ẢNH HƯỞNG của đa DẠNG của đơn nucleotid

14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết
hệ

|

Thông tin hội nghị

|

Liên

 

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid (SNP: Single
Nucleotid Polymorphism) sr 12979860 TRÊN VÙNG IL28B TRONG
ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ BỀN VỮNG Ở BỆNH NHÂN VIỆT NAM VIÊM
GAN SIÊU VI C KIỂU GEN 6
 

Impact of Single Nucleotide Polymorphisms of IL28B rs 12979860 on
SVR in Treatment Chronic Hepatitis C Genotype 6 in Vietnamese
Patients.
Pham Thi Thu Thuy, Ho Tan Dat
Medic Medical Center, HCM City

Bài đã đăng trên Tạp chí Gan Mật Việt Nam , số 23,
2013
 
Abstract


Background:


Genetic variation
in the interleukin 28B (IL28B) gene has been
associated with the response to Peginterferon- alfa/ribavirin
therapy in hepatitis C virus (HCV) genotype 1-infected patients.
The importance of IL28B single nucleotide polymorphisms
(rs12979860) for HCV genotype 6 infected patients is unknown.


Aims:


-To determine the relationship between IL28B single nucleotide
polymorphisms (SNPs) and sustained virologic response (SVR)
rates to combination therapy of Peginterferon alfa and Ribavirin.
- Comparing SNPs allele frequencies in relation to other factors

such as age, BMI, gender, AST/ALT ratio, viral load, EVR, RVR
and fibroScan.


Method:

is designed as a retrospective review of the medical
The study
records of chronic HCV patients with genotype 6. SNP of IL28B
(rs12979860) was identified by real-time polymerase chain
reaction analysis of samples from 89 patients who were treated
with Peginterferon alfa and Ribavirin . The duration of treatment
was 48 weeks.


Results:


Patients with CC had higher rates of rapid virologic response
(RVR) (84.44% vs. 50%, p=0.017), but SVR rates were similar
between those with CC and CT (88.31% vs. 75%, p=0.42). In the
multivariable analysis (IL28B, age, BMI, gender, AST/ALT ratio,
viral load, EVR, RVR and fibroScan), EVR and RVR predicted
SVR, IL28B polymorphism did not affect the SVR. RVR remains
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

1/12

14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

the best predictor of SVR.
Conclusion:
An IL28B polymorphism was associated with an RVR in patients
infected with genotype 6. But IL28B did not predict SVR. So
determination of how IL28B will be used for treatment decisions
in patients with genotype 6 remains to be further studied.
Tóm tắt
Đặt vấn đề:
Kiểu gen CC trên vùng IL28B rs 12979860 giữ vai trò tiên lượng
đáp ứng siêu vi bền vững trong điều trị Peginterferon
alfa/ribavirin của viêm gan siêu vi C với kiểu gen 1. Tuy nhiên
ảnh hưởng của kiểu gen CC trên vùng IL28B rs 12979860 trong
điều trị viêm gan C kiểu gen 6 chưa được biết rõ.
Mục tiêu nghiên cứu:
- Xác định mối liên quan giữa kiểu gen CC của SNP rs 12979860
và đáp ứng điều trị bền vững trong điều trị viêm gan siêu vi C
mạn bằng Peginterferon Alfa và Ribavirin kiểu gen 6.
- So sánh kiểu gen CC của SNP rs 12979860 và các yếu tố tiên
lượng hiệu quả điều trị như: Tuổi, chỉ số khối cơ thể , giới, tỉ lệ
AST/ALT, số lượng siêu vi C ban đầu, đáp ứng siêu vi nhanh, đáp
ứng siêu vi sớm, độ xơ hóa của gan bằng FibroScan.
Phương pháp:
Đây là một nghiên cứu hồi cứu dựa trên dữ liệu đã điều trị
Peginterferon Alfa và Ribavirin trong 48 tuần của các bệnh nhân
viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen 6 tại Trung Tâm Y Khoa
MEDIC từ tháng 8/2008 đến tháng 8/2011. Tổng cộng có 89

