CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC potx

1
CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
CỦA THUỐC
Trường Đại Học Y Dược Cần Thơ
Khoa Dược - Bộ môn Dược Lý
Đối tượng : Sinh viên lớp dược hệ 4 năm và 5 năm
DƯỢC LÝ HỌC ĐẠI CƯƠNG
2
MỤC TIÊU HỌC TẬP

Trình bày được receptor và vai trò của receptor trong tác
dụng của thuốc.

Phân biệt được chất đối kháng và chất chủ vận.

Phân biệt được giữa đối kháng dược lý , đối kháng sinh lý
và đối kháng hoá học.

Phân biệt được cơ chế tác động thông qua receptor và
không thông qua receptor.

Trình bày được các cách tác dụng của thuốc.

Trình được cơ chế tác dụng chung của thuốc.
3
D c lyự h c (Pharmacology) laứ moõn khoa h c nghieõn c u v
nguyeõn lyự vaứ nh ng quy lu t taực ng l n nhau gi a thu c vaứ
h th ng s ng c a sinh v t.
D c l c h c
D c ng
h c

NH NGH A
D c lyự h c
4
PHAÂN LO IẠ
D c lyù h c g m 2 ph n chính:ượ ọ ồ ầ

D c l c h cượ ự ọ
(Pharmacodynamiees)

Hi u ng d c lyùệ ứ ượ

C ch taùc ngơ ế độ

D c ng h cượ độ ọ
(Pharmacokinetic)

H p thu ấ

Phaân bố

Chuy n hoaùể

Th i trả ừ
5
VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ
SỰ HẤP THU SỰ ĐÀO THẢI
Vd
RECEPTOR
Sinh khả dụng
TÁC DỤNG PHỤ

TÁC DỤNG TRỊ LIỆU
HIỆU ỨNG DƯC LÝ
ĐỘC TÍNH
T
1/2

CL
SỰ PHÂN PHỐI
THUỐC
Thuốc ở dạng
gắn kết với mô
CHUYỂN
HOÁ
THUỐC
(Gan)
Chất
chuyển
hoá
Nồng độ thuốc trong huyết tương:
PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT TƯƠNG
THUỐC Ở DẠNG TỰ DO
6
DƯC LỰC HỌC

D c l c h c nghiên cứu tác dụng của thuốc lên cơ ượ ự ọ
thể sống, gồm có:

Tương tác thuốc với receptor.

Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng.


C ch của tác dụng trò liệu và độc tính.ơ ế
7
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.1. ĐỊNH NGHĨA:
Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu) là những
protein có phân tử lượng lớn, tồn tại với một
lượng giới hạn trong các tế bào đích, có khả
năng nhận biết và gắn đặc hiệu với một số
phân tử khác (ligand) ở ngoài tế bào đích để
gây ra tác dụng sinh học đặc hiệu.
D + R DR R’ + D E
D: Thuốc E: Tác dụng sinh học
R: Receptor R’: Receptor hoạt hoá
8
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

Receptor

Ligand:
Là những phân tử nội
sinh (hormon, chất
dẫn truyền thần kinh,
autacoid) hoặc tác
nhân ngoại sinh (chất
hữu cơ có phân tử nhỏ,
thuốc, một vài ion).
9
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:


Trạng thái cấu trúc:

Receptor cố đònh trên màng tế bào.
Thường gồm nhiều tiểu đơn vò (subunit) là
những protein khu trú xuyên suốt cả trong
và ngoài màng tế bào, khi hoạt động vẫn
không rời màng.
Ligand gắn vào ở mặt ngoài màng tế bào
sẽ khởi động một loạt phản ứng, nhưng
receptor vẫn không rời khỏi vò trí màng tế
bào.
10
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Trạng thái cấu trúc:

Receptor có khả năng di chuyển trong tế bào.

