CHUYÊN đè HSG TỔNG hợp hữu cơ TRONG dược PHẨM lê THỊ QUỲNH NHI chuyên lê KHIẾT QUẢNG NGAI

HỘI CÁC TRƯỜNG THPT CHUYÊN KHU VỰC
DUYÊN HẢI VÀ ĐỒNG BẰNG BẮC BỘ
--------------

HỘI THẢO KHOA HỌC LẦN THỨ XIII
MƠN HĨA HỌC

CHUYÊN ĐỀ:

TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM HỮU CƠ

tháng 9/2020


MỤC LỤC


PHẦN I: MỞ ĐẦU
I. Lí do chọn đề tài
Từ hàng ngàn năm nay, dược phẩm (hay còn gọi là thuốc) có tác dụng phịng, chữa
bệnh đã trở thành một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống con người. Cuộc sống ngày càng
hiện đại hóa thì tốc độ già hóa nhanh, tình trạng ơ nhiễm mơi trường tăng, thu nhập được
cải thiện, và sự quan tâm nhận thức đúng về các vấn đề sức khỏe ngày càng cao. Theo
hãng nghiên cứu thị trường IMS Health dự báo chi tiêu cho dược phẩm bình quân đầu
người tại Việt Nam vào khoảng 50 USD/người/năm vào năm 2020, tập trung vào hai loại
chính:
Thứ nhất, dược phẩm dùng để điều trị bệnh, thường gặp như:

Thuốc kháng sinh

Thuốc hạ sốt

Thuốc giảm đau

Thứ hai, dược phẩm dùng phòng tránh một số bệnh lý và bổ sung các chất dinh
dưỡng, vitamin cần thiết cho cơ thể (hay được gọi là thuốc bổ), ví dụ như:

Thuốc bổ vitamin

Thuốc bổ canxi

Thuốc bổ não

Thuốc bổ máu

Các nghiên cứu trên thế giới về tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh
học cao ngày càng nhiều và được đầu tư mạnh mẽ.
Hóa học là bộ mơn khoa học thực nghiệm, gắn kết lí thuyết với những vấn đề thực
tiễn. Chính vì thế những năm gần đây, trong các đề thi học sinh giỏi quốc gia và quốc tế
ln có những câu hỏi liên quan đến nội dung tổng hợp dược phẩm dưới dạng sơ đồ điều
chế trích từ các bài báo được cơng bố trên các tạp chí khoa học uy tín.
Tuy nhiên để hiểu và giải được một bài tập sơ đồ tổng hợp là việc khá khó khăn.
Mỗi sơ đồ bao gồm nhiều loại phản ứng từ đơn giản đến phức tạp, nhiều tác nhân phản

3


ứng mà các em có khi chưa gặp. Nó địi hỏi học sinh phải có kiến thức rộng, bao quát,
hiểu rõ các cơ chế phản ứng thường gặp, các loại tác nhân và điều kiện phản ứng.
Việc sưu tầm và xây dựng hệ thống lí thuyết, các câu hỏi và bài tập trọng tâm về
tổng hợp dược phẩm, nâng dần mức độ từ dễ đến khó là một việc cần thiết cho q trình