bệnh nhân. Chúng tơi dùng kỹ thuật Real-time PCR để xác định
alen của SNP rs 12979860 trên vùng IL28B.
Kết quả:
Trong nhóm bệnh nhân có đáp ứng siêu vi nhanh tỉ lệ kiểu gen
CC cao hơn (84,44% so với 50%, p=0.017), tuy nhiên đối với
các bệnh nhân có đáp ứng siêu vi bền vững thì có tỉ lệ tương
đương giữa 2 nhóm CC và CT (88,31% so với 75%, p = 0,42).
Trong phân tích đa biến gồm các yếu tố IL28B, tuổi, chỉ số khối
cơ thể, tỉ lệ AST/ALT, lượng siêu vi C ban đầu, đáp ứng siêu vi
nhanh, đáp ứng siêu vi sớm, độ xơ hóa của gan bằng FibroScan
chúng tôi thấy đáp ứng siêu vi nhanh và đáp ứng siêu vi sớm có
vai trị tiên lượng cho đáp ứng siêu vi bền vững. Alen CC của
SNP rs 12979860 trên vùng IL28B khơng có ảnh hưởng lên đáp
ứng siêu vi bền vững. Qua đó cho thấy đáp ứng siêu vi nhanh vẫn
là một chỉ số tiên lượng tốt nhất cho đáp ứng siêu vi bền vững.
Kết luận:
Kiểu gen CC của SNP rs 12979860 có liên quan với đáp ứng siêu
vi nhanh đối với kiểu gen 6 nhưng khơng có ý nghĩa tiên lượng
cho đáp ứng siêu vi bền vững. Do đó vai trị kiểu gen CC của
SNP rs 12979860 trong tiên lượng điều trị HCV kiểu gen 6 cần
được nghiên cứu thêm.
 

1. Đặt vấn đề.
Cho đến nay viêm gan siêu vi C (HCV) vẫn còn là một trong những tác nhân chính gây
nên biến chứng xơ gan và ung thư gan. Có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều
trị viêm gan siêu vi C nhờ vào sự phát triển của các thuốc điều trị cũng như các kỷ
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

2/12

14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

thuật cận lâm sàng. Mặc dù điều trị chuẩn cho HCV vẫn là kết hợp Peginterferon và
Ribavirin, tuy nhiên mỗi một kiểu gen HCV khác nhau sẽ có một phác đồ điều trị khác
nhau hoàn toàn từ loại thuốc điều trị cho đến thời gian điều trị cũng như khả năng
thành công của điều trị 9, 10. Có rất nhiều nghiên cứu khác nhau trên thế giới đề cập
đến điều trị các kiểu gen 1, 2, 3, 4 nhưng dữ liệu về điều trị HCV kiểu gen 6 vẫn cịn rất
ít, đặc biệt kiểu gen này lại là kiểu gen hay gặp tại Việt Nam theo những cơng trình
nghiên cứu mới cơng bố gần đây 18, 22, 23.
Sự đa dạng của đơn Nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) sr 12979860
trên vùng gen IL28B là một vấn đề thời sự hiện nay, tùy vào kiểu gen mà nó  giữ vai
trị quan trọng trong việc tự hết bệnh HCV và tiên lượng đáp ứng với điều trị HCV 1, 4,
10, 16, 21, 24.
21.

Tần suất các Alen của SNP sr12979860 thay đổi tùy theo sắc tộc 4, 10, 16,

Mặc dù có nhiều nghiên cứu đã được cơng bố về vai trị của kiểu gen của SNP

sr12979860 trong tiên lượng với SVR của điều trị HCV nhưng đa số là các nghiên cứu
trên các kiểu gen 1 (chủ yếu), và kiểu gen 2, 3, 4, còn vai trò của kiểu gen của SNP
sr12979860 trong tiên lượng với SVR ở kiểu gen 6 chưa có được nghiên cứu nhiều.
Do đó chúng tơi tiến hành nghiên cứu với 2 mục đích:
- Xác định mối liên quan giữa kiểu gen CC của SNP rs 12979860 và đáp ứng điều trị
bền vững trong điều trị viêm gan siêu vi C mạn bằng Peginterferon Alfa và Ribavirin
kiểu gen 6.

- So sánh kiểu gen CC của SNP rs 12979860 và các yếu tố tiên lượng hiệu quả điều
trị như: Tuổi, chỉ số khối cơ thể , giới, tỉ lệ AST/ALT, lượng siêu vi C ban đầu, đáp ứng
siêu vi nhanh, đáp ứng siêu vi sớm, độ xơ hóa của gan bằng FibroScan.

