút.
Dạng bào chế: Thuốc tiêm 0,05 mg/ml; ống 2 và 10 ml.
Thuốc tiêm hỗn hợp fentanyl + droperidol (xem droperidol).
Tác dụng phụ: Có thể gây co cơ, hạ HA tạm thời, kích ứng chỗ tiêm.
Qúa liều sẽ ức chế hô hấp; giải độc bằng naloxon.
Chống chỉ định: Mang thai; người suy hơ hấp, tuần hồn.
Bảo quản: Theo thơng tư 19/2014 quy định về bảo quản thuốc gây nghiện, thuốc
hướng thần và tiền chất dùng làm thuốc
.

PENTAZOCINE HYDROCLORID
Công thức:
C19H27NO .HCl

HO

9
8

10

7

ptl: 321,9

1

H3C

. HCl

6

CH3

2

5

11

3

CH3
N CH2 CH

4

C
CH3

Tên KH: 3-(3-Methyl-2-butenyl)-1,2,3,4,5,6-hexahydro-6,11-dimethyl-2,6-methano-3-benzazocin-8-ol
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm/ánh sáng, khơng khí.
Tan/nước, ethanol, cloroform; hầu như khơng tan trong ether.
Hóa tính: Tính khử và tính base.
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn.
20


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Định lƣợng: Acid-base/CH3COOH khan; HClO4 0,1 M; đo thế.
Tác dụng: Thuốc opioid dẫn chất benzomorphan.
Giảm đau (chủ yếu), đối kháng opioid yếu.
Gây nghiện: < morphin.
Chỉ định: Đau trung bình và nặng.
Liều dùng: Tính theo pentazocin base.
Uống sau ăn: Người lớn: 50-100 mg/3-4 h. Trẻ em 6-12 tuổi: 25 mg/3-4 h.
Phối hợp với paracetamol để giảm đau trung bình.
Tiêm (IM, IV, dưới da): Dung dịch pha từ pentazocine lactat,
tính theo pentazocine base: NL, 30-60 mg/3-4 h.
Tác dụng phụ: Buồn nôn và nôn; an thần kinh; tăng huyết áp.
Đau đầu, khơ miệng, táo bón, giảm hơ hấp, tim đập nhanh.

Tiêm: Gây hoại tử chỗ tiêm.
Dùng kéo dài vẫn đề phòng gây nghiện.
Thận trọng: Người suy tim, tăng huyết áp.
Nên dùng pentazocine tiếp sau morphin hoặc pethidin (do tác dụng kháng
opioid yếu).
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.

Đọc thêm: DEXTROPROPOXYPHENE HYDROCHLORIDE
Công thức:

CH3
Ph

C22H29NO2 .HCl

CH

. HCl
CH2

N(CH3)2

C

ptl : 375,9
Ph

CH2

OOC C2H5

Tên KH: (+)-1-Benzyl-3-(dimethylamino)-2-methyl-1-phenylpropyl
propioate hydrochloride
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong nước, ethanol.
21


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tác dụng:
Giảm đau do nâng ngưỡng chịu đau ở thần kinh trung ương; hiệu lực trung
bình.
Giảm ho: Hiệu lực < levopropoxyphene (đồng phân tả tuyền).
Chỉ định: Đau nhẹ và trung bình.
Liều dùng: Người lớn, uống 65 mg/lần  3-4 lần/24 h.
Phối hợp với paracetamol hoặc aspirine tăng hiệu lực giảm đau.
Ví dụ biệt dƣợc: Di-ANTAVIC (Roussel Việt nam)
Viên nang; hộp 20 viên.
Thành phần:
Dextropropoxyphene .HCl

30 mg

Paracetamol

400 mg

Tá dược

vđ 1 viên

Chỉ định: Đau nhiều, sau khi dùng paracetamol chưa hiệu qủa.
Người lớn, uống vào bữa ăn 1-2 viên/lần  2-3 lần/24 h.
Tác dụng phụ:
Chung của thuốc giảm đau opioid, mức thấp hơn morphin.
Mệt mỏi, suy hô hấp, rối loạn thần kinh có thể xảy ra.
Qúa liều có thể gây tử vong do suy hô hấp.
Thận trọng: Vận hành máy, lái xe; phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.
NALOXONE HYDROCLORID
Biệt dƣợc: Nalone

HO

Công thức:
C19H21NO4 .HCl .2H2O

O

ptl: 399,9

OH

. HCl
N CH2 CH

CH2

.2H2O
O

22


Mơn: HĨA DƯỢC 1

Khoa: Dược

Tên KH: 3,14-Dihydroxy- 4,5-epoxy-N-allyl morphinan-6-on
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu / ánh sáng, khơng khí.
Tan/nước, acid lỗng và kiềm mạnh; tan nhẹ/ethanol; khơng tan trong
cloroform, ether. Tính base, tính khử.
Định tính: Phổ IR hoặc SKLM, so với chuẩn. Phản ứng của ion Cl-.
Định lƣợng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế.
Tác dụng: Kháng opioid bằng phong bế cạnh tranh trên receptor.
Tiêm IV phát huy t/d sau 2 phút, kéo dài 1-4 h (phụ thuộc liều)
Chỉ định: Khắc phục ức chế thần kinh trung ương của thuốc giảm đau opioid.
Liều dùng: NL, tiêm IV 0,4-2 mg/lần; nhắc lại sau 2-3 h.
TE, tiêm IV: 10-100 g/kg/lần.
Tiêm sau phẫu hủy tác dụng của thuốc giảm đau: 100-200 g.
Tác dụng phụ: Liều điều trị ít có biểu hiện đáng kể.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, nhiệt độ phòng.

* NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG THUỐC GIẢM ĐAU GÂY NGHIỆN
1. Chỉ sử dụng các thuốc giảm đau khi có các cơn đau dữ dội, ảnh hưởng nghiêm
trọng đến người bệnh.
2. Thực hiện đúng quy chế sử dụng và quản lý thuốc gây nghiện.
3. Chống lạm dụng hoặc sử dụng thuốc sai mục đích.

23