ơn luyện thi học sinh giỏi các cấp.
Xuất phát từ vấn đề đã nêu ở trên, tôi chọn viết chuyên đề “Tổng hợp dược phẩm
hữu cơ” nhằm tạo ra nguồn tài liệu về các phản ứng cơ bản tổng hợp dược phẩm, có chất
lượng để phục vụ công tác bồi dưỡng học sinh giỏi của bản thân, nhằm nâng cao thành
tích đội tuyển của nhà trường và có thể trao đổi giao lưu với đồng nghiệp.
II. Mục đích và nội dung nghiên cứu
1. Nguyên cứu và hệ thống hóa lý thuyết về các phản ứng hữu cơ cơ bản trong
tổng hợp dược phẩm.
2. Sưu tầm và hệ thống câu hỏi và bài tập theo từng dạng, từng đơn vị kiến thức và
đáp án của từng bài tập giúp các em tự học, tự rèn luyện kĩ năng làm bài, kĩ năng vận
dụng các kiến thức vào giải các bài tập có liên quan.
3. Chọn lọc sưu tầm một số bài tập tổng hợp dược phẩm hữu cơ trong các đề thi
học sinh giỏi Olympic quốc gia và các nước quốc tế, các đề thi khu vực để thấy được
mức độ yêu cầu vận dụng cao, từ đó đặt ra nhiệm vụ cho các giáo viên phải có kiến thức
chuyên môn vững vàng, kĩ năng truyền đạt để giúp các em học sinh tiếp cận, vận dụng lí
thuyết cơ bản vào giải quyết có hiệu quả những bài tập đòi hỏi tư duy cao, phức tạp.
III. Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu thực tiễn dạy học và bồi dưỡng HSG hóa học ở trường THPT
chuyên.
- Nghiên cứu các tài liệu về phương pháp dạy học hóa học, các tài liệu về bồi
dưỡng học sinh giỏi, các đề thi học sinh giỏi, . . .
- Thu thập tài liệu và truy cập thơng tin trên internet có liên quan đến đề tài.
- Đọc, nghiên cứu và xử lý các tài liệu.
IV. Điểm mới của chuyên đề
- Chuyên đề đã xây dựng được hệ thống lí thuyết các phản ứng tổng hợp dược
phẩm cơ bản có mở rộng và nâng cao đầy đủ.
- Chuyên đề đã hệ thống bài tập lí thuyết mức độ rèn luyện kỹ năng có phân loại
rõ ràng các dạng bài để làm tài liệu phục vụ cho học sinh và giáo viên trường chuyên học
4

tập, giảng dạy, ơn luyện, bồi dưỡng trong các kì thi học sinh giỏi các cấp và làm tài liệu
học tập cho học sinh. Ngồi ra, chun đề cịn là tài liệu tham khảo mở rộng và nâng cao
cho giáo viên mơn hóa học và học sinh trong các đội tuyển dự thi HSG.
PHẦN II: CÁC PHẢN ỨNG CƠ BẢN TỔNG HỢP DƯỢC PHẨM
Dược phẩm luôn là một nhu cầu không thể thiếu trong đời sống con người. Công
nghệ tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học trong dược phẩm cần tới sự
hiểu biết các phản ứng hữu cơ cơ bản, các q trình chuyển hóa cơ bản và các phương
pháp nối dài mạch carbon cũng như đóng vịng mạch carbon theo ý muốn. Sau một thời
gian tìm hiểu kiến thức để viết chun đề, tơi xin hệ thống một số các phản ứng, quá
trình cơ bản cần thiết có ứng dụng rất phổ biến trong công nghệ tổng hợp dược phẩm
như sau:

CHƯƠNG 1: PHẢN ỨNG CỘNG MICHAEL
1.1. Giới thiệu
Phản ứng Michael hoặc phản ứng cộng Michael là quá trình cộng nucleophile của
một carbanion hoặc nucleophile khác vào hợp chất carbonyl không no ở α, β có chứa một
nhóm hút electron. Đây là phương pháp hữu hiệu để hình thành liên kết C-C.

- Nhóm R và R' trên nucleophile (chất cho Michael) đại diện cho các nhóm thế hút
electron như nhóm acyl và xyano, làm cho hydro metylen bên cạnh có tính axit đủ để tạo
thành carbanion khi phản ứng với bazơ (B:).
- Nhóm R" trên anken hoạt hóa (chất nhận Michael), thường là ketone, khiến hợp
chất này trở thành enone, nhưng nó cũng có thể là nhóm nitro hoặc sulfonyl florua.
Ví dụ:

5


1.2. Cơ chế phản ứng

Quá trình phản ứng gồm nhiều bước, nhưng bước chậm là bước quyết định tốc độ
phản ứng phụ thuộc khả năng phản ứng của chất cho và chất nhận, cũng như độ bazơ của
xúc tác.