2. Đối tượng và phương pháp.
Chúng tôi hồi cứu 89 trường hợp viêm gan siêu vi C mạn kiểu gen 6 đã điều trị
Peginterferon và Ribavirin 48 tuần tại Trung Tâm Y Khoa MEDIC, TP. Hồ Chí Minh từ
tháng 8/2008 đến tháng 8/2011. Tất cả bệnh nhân đều đã được chẩn đoán viêm gan
siêu vi C mạn và có chỉ định điều trị Peginterferon Alfa. Tiêu chuẩn loại trừ như: Đồng
nhiễm HBV, HIV, uống rượu nhiều, có thai hay đang cho con bú, có bệnh về máu như
bạch cầu hoặc Hb hoặc tiểu cầu thấp, có bệnh tim mạch hay tuyến giáp hay trầm cảm
khơng kiểm sốt, khơng sẵn sàng ngừa thai.
Chúng tôi xử dụng máy FibroScan của hãng EchoSens để đánh giá độ xơ hóa của
gan: Độ xơ hóa của gan sẽ được phân loại thành từ F0 đến F4.
Xác định kiểu gen HCV: Các mẫu huyết thanh của bệnh nhân sẽ được tách RNA rồi
thực hiện RT-PCR để cho sản phẩm dài 244bp của vùng 5’ khơng mã hóa. Các sản
phẩm PCR này sẽ được giải trình tự trên hệ thống giải trình tự tự động TruGene của
hãng Siemens, các dữ liệu thu nhận được sẽ phân tích và so sánh trên phần mềm
GeneObject TM của máy, từ đó sẽ xác định được các kiểu gen của HCV.
Định lượng HCV: Chúng tơi xử dụng COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® của
Roche để định lượng HCVRNA: Tách chiết HCVRNA bằng hệ thống xử lý mẫu tự
động COBAS® AmpliPrep và hệ thống khuếch đại & phân tích PCR tự động COBAS®
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

3/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

TaqMan 48. Đơn vị tính là đơn vị quốc tế/mL (IU/ml), giới hạn định lượng từ 15 IU/mL
đến 69,000,000 IU/mL.
Định kiểu gen của SNP rs 12979860 thuộc vùng gen IL28B bằng kỹ thuật real time
PCR: Chúng tơi xử dụng LightMix® Kit IL28B của hãng TIB MOLBIOL GmbH, Berlin,
Germany để định kiểu gen của SNP rs 12979860. Đầu tiên mẫu của bệnh nhân được
tách chiết DNA bằng hệ thống MagNaPure 96 của Roche, sau đó thực hiện phản ứng
RealTime PCR trên hệ thống máy LightCycler 2.0 của Roche với bộ hóa chất
LightMix® Kit IL28B của hãng TIB MOLBIOL GmbH, Berlin, Germany: Alen C (59,20
C) và T (51,40 C) sẽ được xác định nhờ vào nhiệt độ nóng chảy (melting points: Tm).
Các bệnh nhân được điều trị bằng Peginterferon Alfa và Ribavirin (Liều theo cân nặng
1,5 mg/kg/ngày).
Các dữ liệu được phân tích bằng phần mềm SPSS for Win, Version 17.
Một số từ viết tắt:
BMI (Body Mass Index): Chỉ số khối cơ thể.
RVR (Rapid virological response): Đáp ứng siêu vi nhanh.
EVR (Early virological response): Đáp ứng siêu vi sớm.
SVR (Sustained virological response): Đáp ứng siêu vi bền vững.

3. Kết quả nghiên cứu.
Tổng cộng có 89 bệnh nhân.
Bảng 1.Đặc điểm  bệnh nhân nghiên cứu
Đặc điểm

N=89

Nam/Nữ

43/46 (48,3 % / 51,7 %)

