Các rối loạn của các quá trình chuyển hóa potx

Các rối loạn của các quá trình chuyển hóa

Các phân tử sinh học được phân thành 4 nhóm chính: các nucleic acid, các
protein, các carbohydrat và các lipid. Các con đường chuyển hóa chính để
chuyển hóa các phân tử này gồm có:
quá trình glycolysis (chuyển đường D-glucose thành lactic acid), chu trình
citric acid, chu trình pentose phosphate, quá trình gluconeogenesis (tạo
glycogen từ các phân tử không phải carbonhydrate như protein, chất béo),
tổng hợp và dự trữ glycogen và acid béo, các quá trình giáng hóa, tạo năng
lượng và các hệ thống vận chuyển. Chúng ta sẽ xét xem bằng cách nào mà
các khuyết tật trong mỗi quá trình chuyển hóa lại có thể gây bệnh cho con
người.
1. Chuyển hóa carbohydrate
Do đảm nhiệm nhiều chức nhiệm vụ khác nhau trong tất cả mọi loại sinh vật
nên cacbohydrate là loại chất hữu cơ nỗi trội nhất trên Trái Đất. Các
carbohydrate đóng vai trò cơ chất cho việc sản xuất và dự trữ năng lượng, can
thiệp vào các quá trình chuyển hóa và tham gia vào cấu trúc của DNA và
RNA. Do đó các carbonhydrate chiếm một tỷ lệ lớn trong khẩu phần ăn của
con người và được chuyển hóa thành ba loại monosaccharide chính là
glucose, galactose và fructose.
Galactose và fructose được chuyển thành glucose trước khi đi vào quá trình
glycolysis. Sự thất bại trong việc sử dụng các loại đường này một cách hiệu
quả giải thích cho đại đa số các các khuyết tật chuyển hóa carbohydrate bẩm
sinh ở người.
Tăng galactose máu (galactosemia)

Vai trò của enzyme galactose 1 - phosphate uridyl transferase (GAL-1-P
uridyl transferase)
Đây là rối loạn đơn gene phổ biến nhất của quá trình chuyển hóa
carbohydrate. Bệnh tăng glactose máu do thiếu enzyme transferase (tăng
galactose máu loại cổ điển) chiếm tỷ lệ 1/55.000 trẻ sơ sinh. Bệnh này xảy ra

do các đột biến trên gene mã hóa cho enzyme galactose 1 - phosphate uridyl
transferase (GAL-1-P uridyl transferase) (hình 1). Do thiếu hoạt tính của
enzyme này nên những người mắc bệnh không thể chuyển thành công
galactose thành glucose, hậu quả là galactose sẽ được chuyển hóa theo một
con đường khác để thành galactitol và galactonate. Các dấu hiệu lâm sàng
phổ biến của bệnh này gồm có suy gan, đục thủy tinh thể và chậm phát triển.
Về lâu dài, khuyết tật này sẽ dẫn đến chậm phát triển trí tuệ, phát triển kém
và suy giảm buồng trứng ở người nữ.
Chương trình sàng lọc sơ sinh của bệnh này được thực hiện phổ biến và rộng
rãi thông qua việc đo hoạt tính của enzyme GAL-1-P uridyl transferase huyết
tương trên giọt máu khô. Việc xác định sớm giúp cho việc điều trị được thực
hiện sớm, chủ yếu là loại galactose ra khỏi khẩu phần ăn và do đó giảm được
nguy cơ bệnh lí xảy ra do bất thường trong quá trình chuyển hóa galactose.
2. Chuyển hóa amino acid
Các protein đóng những vai trò hết sức khác nhau trong cơ thể. Đơn vị cấu
trúc cơ bản của protein là các amino acid. Một số amino acid có thể được cơ
thể tổng hợp, đây là những amino acid không thiết yếu và một số amino acid
cơ thể không tổng hợp được mà phải do môi trường cung cấp, đây là những
amino acid thiết yếu. Rất nhiều khuyết tật của quá trình chuyển hóa amino
acid đã được phát hiện.
Tăng phenylalanine máu

Vai trò của enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH)
Khuyết tật trong chuyển hóa phenylalanine (một amino acid thiết yếu) gây ra
chứng tăng phenylalanine máu (hyperphenylalaninemias). Khuyết tật này gây
ra bởi các đột biến trên các gene mã cho các thành phần tham gia vào con
đường hydroxy hóa phenylalanine. Sự gia tăng nồng độ của phenylalanine
trong huyết tương sẽ làm tổn hại đến các quá trình hoạt động bình thường của
tế bào trong não như myelin hóa (myelinaton), tổng hợp protein, gây ra tình
trạng chậm trí nặng.