1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng
Xúc tác thông dụng là các bazơ mạnh như MeONa, EtONa, t-BuOK,…trong
ancol; có thể sử dụng dung dịch kiềm trong ancol như EtOH/NaOH hoặc NaNH 2 trong
dung môi trơ.
Dung môi phổ biến là các ancol như MeOH, EtOH, t-BuOH,… Một số dung môi
trơ là ete, dioxan hoặc benzen. Trường hợp dùng xúc tác là kim loại kiềm hoặc NaNH 2 thì
dung mơi là loại aprotic không chứa proton.
Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh
điều này. Khi sử dụng ankolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ở
nhiệt độ phòng với thời gian khuấy từ 20 đến 100 giờ , còn khi sử dụng amin bậc hai
hoặc bậc ba làm xúc tác và dung mơi là ancol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi
của hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ .
6


1.4. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
1.4.1. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất manolat với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và Claisen để nối dài mạch cacbon của hợp chất, cũng
như để điều chế đioxo este:

1.4.2. Phản ứng giữa Hα của xeton với α, β –xeton không no
Kết hợp phản ứng Michael và ngưng tụ aldol để tổng hợp vòng steran đi từ vinyl
metyl xeton với xeton ba vòng chứa H hoạt động:

Phản ứng cộng Michael sau đó là sự ngưng tụ aldol được sử dụng để tạo một vịng
gắn vào khung có sẵn. Quy trình này được biết đến như là phản ứng tạo vịng Robinson

(sau nhà hóa học người Anh, Robert Robinson, người thắng giải Nobel Hóa Học vào năm
1947 cho việc nghiên cứu các hợp chất xuất hiện trong tự nhiên).

1.4.3. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất nitryl malonat với quinon
Dùng phản ứng Michael để điều chế trực tiếp các hợp chất nhân thơm thông qua
quinon như là một chất nhận, lại vừa là chất khử. Trước hết, quinon phản ứng với chất
cho trong dung dịch etanol của etyl axetat, hợp chất tạo thành tự thơm hóa, sau đó bị
quinon cịn dư oxy hóa thành chất nhận có cấu trúc quinon và tiếp tục phản ứng với phân
tử thứ hai của chất cho để tạo ra hợp chất chứa hai mạch nhánh của nhân thơm:

7


1.4.4. Phản ứng giữa Hα của dẫn xuất malonat với acrylat
Dùng phản ứng Michael để tổng hợp axit glutamic đi từ α-axetamido malonat và
metyl acrylat, sau đó đem thủy phân sản phẩm nhận được và đecacboxylic hóa:

1.5. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Tổng hợp thuốc chống đơng máu: Warfarin

Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P.. "Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The
Condensation of α,β-Unsaturated Ketones with 4-Hydroxycoumarin". Journal of the
American Chemical Society. 1944, 66 (6): 902. doi:10.1021/ja01234a01
Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc chống đông máu: Acenocoumarol
8


/>Ví dụ 3: Tổng hợp thuốc giảm đau: Alphaprodine

Ví dụ 4: Tổng hợp hợp chất thuốc kháng khuẩn, khánh nấm, chống viêm:

4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols

9


(Zheng Li et al., Synthesis of 4-arylethyl-6-arylpyrimidine-2-thiols through aza-Michael
addition/nucleophilic addition/aromatization tandem reactions, Heterocyclic
Communications (2018) Volume 24: Issue 1)

CHƯƠNG 2: PHẢN ỨNG MANNICH
2.1. Giới thiệu
Phản ứng Mannich là phản ứng ngưng tụ giữa hợp chất có chứa H hoạt động
(hydro mang tính axit) với aldehyde và amin hoặc amoniac, kết quả tạo nên hợp chất
chứa nhóm aminometyl và được gọi là bazơ Mannich. Phản ứng này được nhà hóa học
người Đức Carl Ulrich Franz Mannich phát hiện năm 1912.

Môi trường của phản ứng đa số là axit, nên sản phẩm tạo ra là dạng muối của
amin. Trong các tài liệu trước đây, phản ứng Mannich chỉ dành riêng cho phản ứng giữa
hợp chất chứa H hoạt động với fomandehit và amin bậc nhất, bậc hai. Nhưng trong hóa
học ngày nay, phạm vi sử dụng phản ứng Mannich được mở rộng ra cho cả các andehit
khác, cũng như hợp chất có H hoạt động khơng chỉ có hợp chất chứa liên kết C-H mà cả
liên kết N-H, S-H, Se-H, P-H. Phản ứng là sự alkyl amino hóa hợp chất chứa proton acid
nối với hợp chất chứa nhóm carbonyl (thường là formaldehid) và một amin nhất cấp hoặc
nhị cấp. Sản phẩm của phản ứng là một β-amino-carbonyl, còn được gọi là bazơ
Mannich.
Phản ứng Mannich là phản ứng tạo nối carbon-carbon quan trọng, trong tự nhiên
hàng loạt các hợp chất như peptid, nucleotid, các chất kháng sinh và các alkaloid
(strychnin, quinin và atropin…) được tổng hợp theo phương pháp này. Trong ngành
dược, phản ứng Mannich được sử dụng để tổng hợp nhiều loại thuốc chữa bệnh như