Tuổi ± SD
≤ 40
> 40

47,17 ± 11,45
24,7 %
75,3 %

BMI
≤ 25
> 25

22,53 ± 2,97
85,4 %
14,6 %

AST/ALT < 1
AST/ALT > 1

30,33 %
69,66 %

Số lượng siêu vi (IU/ml)
≤ 400.000
> 400.000

5.402.000,13 ± 9.775,41
80,9 %
19,1 %

www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

4/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

FibroScan

9,14 ± 4,71

F1 - F2

40,4 %

F3 - F4

59,6 %

Alen của SNP rs 12979860
CC

 
86,52 %

CT

13,48%

 
Bảng 2.Tương quan giữa Alen của SNP rs 12979860 và đáp ứng siêu vi
Loại đáp ứng

CC

CT

p

RVR

84,41 %

50 %

< 0,05

EVR

86,5 % 91,66 % > 0,05

SVR

88,31 %

75 %

> 0,05

 
Bảng 3. Phân tích yếu tố ảnh hưởng SVR
Đặc điểm

Tỉ lệ SVR (%)

p

Tuổi ≤ 40
Tuổi > 40

90,9
85,07

> 0,05

Nam
Nữ

95,34
78,26

> 0,05

BMI ≤ 25
BMI > 25

86,84
84,61

> 0,05

HCV RNA ≤ 400,000 UI/ml
HCV RNA > 400,000 UI/ml

83,33
100

> 0,05

AST/ALT < 1

88,88

> 0,05

www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

5/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

AST/ALT > 1

85,48

Độ xơ hóa F1-F2

80,55

Độ xơ hóa F3-F4

90,56

EVR: Có

89,53

< 0,05

EVR: Khơng

o

(p=0,0003)

RVR: Có

98,54

< 0,05

RVR: Khơng

38,88

(p< 0.0001)

CC

88,31

> 0,05

CT

75

(p=0,42)

> 0,05

 
Bảng 4.Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đáp ứng siêu vi bền vững
Đặc điểm

