Tổng hợp hữu cơ hóa dược

Chiến lược tổng hợp hữu cơ
(C) HKD 2012
GIỚI THIỆU
Một số cột mốc quan trọng
Reserpine (1958)
(C) HKD 2012
Một số cột mốc quan trọng
Taxol (1994)
Brevetoxine (1995) (neurotoxins )
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
Một số cột mốc quan trọng
Thiostrepton (2005) (antibiotic)
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
Một số cột mốc quan trọng
Azadirachtine (2007) (insecticide)
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
Tổng hợp hữu cơ:
) Tổng hợp các chất có trong tự nhiên với hàm lượng thấp
) Khẳng định hoặc hiệu chỉnh một công thức cấu tạo được suy ra từ các kết
quả phân tích
) Nghiên cứu tương quan cấu trúc-hoạt tính

Tổng hợp hữu cơ có thể thay thế Thiên nhiên ?
9 Hiệu quả
9 Nhanh chóng
9 Đa dạng

GIỚI THIỆU

(C) HKD 2012
Chiết xuất từ Discodermia Dissoluta (J. Org. Chem 1991, 1346)
Hiệu suất : 0.002% (vài milligrammes!)
Hoạt tính chống khối u
Discodermolide
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
GIỚI THIỆU
Diazonamide A
Để nghị bởi Fenical
(J. Am. Chem. Soc. 1991, 2303)
Diazonamide A
Cấu tạo hiệu chỉnh qua tổng hợp bởi
Harran
(Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 4765)
(C) HKD 2012
Taxol (tự nhiên) Taxotere (Doxetacel) (tổng hợp)
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
Dược học Sinh học
Thuốc
Công thức tương tự Hoạt tính sinh học Pharmacophore
Hợp chất tự nhiên
Tổng hợp hướng đích Tổng hợp phương pháp
Chiến thuật mới
Phương pháp mới
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
GIỚI THIỆU
Tổng hợp hiệu quả:

) Hiệu suất toàn cục
) Nhanh chóng
) Độc đáo
) Chọn lọc
) Linh hoạt

(C) HKD 2012
D
D
Nhanh chóng: tối thiểu các quá trình hóa học
) Phản ứng cascade (domino, tandem)
) Phản ứng nhiều thành phần
) Tối thiểu số bước bảo vệ và phá bảo vệ
) Tổng hợp học thuật: tối thiểu số bước trung gian
) Tổng hợp trong công nghiệp: tối thiểu các giai đoạn làm tinh
) Tiết kiệm nguyên tử: tất cả các nguyên tử cacbon hoặc tác chất ban đầu
phải được tìm thấy trong sản phẩm cuối cùng
Æ
các phản ứng vòng hóa
(cộng hợp vòng, chuyển vị) không cho sản phẩm phụ
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
D
D
Độc đáo:
) Phương pháp tổng hợp mới
) Chiến thuật mới,
) Ap dụng các phản ứng mới
D
Chọn lọc:

) Chọn lọc hóa học: chọn lọc nhóm chức (chemoselectivity), chọn lọc vị trí
(regioselectivity)
) Chọn lọc lập lập thể
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
D
D
Đa dạng phân tử: tổng hợp các chất tương tự (analogues)
Galanthamine
(Alzheimer’s disease)
2527 chất tương tự được tổng hợp từ một chất ban đầu
J. Am. Chem. Soc. 2001, 6740
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
D
D
Lựa chọn chiến thuật
) Tổng hợp tuyến tính
) Tổng hợp hội tụ
Ví dụ: tổng hợp tetrapeptide Gly-Ala-Phe-Val
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012
Các mảnh:
A B
C
Chiến thuật:
A+ (B+C)
Hoặc (A+B)+C
GIỚI THIỆU
(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
1) Phản ứng Grignard
2) Phản ứng Diels-Alder
3) Phản ứng chuyển chỗ bội (metathesis)
D
D
Phân tích tổng hợp nghịch: cắt phân tử đích thành các mảnh hoặc các
phân tử liền kề
D
Sử dụng ký hiệu mũi tên để diễn tả
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản
(C) HKD 2012
OH
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Một số phân tích tổng hợp nghịch đơn giản
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Ví dụ 1:
Ví dụ 2:
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)
tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS)
lithium diisopropylamide (LDA)
(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Ví dụ 3: tổng hợp quinine (Stork, J. Am. Chem. Soc. 2001, 13239)
Methanesulfonyl (Ms)
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Retron: cấu trúc liền kế phân tử đích và cho phép tiến hành phân tích tổng
hợp nghịch
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phân tích
Tổng hợp
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phân tích
Tổng hợp
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phân tích Tổng hợp
) Hướng b không thể thực hiện chỉ với một phản ứng
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phân tích Tổng hợp
Hướng a
Hướng b
)
)

Hướng b được lựa chọn
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phân tích Tổng hợp
Hướng b
)
)
Hướng b được lựa chọn
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Đảo cực nhóm carbonyl
Thí dụ
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Sử dụng 1,3-dithianes
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Sử dụng 1,3-dithianes
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Sử dụng nitroalkanes
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Sử dụng nitroalkanes
Phân tích
Tổng hợp
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các kiểu cắt liên kết thông dụng
(C) HKD 2012

PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
a
Angew. Chem., Int. Ed, 1975, 14, 801
b
J. Org. Chem. 1961, 26, 280
c
Tetrahedron Lett. 1985, 26, 3863
d
Tetrahedron Lett. 1972, 13, 4339
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
g
Synthesis 1999, 64
h
J. Org. Chem. 1996, 61, 6486
i
Synth. Commun. 1998, 28, 2807
j
Org. React. 2001, 57, 41 7
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
g
Synthesis 1999, 64
h
J. Org. Chem. 1996, 61, 6486
i
Synth. Commun. 1998, 28, 2807

j
Org. React. 2001, 57, 41 7
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
k
Tetrahedron Lett. 1983, 24, 763
l
Chem. Lett. 1998, 593
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
m
Synthesis 1981, 165; Org. Synth. 1986, 64, 164
n
J. Org. Chem. 1983, 48, 4155
o
Org. React. 1948, 4, 362
p
Tetrahedron 1979, 35, 567
q
Tetrahedron 1999, 55, 4177
r
J. Org. Chem. 1991, 56, 2911.
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
s
J. Org. Chem. 1981, 46, 3936
t

Org. Prep. Proc. Intl. 1998, 30, 230
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Các phản ứng thông dụng
u
Org. Synth. 1986, 64, 44
v
J. Org. Chem. 1979, 44, 4997.
w
Corey-Fuchs procedure: Tetrahedron Lett. 1972, 3769
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Tổng hợp histrionicotoxin (cóc độc) (Holmes, JACS 1999, 4900)
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Xúc tác
Phản ứng metathesis
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phản ứng metathesis đóng vòng
Phản ứng metathesis chéo
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phản ứng metathesis của alkynes: tổng hợp dienes
Phản ứng metathesis ene-yne nội phân tử
Tổng hợp stemoamide (Mori, J. Org. Chem. 1996, 8356) (insecticide)
(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Phản ứng metathesis ene-yne liên phân tử: phản ứnf của alkyne với ethylene
Tổng hợp octalactine (antitumor)

Chiến thuật macrolactonisation (Buszek, J. Am. Chem. Soc. 1994, 5511)

(C) HKD 2012
PHÂN TÍCH TỔNG HỢP NGHỊCH
Tổng hợp octalactine (antitumor)
Chiến thuật metathesis (Buszek, Tetrahedron Lett. 2002, 181)
(C) HKD 2012