10


rolitetracyclin (baz Mannich của tetracyclin), fluoxetin (thuốc giảm đau), tramadol và
tolmetin (thuốc kháng viêm).
2.2. Cơ chế phản ứng
Phản ứng được khởi đầu với sự kết hợp của một amin với formaldehid tạo ra ion
iminium

Do phản ứng xảy ra trong môi trường acid, nên giai đoạn tiếp theo hợp chất chứa
nhóm carbonyl (aldehid hoặc ceton) sẽ bị enol hóa.

Sau đó, sự cộng hợp của enol với ion iminium tạo ra sản phẩm với nối carboncarbon được hình thành (được gọi là bazơ Mannich).

Phản ứng Mannich bình thường chỉ xảy ra khi trong phản ứng tính nucleophile của
amin mạnh hơn của hợp chất chứa hydro hoạt động, nếu không thành phần aldehid sẽ
phản ứng với hợp chất chứa H hoạt động theo kiểu phản ứng aldol (điều này giải thích tại
sao từ este malonat, formaldehid và dialkylamin không thể tạo ra bazơ Mannich tương
ứng).
2.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Trong phản ứng Mannich, các hợp chất chứa C – H hoạt động khác nhau phản ứng
với các anđehit và hợp chất amin khác nhau, do đó tạo ra một số lượng các hợp chất vơ
cùng lớn. Vì vậy, phản ứng Mannich được coi là một trong số các quá trình cơ bản
thường được sử dụng trong cơng nghiệp hóa dược. Một số bazơ Mannich đã được sử
11


dụng trực tiếp làm hoạt chất cho dược phẩm, nhiều chất khác được tiếp tục biến đổi thành
các sản phẩm giá trị khác.
Phản ứng Mannich được sử dụng trong quá trình tổng hợp hữu cơ các hợp chất tự

nhiên như peptide, nucleotide, kháng sinh và alkaloids (ví dụ: tropinone).
Phản ứng Mannich cũng được sử dụng trong quá trình tổng hợp các hợp chất dược
liệu, ví dụ: rolitetracycline (cơ sở Mannich của tetracycline), fluoxetine (thuốc chống
trầm cảm), tramadol, và tolmetin (thuốc chống viêm) và azacyclophanes. Phản ứng
Mannich được sử dụng để tổng hợp các amin alkyl, chuyển hydrocacbon không phân cực
thành xà phòng hoặc chất tẩy rửa. Điều này được sử dụng trong một loạt các ứng dụng
làm sạch, xử lý nhiên liệu ô tô và sơn epoxy. Các phương pháp tương tự của ete alkyl
chuỗi phân nhánh được thay thế thành polyetheramines được thực hiện thông qua một số
phản ứng.
2.3.1. C-aminometyl hóa

Dẫn xuất phenol chứa C-H hoạt động cũng có thế aminometyl hóa, tùy thuộc vào
tỉ lệ các thành phần tác nhân sử dụng trong phản ứng mà ta sẽ thu được các sản phẩm
khác nhau:

12


Các dẫn xuất của axit cacboxylic chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng
Mannich:

Các hợp chất dị vòng chứa C-H hoạt động cũng tham gia phản ứng Mannich. Ví
dụ về điều chế gramin, nguyên liệu để tổng hợp triptamin, theo quy trình cơng nghiệp
người ta cho indol tác dụng với formaldehit và dimetylamin:

2.3.2. N- aminometyl hóa
Một số amin đặc biệt chứa N–H hoạt động cũng có thể thực hiện phản ứng
Mannich. Loại phản ứng này đặc biệt được sử dụng có hiệu quả để điều chế các dẫn xuất
bisamin của metylen.