OR

95% Cl

p

Tuổi

- 0,18 - 0,36 ¦ - 0,04

0,33

Giới tính

- 0,25 - 0,45 ¦ - 0,07

0,45

BMI

- 0,018 - 0,25 ¦ - 0,15

0,74

AST/ALT

- 0,034 - 0,28 ¦ - 0,12

0,72

Độ xơ hóa

- 0,06 - 0,28 ¦ - 0,13

0,45

Lượng siêu vi

- 0,064 - 0,41 ¦ 0,01

0,39

RVR

0,7

0,57 ¦ 0,79 < 0,0001

EVR

0,47

0,29 ¦ 0,62

Alen của SNP rs 12979860 - 0,13 - 0,33 ¦ 0,07

www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

0,0005
0,23

6/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

4. Bàn luận.
Kiểu gen HCV.

Hiện nay, HCV được phân loại thành 6 kiểu gen chính, trong đó mỗi kiểu gen chính sẽ
được phân thành các kiểu gen phụ (Subtype) bằng cách thêm vào các chữ a, b, c ...
Việc xác định kiểu gen gì trước khi bắt đầu điều trị HCV bằng Peginterferon và
Ribavirin đã được khuyến cáo bởi các đồng thuận như của AASLD, APASL 9, 10 vì sẽ
quyết định phác đồ điều trị.
Các nghiên cứu trước đây khi thực hiện định kiểu gen HCV trên vùng 5’ khơng mã hóa
đều có kết quả kiểu gen HCV ở Việt Nam chủ yếu là kiểu gen 1. Theo Hồ T. Đạt và
cộng sự thì kiểu gen chủ yếu ở người Việt Nam là kiểu gen 1 chiếm 60,3% (Kiểu gen
1: 6,6%; 1a: 5,9%; 1a/1b: 0,4% và 1b: 47,4%) với kỹ thuật LiPA 1, còn kiểu gen 6a là
23,2% 6. Còn khi giải trình tự trên vùng 5’ khơng mã hóa với hệ thống TruGene, tác
giả Hồ T. Đạt và cộng sự thấy kiểu gen 1 chiếm 59,98% (Kiểu gen 1: 9,39%; 1a:
12,96%, 1b: 37,63%), kiểu gen 6 chiếm 24,15% 5. Còn theo Nguyễn N. Luật và cộng
sự khi giải trình tự vùng 5’ khơng mã hóa trên hệ thống Beckman Coulter thì kiểu gen
1 chiếm 69,44% ( Kiểu gen 1a: 25%, 1b: 44,44%) 15.
Tuy nhiên những nghiên cứu gần đây khi thực hiện việc xác định kiểu gen HCV dựa
trên vùng lõi (Core) hay vùng NS5B cho kết quả hoàn toàn ngược lại: Kiểu gen 6 là
chủ yếu ở người Việt Nam, như vậy khi thực hiện định kiểu gen HCV trên vùng 5’
khơng mã hóa sẽ có phần lớn kiểu gen 6 nhầm lẫn vào kiểu gen 1. Theo Phạm H.
Phiệt và cộng sự khi thực hiện giải trình tự vùng NS5B trên hệ thống máy 3130 XL
Genetic Analyzer (ABI) thì kiểu gen 1 chiếm 34,29% và kiểu gen 6 là 65,71%; đặc biệt
tác giả đã thực hiện đồng thời việc định kiểu gen bằng 2 kỹ thuật Real-time PCR trên
đoạn 5’ khơng mã hóa và giải trình tự trên đoạn NS5B: Kết quả trong 60 trường hợp
định kiểu gen trên vùng 5’ khơng mã hóa là kiểu gen 1 thì có 36 trường hợp là kiểu
gen 6 khi giải trình tự trên vùng NS5B (Chiếm 60%); ngoài ra khi thực hiện đồng thời
việc xác định kiểu gen trên 2 vùng 5’ khơng mã hóa và vùng NS5B thì kiểu gen 6 cho
kết quả giống nhau đều là kiểu gen 6 18 . Van H. Phạm và cộng sự xác định kiểu gen
HCV bằng giải trình tự trên đoạn NS5B bằng hệ thống ABI PRISMTM, tổng cộng có
842 trường hợp với kết quả kiểu gen 6 chiếm 54,4% và kiểu gen 1 chiếm 30,4% 22.
Như vậy khi xác định kiểu gen trên đoạn lõi hay NS5B thì kiểu gen 6 là chủ yếu ở
người Việt Nam, do đó cần có phát đồ điều trị thích hợp hơn, đặc biệt trong những

trường hợp quyết định điều trị bằng thuốc ức chế Protease (PI).
Tần suất các Alen của đơn Nucleotid (SNP: Single Nucleotid Polymorphism) sr
12979860 trên vùng gen IL28B.
Tần suất các Alen của SNP rs 12979860 và rs 8099917 phân bố khác nhau tùy theo
sắc tộc, với kiểu gen CC của SNP rs 12979860 nổi trội ở vùng Đông Nam Á, tuy nhiên
không có số liệu của Việt Nam 4. Số liệu thực tế tại Việt Nam có 2 nghiên cứu đã cơng
bố, nghiên cứu thứ nhất của Phạm H. Phiệt và cộng sự khảo sát trên 407 bệnh nhân
nhiễm HCV (Khơng có người bình thường) với SNP rs 12979860 thì kiểu gen CC
chiếm 78,1%, còn kiểu gen CT và TT tương ứng là 19,9% và 2%, tính chung tỉ lệ Alen
C là 88,1% và Alen T là 11,9%; Còn với 214 trường hợp khảo sát với SNP rs 8099917
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

7/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

thì kiểu gen TT chiếm 79%, còn kiểu gen GT và GG tương ứng là 16,8% và 4,2%, tính
chung tỉ lệ Alen T là 87,4% và Alen G là 12,6% 17. Và nghiên cứu thứ 2 của Nguyễn
B. Toàn và cộng sự khảo sát tần suất các Alen của SNP rs 12979860 với 239 trường
hợp, kết quả kiểu gen CC chiếm 77%, còn kiểu gen CT và TT chiếm tương ứng là
22% và 0,8% 13.
Với 89 trường hợp bệnh nhân viêm gan C kiểu gen 6 của chúng tôi, kiểu gen CC của
SNP rs 12979860 chiếm 86,52% và kiểu gen CT là 13,48, không ghi nhận trường hợp
kiểu gen TT ( Bảng 1) có thể do số lượng bệnh nhân ít mà kiểu gen TT ít có ở bệnh
nhân Việt Nam. Điều này cùng phù hợp với 2 nghiên cứu đã công bố là Alen C nổi trội
ở bệnh nhân Việt Nam tính chung cho tất cả các kiểu gen.
Vai trị của các kiểu gen của SNP rs 12979860 trong điều trị HCV theo các kiểu