Một số receptor khi gắn với ligand thì rời màng, đi vào bên
trong bào tương. Hiện tượng này còn được gọi là sự xâm nhập.
Đây là một cách truyền thông tin vào trong và cũng là cách
giảm bớt số lượng receptor đang hoạt động.

Một số receptor khác như hoà tan vào trong bào tương. Ví dụ
như receptor của steroid sẽ di chuyển vào trong nhân gắn lên
một đoạn đặc hiệu của AND, hoạt hoá cho sự sao chép một gen
nào đó.
11

I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:

Cấu tạo:

Protein điều hoà.

Các enzym.

Protein vận chuyển.

Protein cấu trúc.
12
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:
Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor hội đủ 4 điều
kiện sau:

Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ vận.

Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận.

Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng sinh học.

Không phải là cơ chất của men, hoặc chất cạnh tranh
với men.
13
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:


Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng
sự gắn đặc hiệu các phân tử này vào receptor
theo các liên kết hoá học:

Liên kết thuận nghòch: liên kết ion, liên
kết hydro, liên kết Van der Waals .

Liên kết không thuận nghòch: liên kết
cộng hoá trò.

Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand –
receptor thành một tín hiệu để gây ra được
một thay đổi trong chuyển hoá tế bào.
14
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

Nhận biết các phân tử thông tin (ligand) bằng sự gắn đặc hiệu
các phân tử này vào receptor theo các liên kết hoá học:

Liên kết ion: Các chất hóa học mang điện tích sẽ gắn vào
vùng mang điện tích trái dấu của receptor, với lực liên kết
khoảng 5-10 kcal/ mol. Vd: nhóm amoni bậc 4 của
acetylcholin có điện tích dương.

Liên kết hydro: Do sự phân bố không đồng đều electron
trong phân tử nên có mối liên kết giữa nguyên tử hydro với
các nguyên tử có điện tích âm cao như oxy, nitơ và fluor, lực
liên kết khoảng 2-5 kcal/ mol.
15

I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:

Liên kết Van-der-Waals: Là lực liên kết giữa các electron với các
nhân của các phân tử kế bên, phụ thuộc vào khoảng cách giữa các
phân tử. Lực này tương đối yếu, khoảng 0,5 kcal/ mol. Vd: các
thuốc có vòng benzen, có mật độ electron phân bố đồng đều thường
có mối liên kết này.
Các lực liên kết trên đều là thuận nghòch.

Liên kết cộng hoá trò: Là lực liên kết giữa các nguyên tử bằng
những cặp điện tử chung. Lực liên kết lớn, 50-150 kcal/ mol, nên là
liên kết không thuận nghòch ở nhiệt độ cơ thể, không có chất xúc
tác và ít gặp. Vd: liên kết giữa chất alkyl hóa với tế bào ung thư,
thuốc ức chế IMAO, thuốc trừ sâu phospho hữu cơ với
cholinesterase.
16
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:
Một phân tử thuốc có thể gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết.
Ví dụ: Acetylcholin gắn vào receptor M-cholinergic theo đường nối sau:

Hai O của chức ester tạo liên kết hydro với receptor.

Nhóm CH
2
-CH
2
gắn với Rep bằng liên kết phân tử (lực Van-der-Waals).


Hai gốc CH
3
của amin bậc 4 gắn vào các khoang của vò trí anion cũng
bằng lực Van-der-Waals.

Liên kết ion giữa N mang điện tích (+) của Ach với vò trí anion của Rep.
CH
3
H
O C
H
O
N
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
2
+
-
Phức hợp Acetylcholin – Receptor M
17
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:


Chuyển tác dụng tương hỗ giữa Ligand – receptor thành một tín
hiệu để gây ra được đáp ứng tế bào.

Các receptor nằm ở nhân tế bào được hoạt hóa bởi các
ligand .gắn trên các vò trí đặc hiệu của ADN nằm trong vùng
điều hòa gen, gây sự sao chép các gen đặc hiệu.