Phản ứng Aminometyl hóa cũng có thể thực hiện được trên một số dẫn xuất
cacboxamit (amit): trường hợp trong hợp chất có chứa nhiều Hidro hoạt động từ các liên
kết khác nhau ( vừa có C-H, vừa có N-H), tùy hoạt lực khác nhau của chúng mà cho sản
phẩm có chứa nhóm aminometyl ở một hoặc tất cả các nhóm có Hydro hoạt động:
13


2.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Tolmentin là thuốc giúp giảm đau, sưng hoặc tê khớp do chứng thấp
khớp, viờm khp v viờm khp xng mn tớnh.

(. Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel et.al., Synthesis of Tolmetin Hydrazide–Hydrazones and Discovery
of a Potent Apoptosis Inducer in Colon Cancer Cells, Arch Pharm, Volume348, Issue10,
October 2015, Pages 730-742)

14


Ví dụ 2: Tổng hợp thuốc gây mê zolpidem

Thuốc gây mê hiệu lực cao zolpidem đã được tổng hợp theo sơ đồ sau:

Yasareni Sumalatha et al.; A simple and efficient synthesis of hypnotic agent, zolpidem
and its related substances, Arkivoc, Volume 2009, Issue 2, pp. 315-320
Ví dụ 3: Để điều chế dược phẩm chống sốt rét thuộc dẫn xuất của cloroquin có
tên là Amidoquin và Amopyroquin, người ta cùng sử dụng phản ứng Mannich chuyển
paxetamidophenol thành các dẫn xuất aminometyl tương ứng, sau đó cho các hợp chất
này tác dụng với 4,7-đicloquinolin để được các hợp chất kể trên:

15

Ví dụ 4: Fluoxetine được sử dụng để điều trị trầm cảm, các cơn hoảng loạn, rối
loạn ám ảnh cưỡng chế, một rối loạn ăn uống nhất định (bulimia) và một dạng nghiêm
trọng của hội chứng tiền kinh nguyệt (rối loạn tiền kinh nguyệt).

16


Rebeca Gracia, Encyclopedia of Toxicology (Second Edition), 2005

CHƯƠNG 3: PHẢN ỨNG STORK ENAMINE

3.1. Giới thiệu
Năm 1936, C. Mannich và H. Davidson cơng bố rằng với sự có mặt của chất loại
nước (K2CO3 hoặc CaO), các amin bậc hai trải qua quá trình ngưng tụ dễ dàng với
aldehyd hoặc ketone để thu được enamine. Vào thời điểm đó, phản ứng của enamines với
các electrophile chưa được nghiên cứu, nhưng người ta đã xác định rằng enamines là các
hợp chất không bền, trải qua quá trình thủy phân khi tiếp xúc với dung dịch axit loãng.
17


Hai thập kỷ sau, vào năm 1954, G. Stork và đồng nghiệp đã phát hiện ra rằng phản ứng
của enamines với các alkyl hoặc acyl halogenua sau đó được thủy phân bằng axit tạo
thành một cách mới cho quá trình alkyl hoặc α-acyl hóa các hợp chất cacbonyl. Sự tổng
hợp trên của G. Stork được gọi là phản ứng Stork enamine.

3.2. Cơ chế phản ứng

Gồm 3 giai đoạn:

+ Giai đoạn 1: Tạo enamine từ ketone
+ Giai đoạn 2: Enamine được cộng Michael vào hợp chất carbonyl chưa bão hòa
α,β.
+ Giai đoạn 3: Thủy phân enamine mới để tạo aldehyde hoặc ketone.
3.3. Khái niệm enanmine
Enamine là một hợp chất chứa đơn vị cấu trúc sau:

Enamine được điều chế từ phản ứng của amine bậc 2 tác dụng với hợp chất
carbonyl, có xúc tác axit.
Ví dụ:
18


Enamine đóng vai trị là một nucleophile tham gia vào các q trình alkyl hóa,
acyl hóa hoặc cộng Michael tiếp theo.

Enamine dễ bị thủy phân trong môi trường axit, để tạo ra aldehyde hoặc ketone.

19


3.4. Một số ứng dụng cụ thể của phản ứng trong tổng hợp dược phẩm
Ví dụ 1: Valencene là một hợp chất thiên nhiên cấu trúc sesquiterpene là thành
phần tạo mùi thơm của trái cây họ cam quýt và các chất tạo mùi có nguồn gốc từ cam
quýt.