Hầu hết các trường hợp tăng phenylalalanine máu gây ra bởi các đột biến của
enzyme phenylalanine hydroxylase (PAH) (hình 2) và gây ra bệnh
phenylketonuria cổ điển (classical phenylketonuria, PKU). Đã có trên 400 đột
biến đã được xác định trên gene PAH gồm các dạng thay thế, mất và thêm
nucleotide.
Tỷ lệ mắc bệnh tăng phenylalanine máu thay đổi khá lớn giữa các nhóm
chủng tộc, với tỷ lệ bệnh PKU thay đổi từ 1/10.000 ở người da trắng đến
1/90.000 ở người Châu Phi.
Việc điều trị tất cả các trường hợp tăng phenylalanine máu đều nhằm tới mục
đích là duy trì nồng độ phenylalanine bình thường thông qua việc hạn chế ăn
các thức ăn có chứa phenylalanine. Tuy nhiên do amino acid này là một
amino acid thiết yếu và việc cung cấp đầy đủ amino acid này là hết sức cần
thiết cho sự phát triển của cơ thể. Thiếu phenylalanine hoàn toàn sẽ gây chết
do đó vần phải duy trì một cách hiệu quả ở mức cân bằng giữa việc cung cấp
protein và phenylalanine cho sự phát triển và việc ngăn ngừa sự gia tăng quá
cao phenylalanine máu. Hầu hết các trẻ mắc PKU đều phải theo một chế độ
ăn hạn chế phenylalanine cho đến khi chúng bước vào tuổi thanh thiếu niên
(khoảng từ 13 - 19 tuổi), tuy nhiên một số nghiên cứu cho thấy việc điều trị
suốt cả cuộc đời đem lại nhiều lợi ích hơn cho các bệnh nhân PKU.
3. Chuyển hóa lipid
Lipid là một nhóm phân tử sinh học phân tử phức tạp không tan trong nước
và tan dễ dàng trong các dung môi hữu cơ (như chloroform). Chúng là thành
phần cấu trúc cơ bản của các phân tử phospholipid và sphingolipid có trong
cấu trúc của các màng sinh học. Lipid cũng tạo nên các hormone, đóng vai
trò như các thông tin nội bào và cũng là nguồn cung cấp năng lượng.
Sự gia tăng nồng độ lipid trong huyết tương (hyperlipidemia) khá phổ biến,
tình trạng này xảy ra do các khiếm khuyết trong các cơ chế vận chuyển lipid.
Các sai sót trong chuyển hóa acid béo (các chuỗi hydro- carbon với một
nhóm tận cùng carboxylate) thường ít gặp hơn. Tuy nhiên các sai sót điển
hình của quá trình chuyển hóa acid béo giúp hiểu biết một cách hiệu quả hơn

cơ sở sinh hóa của quá trình dị hóa (catabolism) lipid.
Khiếm khuyết MCAD
Khuyết tật bẩm sinh phổ biến nhất của quá trình chuyển hóa acid béo là
trường hợp thiếu enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (medium
chain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (hình 3). Khiếm khuyết enzyme
MCAD được đặc trưng bởi các cơn giảm glucose máu, tình trạng này dễ xảy
ra hơn khi ăn kiêng. Thông thường, trẻ mắc khiếm khuyết enzyme MCAD có
biểu hiện nôn mữa và hôn mê sau một thời gian ăn uống kém do mắc một
bệnh thông thường nào đó như viêm đường hô hấp trên, viêm dạ dày ruột.

Vai trò của enzyme acyl CoA dehydrogenase chuỗi trung bình (medium-
chain acyl CoA dehydrogenase: MCAD) (bước 4)
Nhịn ăn sẽ dẫn đến tình trạng tích lũy các chất trung gian của acid béo, không
sản xuất đủ các keton cho nhu cầu của tổ chức và thiếu hụt nguồn cung cấp
glucose. Phù não (cerebral edema) và bệnh não (encephalopathy) do các hậu
quả trực tiếp hoặc gián tiếp của các chất trung gian của các acid béo trên hệ
thần kinh trung ương. Tử vong thường xảy ra trừ khi có một nguồn năng
lượng khác như glucose được bổ sung kịp thời. Giữa các cơn cấp tính, các trẻ
mắc khiếm khuyết của MCAD thường có các kết quả xét nghiệm bình
thường. Việc điều trị bao gồm việc chăm sóc y tế trong các cơn cấp, cung cấp
đầy đủ năng lượng và tránh ăn kiêng.
Hiện nay hầu hết các bệnh nhân mắc MCAD đã được báo cáo đều có nguồn
gốc Tây Bắc Châu Âu và 90% số này có các allele mang một đột biến sai
nghĩa do thay nucleotide A bằng G dẫn đến việc thay thế glutamate bằng
lysine. Các dạng đột biến dạng thay cặp khác, mất cặp hoặc thêm cặp
nucleotide đã được xác định nhưng không phổ biến.
Tính đặc hiệu trong cấu trúc phân tử của MCAD giúp chẩn đoán dễ dàng
bằng test DNA trực tiếp. Phương pháp này được sử dụng làm công cụ chẩn
đoán cũng như sàng lọc (screening) đáng tin cậy và rẻ tiền.