Các receptor nằm ở màng tế bào, vì xa nhân, nên không tham
gia trực tiếp vào việc biểu hiện của gen. Khi các ligand tác
động lên receptor sẽ làm sản xuất ra các phân tử trung gian-
chất truyền tin thứ cấp ( AMPv, GMPv, IP
3
, Ca
++
, diacetyl
glycerol, ), gây ra một loạt phản ứng, dẫn tới thay đổi trong
chuyển hóa tế bào, cùng với hoặc không có sự thay đổi về biểu
hiện gen.
18
I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:

Chòu trách nhiệm về tính chọn lọc
trong sự tác động của dược phẩm.

Là yếu tố quyết đònh về lượng mối liên
hệ giữa liều dùng hay nồng độ dược
phẩm với hiệu ứng dược lực sinh ra.

Làm trung gian cho hoạt động của

những chất đối vận dược lý.
19
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
K1
[Dược phẩm] + [Receptor] Phức hợp [dược phẩm-receptor]
[D] [R] K2 [DR]

K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly.
20
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai đoạn :

Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý. Sự tương tác này có thể
thuận nghòch hoặc không thuận nghòch. Thuốc gắn vào
receptor bằng các liên kết ion, Van-der-Waals và cộng hóa
trò (bền vững nhất).

Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học và phát
sinh đáp ứng về hiệu ứng dược lý.
21
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:


Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu thò bằng hằng số phân
ly K
D
, tính theo công thức:
[D][R]
K
D
=
[DR]

Hoạt tính bản thể α, là khả năng phát sinh tác động của phức hợp
[dược phẩm – receptor].

α = 1: là chất chủ vận.

α < 1: là chất chủ vận từng phần.

α = 0: là chất đối kháng.
22
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :

Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái lực với
receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt tính bản thể.

Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất có ái lực với
receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra hoạt tính bản thể, nhưng

không đạt được mức tối đa như chất chủ vận. Tùy trường hợp,
chất chủ vận từng phần vừa có tính chất của chất đối kháng,
vừa có tính chất của chất chủ vận.

Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là những chất
gắn trên receptor, nhưng không hoạt hoá receptor và ngăn chặn
chất chủ vận tạo ra hiệu ứng.
23
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Trong tương tác đối kháng, có thể gặp các trường hợp sau:

ĐỐI KHÁNG DƯC LÝ:
Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận nhưng không hoạt
hoá receptor đó.

Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist): Chất đối
kháng gắn kết thuận nghòch cùng một nơi với chất chủ vận hay ít
nhất ngăn không cho chất chủ vận gắn vào receptor. Khi đó sự đối
kháng phụ thuộc vào nồng độ của hai chất. Khi tăng nồng độ chất
chủ vận lên sẽ gây lại hoạt năng của chất này.

Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive antagonist):
Chất đối kháng gắn kết không thuận nghòch trên cùng vò trí với
chất chủ vận. Dù tăng liều của chất chủ vận cũng không gây lại
được hoạt tính của nó.
24
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

Trong tương tác đối kháng, có thể gặp các trường hợp sau:

ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.
Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor của chất chủ vận và
gây tác động ngược lại với tác động của chất chủ vận.
Ví dụ: Epinephrin gây giãn phế quản (thông qua receptor β-adrenergic)
là chất đối kháng sinh lý của histamin (gây co thắt phế quản thông qua
receptor H1).

ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.
Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bò đối kháng và ngăn chất này
tiến tới mục tiêu tác động.
Ví dụ: Pralidoxim gắn rất mạnh với gốc phospho của thuốc trừ sâu loại
phospho hữu cơ ức chế cholinesterase.
25
II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
Hiệu ứng dược lý
ANTAGONIST
AGONIST
ĐỐI KHÁNG CẠNH TRANH
RECEPTOR
TẾ BÀO
HIỆU ỨNG
ANTAGONIST
AGONIST

Hiệu ứng dược lý
ĐỐI KHÁNG KHƠNG CẠNH TRANH