G. Revial và cộng sự thực hiện phản ứng xeton 66 với (S)-67 với xúc tác p-TsOH
mang lại chiral enamin 68, enamin này do được gắn với một trung tâm chiral, nhóm
phenyl cồng kềnh chặn hướng tấn cơng phía dưới của enamin nên phản ứng cộng
Michael với 69 ưu tiên mang lại sản phẩm 70 với hiệu suất 88% và dư lượng đối quang

lên đến 91% [11]. Tương tự như vậy, khi xử lý xeton 71 với (R)- 67 sẽ mang lại chiral
enamin 72 và bước tiếp theo là phản ứng Michael với 73 mang lại 74.
G. Revial et al., Enantioselective imine Michael reaction for the preparation of the
(8′R,8a′S)-8,8a′-dimethyl1′,3′,4′,7′,8′,8a′-hexahydrospiro[1,3-dioxolane-2,2′(6′H)
naphthalen ]-6′-one building block. A formal synthesis of (+)-valencenol, Tetrahedron:
Asymm., 12, 1683-1671 (2001)

20


Ví dụ 2: Jatropholone A là một hợp chất hữu cơ có trong một số lồi cây được sử
dụng trong dân gian làm thuốc để chữa các bệnh khác nhau cho 80% dân số ở Châu Phi,
Châu Á và Châu Mỹ Latinh. Chúng được dùng phổ biến để chữa đau bụng, đau răng,
sưng tấy, viêm nhiễm, bệnh phong, kiết lỵ, rối loạn kinh nguyệt, chóng mặt, thiếu máu.

Một hoạt chất sinh học khác:

21


CHƯƠNG 4: PHẢN ỨNG DECACBOXYL HÓA

4.1. Giới thiệu
Chúng ta gọi việc loại CO2 ra khỏi hợp chất axit cacboxylic là decacboxyl hóa.
Q trình đó biểu diễn trong sơ đồ tổng quát sau:
R−COOH → R−H + CO2
Phản ứng này chỉ có ý nghĩa và được sử dụng khi một hợp chất nào đó được điều
chế ra thơng qua hợp chất trung gian chứa nhóm cacboxyl mà hiệu quả hơn hẳn bất kì
một phương pháp nào khác. Trong thực tế rất nhiều chất được điều chế ra một cách có
hiệu quả thơng qua phản ứng loại này vì bản thân nhóm cacboxyl có trong phân tử nhiều

khi làm tăng khả năng phản ứng của các nhóm chức khác bên cạnh và bản thân nhóm
cacboxyl hoặc nhóm tương đương của nó rất bền vững trong nhiều điều kiện khác nhau
của phản ứng và tự nó khơng bị decacboxyl hóa. Decacboxyl hóa chịu ảnh hưởng rất lớn
của nhiệt độ, của môi trường. Việc decacboxyl hóa phụ thuộc nhiều vào cấu trúc của
phân tử, vào các nhóm chức khác nằm bên cạnh nhóm cacboxyl trong phân tử.
4.2. Cơ chế phản ứng
Thơng thường anion cacboxylat có khả năng làm mất CO 2, do đó muối của các
axit cacboxylic cũng có thể tự decacboxyl hóa hoặc trong mơi trường nhất định, việc làm
nóng cũng có thể giúp cho sự phân li của axit, như vậy CO2 cũng bị loại ra.

Với Me là metal (kim loại)
4.3. Phạm vi ứng dụng của phản ứng
Từ các axit dicacboxylic hoặc dẫn xuất của nó với việc nung nóng để loại ra một
phân tử CO2 sẽ thu được xeton vòng, đặc biệt dễ thực hiện khi vịng đó là vịng 5, 6 hoặc
7 cạnh. Ví dụ như trường hợp axit ađipic hoặc axit pimelinic.

Nếu với trường hợp axit dicacboxylic nhưng khơng đóng vịng được thì axit
monocacboxylic tạo thành, ví dụ khi nung nóng axit oxalic thu được axit fomic.
22


Trường hợp axit malonic hoặc dẫn xuất của nó thì nó decacboxyl hóa để tạo ra axit
monocacboxylic.