gen khác nhau thì khác nhau.
Bắt đầu từ 2009 vai trò của đa dạng của đơn Nucleotid (NSP) rs 12979860 và rs
8099917 trong viêm gan siêu vi C được đề cập và từ đó khái niệm cá nhân hóa trong
trị liệu HCV được đề ra. Các nghiên cứu cho thấy kiểu gen CC của SNP rs 12979860
và kiểu gen TT của SNP rs 8099917 giúp cho việc thải loại HCV tự nhiên cũng như
tiên lượng thuận lợi cho điều trị HCV mạn kiểu gen 1, và phân bố của các kiểu gen
này khác nhau theo các sắc tộc khác nhau 4, 16, 21. Như vậy các nghiên cứu trước đây
đều chứng minh rõ ràng vai trò tiên lượng đáp ứng siêu vi bền vững trong điều trị HCV
kiểu gen 1: Các kiểu gen thuận lợi như CC của SNP rs 12979860 cho tiên lượng đáp
ứng siêu vi bền vững cao gấp hơn 2 lần các kiểu gen TT    9, 16, 21, 24. Vậy còn ảnh
hưởng của đa dạng của đơn Nucleotid (NSP) rs 12979860 trong các kiểu gen khác 1
thì như thế nào ?
Đối với kiểu gen 2, theo Christoph Sarrazin và cộng sự thì kiểu gen CC của SNP rs
12979860 có sự kết hợp có ý nghĩa với SVR 3. Theo Ming-Lung Yu và cộng sự thì
kiểu gen TT của SNP rs 8099917 có ý nghĩa tiên lượng cho RVR, là một chỉ số tiên
lượng tốt nhất của SVR ở bệnh nhân Châu Á viêm gan siêu vi C kiểu gen 2 11. Đối với
kiểu gen 3, Amir Moghaddam và cộng sự cho kết quả sự đa hình của gen gần gen
IL28B thì kết hợp với RVR nhưng khơng có tương quan với SVR trong điều trị
Peginterferon/Ribavirin của kiểu gen 3 2 . Tuy nhiên theo Paul J Clark thì kiểu gen của
IL28B khơng có ý nghĩa tương quan với điều trị hết bệnh của kiểu gen 2/3 16. Một số
nghiên cứu cũng đã chứng minh khơng có mối liên quan giữa các kiểu gen của IL28B
với SVR trong điều trị kiểu gen 2/3 21, tuy nhiên vài báo cáo cho thấy kiểu gen CC của
SNP rs 12979860 có tiên lượng cho RVR chứ khơng phải SVR, và trong 2 nghiên cứu
của Châu Âu lại cho thấy mối liên quan giữa kiểu gen CC của SNP rs 12979860 và
SVR trong kiểu gen 2/3, đặt biệt trong các trường hợp bệnh nhân khơng có RVR 21.
ZhiFang Jia và cộng sự tổng quan lại 46 nghiên cứu độc lập cho thấy các SNP rs
12979860 của IL28B không có vai trị tiên lượng SVR đối với kiểu gen 2/3 24.. Như
vậy, mặc dù các kết quả nghiên cứu vai trò kiểu gen IL28B trong tiên lượng điều trị với
kiểu gen 2/3 chưa được thống nhất nhiều nhưng phần lớn đều kết luận khơng có sự
ảnh hưởng của kiểu gen IL28B trong SVR.

Có một sự trùng hợp khá thú vị là đối với 2 kiểu gen được gọi là khó điều trị với
Peginterferon/Ribavirin là kiểu gen 1 và 4 thì kiểu gen của SNP rs 12979860 lại có mối
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

8/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

tiên lượng với SVR, từ đó góp phần trong vấn đề quyết định và tiên lượng cho điều trị.
Mohsen M. Maher và cộng sự nhận thấy kiểu gen CC của SNP rs 12979860 thì tiên
lượng cho EVR đối với kiểu gen 4 12 . Một nghiên cứu khác, Scherzer TM và cộng sự
nhận thấy khi điều trị theo đáp ứng kiểu gen 1/4  thì khơng có lợi khi kéo dài điều trị
đối với kiểu gen T/* của SNP rs 12979860 của IL28B 20 . Theo Albert friedrich
stättermayer và cộng sự thì EVR khi điều trị với Peginterferon/Ribavirin với kiểu gen
1/4 thường kết hợp với kiểu gen CC của rs 12979860 và kiểu gen TT của rs 8099917
1. Đồng thuận của APASL 2012 cũng xác nhận kiểu gen của IL28B tiên lượng cho
SVR trong điều trị kiểu gen 1/4 10. ZhiFang Jia và cộng sự tổng quan lại 46 nghiên
cứu độc lập cho thấy các SNP rs 12979860 của IL28B giữ vai trò tiên lượng SVR đối
với kiểu gen 1 và 4 24 từ đó đề nghị việc xác định kiểu gen của IL28B chỉ nên thực
hiện khi điều trị với kiểu gen 1/4.
Ảnh hưởng của kiểu gen của NSP rs 12979860 và rs 8099917 trong đáp ứng điều trị
kiểu gen 6 gần như chưa được đề cập nhiều, theo chúng tôi ghi nhận chỉ có 1 cơng bố
của Seto W-K và cộng sự năm 2011 nhưng kết quả không được rõ ràng 16. Với kết
quả nghiên cứu chúng tôi ghi nhận được ở bảng 2: Chúng tôi so sánh ảnh hưởng của
2 kiểu gen CC và CT của rs 12979860 trong đáp ứng điều trị kiểu gen 6 với
Peginterferon/Ribavirin. Đối với RVR thì sự khác biệt giữa 2 kiểu gen có ý nghĩa thống
kê (p < 0,05) nhưng với EVR và SVR thì sự khác biệt giữa 2 kiểu gen khơng có ý

nghĩa thống kê (p > 0,05). Như vậy chúng tôi ghi nhận kiểu gen của rs 12979860 trên
gen IL28B chỉ có ý nghĩa tiên lượng cho RVR nhưng khơng có vai trò trong tiên lượng
EVR và SVR. Kết quả này cho thấy vai trò của kiểu gen IL28B trong điều trị HCV kiểu
gen 6 cũng gần giống như với kiểu gen 2 và 3. Tuy nhiên số liệu của chúng tơi cịn
tương đối ít do đó cần có những nghiên cứu thêm về ảnh hưởng của kiểu gen IL28B
và điều trị HCV kiểu gen 6.
Điều trị viêm gan siêu vi C kiểu gen 6.
Các nghiên cứu về điều trị HCV kiểu gen 6 cịn tương đối ít và mức độ số lượng bệnh
nhân không lớn. Khi so sánh hiệu quả điều trị Peginterferon/Ribavirin 48 tuần giữa
kiểu gen 1 và 6, James Fung và cộng sự thấy tỉ lệ đạt SVR ở kiểu gen 6 cao hơn kiểu
gen 1, có nghĩa là điều trị kiểu gen 6 dễ đạt kết quả hơn kiểu gen 1 7. Phân tích về
thời gian điều trị HCV kiểu gen 6 với Peginterferon/Ribavirin, năm 2008 Nguyen MH.
và cộng sự cơng bố điều trị 48 tuần có kết quả SVR cao hơn khi điều trị 24 tuần 14.
Tuy nhiên, năm 2010 Khoa D. Lam và cộng sự nhận thấy khơng có sự khác biệt có ý
nghĩa tỉ lệ SVR khi điều trị HCV kiểu gen 6 với thời gian 24 tuần và 48 tuần 8. Tiếp đó,
năm 2011 Zhou YQ và cộng sự cũng nhận thấy đối với kiểu gen 6 thời gian điều trị có
hiệu quả với kiểu gen 6 chỉ cần 24 tuần 25. Kết quả điều trị HCV kiểu gen 6 cũng
được Phạm T. T. Thủy và cộng sự công bố 2012: Kết quả đạt được SVR cao và khơng
có sự khác biệt giữa 2 nhóm điều trị HCV kiểu gen 6 với Peginterferon/Ribavirin 24
tuần và 48 tuần 19. Như vậy điều trị HCV kiểu gen 6 thường hiệu quả và có thể rút
ngắn thời gian điều trị cịn 24 tuần.
Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng lên SVR của điều trị viêm gan C kiểu gen 6,
khi so sánh độ tuổi, giới tính, BMI, lượng siêu vi trước khi điều trị, tỉ lệ AST/ALT, độ xơ
hóa gan, EVR, RVR và kiểu gen của SNP rs 12979860 chúng tôi nhận thấy đặc điểm
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