Cấu trúc của phân tử có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng decacboxyl hóa. Ở trường
hợp các axit cacboxylic mạch thẳng, các nhóm thế ở vị trí α làm tăng khả năng
decacboxyl hóa nếu như nhóm thế đó làm tăng khả năng phân li của axit.
Nhóm thế nitro ở vị trí α của axit béo khi được làm nóng, CO 2 bị loại ra và nitro
mạch thẳng tương ứng được hình thành:

Các α-halogenua cacboxylic axit cũng có xu hướng thực hiện việc decacboxyl
hóa, phân tử lượng cũng như số nguyên tử của halogen càng tăng thì khả năng
decacboxyl hóa cũng tăng, tricloaxetic mất CO 2 ở trên 200oC, trong lúc đó triiotaxetic chỉ
cần làm nóng nhẹ đã cho idoform và CO2.
Cũng tương tự như các axit α-halogenua cacboxylic, các hợp chất axit αnitrin
cacboxylic cũng dễ dàng decacboxyl hóa để tạo nitrin tương ứng. Ví dụ: xianaxetic ở
165oC giải phóng CO2 và axetonitrin.

Các α-aminoaxit phần nào bền vững hơn các axit α-halogenua nên CO 2 được loại
ra ở nhiệt độ cao hơn, quá trình này cũng được bazơ thúc đẩy (ví dụ Ba(OH) 2).

Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết đôi ở vị trí α-β chỉ decacboxyl hóa
khi sản phẩm tạo ra là dẫn xuất của ankyl.

Các axit cacboxylic mạch thẳng chứa liên kết ba, khi đun nóng với kiềm cũng giải
phóng CO2 và dẫn xuất axetilen được tạo thành.

23


Các axit mono hoặc poly α-phenyl cacboxylic cũng tạo điều kiện dễ dàng cho việc
giải phóng CO2 khỏi phân tử. Ví dụ triphenylaxetic dễ dàng decacboxyl hóa để cho
triphenylmetan.

Các axit cacboxylic thơm cũng dễ dàng decacboxyl hóa. Khi nung nóng muối
canxi benzoat với nước vôi trong thu được benzen và muối canxi cacbonat

Các axit dicacboxylic thơm trong môi trường như trên cũng dễ dàng loại đi một
phân tử CO2. Khi cho muối canxi phtalat nung nóng với Ca(OH) 2 ở 350oC cho axit
benzoic.

Vị trí octo- hoặc para-hydroxy trong phân tử benzoic axit giúp cho việc tách loại
CO2, nhưng hydroxyl ở vị trí meta khơng làm được điều đó, do khơng tạo được cấu tạo
chelat hoặc β-γ-cacboxylic khơng no.

Cũng giải thích tương tự như các axit p- và o-hydroxy-benzoic, p- và oaminobenzoic axit cũng dễ dàng loại CO2 ra khỏi phân tử. Axit antranilic nung nóng ở
210oC hoặc đun nóng lâu trong nước cho aniline và giải phóng CO2.

24


Nếu trong phân tử axit benzoic có chứa nhiều nhóm thế hút điện tử thì decacboxyl
hóa càng dễ dàng. Ví dụ axit trinitrobenzoic đun sôi trong nước cũng loại CO 2 để tạo ra
trinitrobenzen.

Cũng tương tự với các trường hợp đã nêu, các axit cacboxylic thơm dị vịng cũng
có thể decacboxyl hóa. Các axit pyridin-α-cacboxylic hoặc furan- αcacboxylic khi bị làm
nóng cũng loại mất CO2.

Nếu trong một hợp chất thơm dị vịng chứa nhiều nhóm cacboxylic thì hóm
cacboxyl ở gần nguyên tố dị tố nhất sẽ bị loại ra. Trường hợp axit α, β, γpyridintricacboxylic khi nung nóng trong anhidrit axetic sẽ loại ra CO 2 và cho hợp chất
tương ứng là axit pyridin-β, γ-dicacboxylic.

Các axit đa dị vòng nhân thơm cũng decacboxyl hóa như các trường hợp axit
cacboxylic dị vòng nhân thơm nêu trên. Từ axit quinolin-α-cacboxylic dới tác dụng của
nhiệt thu được quinolin.
Nếu trong một hợp chất vòng thơm có nhiều dị tố thì khả năng decacboxyl hóa
càng tăng. Ví dụ: axit thiazol-2-cacboxylic với sự có mặt của một bazơ (quinolin) thì
ngay ở nhiệt độ phịng cũng đã loại CO2 ra khỏi phân tử.

25