9/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

RVR có tiên đoán mạnh mẽ nhất để đạt được SVR, tiếp đến là đặc điểm EVR, trong
khi các đặc điểm khác kể cả kiểu gen của SNP rs 12979860 khơng có sự khác biệt có
ý nghĩa để tiên đốn SVR ( Bảng 3). Điều này cũng phù hợp với kết quả của các
nghiên cứu đã công bố trước đây như của Khoa D. Lam và cộng sự 8, Zhou YQ. và
cộng sự 25, Phạm T. T. Thủy và cộng sự 19 (Các nghiên cứu này khơng có thực hiện
kiểu gen của SNP rs 12979860): Đặc điểm RVR và EVR có nghĩa tiên đốn mạnh mẽ
nhất cho SVR.
Khi phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đáp ứng siêu vi bền vững (SVR) giữa các
yếu tố tuổi, giới tính, BMI, tỉ lệ AST/ALT, độ xơ hóa của gan, lượng siêu vi trước điều
trị, RVR, EVR, kiểu gen SNP rs 12979860 (Bảng 4) chúng tơi nhận thấy đặc điểm RVR
tiên đốn mạnh mẽ nhất cho SVR , kế đến là EVR, còn yếu tố kiểu gen SNP rs
12979860 khơng có ý nghĩa tiên đoán SVR.

5. Kết luận.
Trong điều trị HCV kiểu gen 6 thì đặc điểm RVR có vai trị tiên lượng mạnh nhất cho
SVR, từ đó giúp chúng ta tiên lượng SVR và xem xét rút ngắn thời gian điều trị. Với
kiểu gen 1 và 4 thì kiểu gen CC của SNP rs 12979860 tiên lượng SVR nhưng đối với
kiểu gen 6 thì kiểu gen CC của SNP rs 12979860 kết hợp với RVR nhưng khơng có ý
nghĩa tiên lượng cho SVR.
Những dữ liệu công bố gần đây đã chúng minh HCV kiểu gen 6 là thường gặp tại Việt
Nam, trong khi đó các nghiên cứu về điều trị kiểu gen 6 cịn rất ít tại Việt Nam cũng
như trên thế giới nên những nghiên cứu về kiểu gen này rất cần thiết tại Việt Nam. Có
thể nói đây là nghiên cứu đầu tiên tại Việt Nam đánh giá vai trò kiểu gen của SNP rs
12979860 trong điều trị HCV kiểu gen 6, do đó vai trị kiểu gen CC của SNP rs
12979860 trong điều trị HCV kiểu gen 6 cần được nghiên cứu thêm.
 

Tài liệu tham khảo.
 
1, Albert friedrich stättermayer, Rudolf Stauber, Harald Hofer
et al (2011). Impact of IL28B Genotype on the Early and
Sustained Virologic Response in Treatment-Naïve Patients With
Chronic Hepatitis C. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND
HEPATOLOGY 2011; Vol 9, No. 4: 344–350.
2, Amir Moghaddam, Espen Melum, Nils Reinton et al (2011).
IL28B Genetic Variation and Treatment Response in Patients
with Hepatitis C Virus Genotype 3 Infection. Hepatology, Vol. 53,
No. 3: 746-754.
3, Christoph Sarrazin, Simone Susser, Alexandra Doehring et
al (2011). Importance of IL28B gene polymorphisms in hepatitis
C virus genotype 2 and 3 infected patients. Journal of
Hepatology 2011 vol. 54: 415–421.
4, David L. Thomas, Chloe L. Thio, Maureen P. Martin et al
(2009). Genetic variation in IL28B and spontaneous clearance of
hepatitis C virus. Nature. 2009 October 8; 461(7265): 798–801.
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

10/12


14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

5, Ho Tan Dat, Nguyen Bao Toan, Vu Duc Anh et al (2012).
PREVALENCE OF HCV GENOTYPES IN VIETNAMESE
PATIENTS AT MEDIC MEDICAL CENTER, VIET NAM. Poster

APASL 2012 TAIPEI. pp 12-027.
6, Hồ tấn Đạt, Phạm Thị Thu Thủy, Nguyễn Thanh Tòng và
cộng sự (2005). Xác định kiểu gen vi rút viêm gan C bằng kỹ
thuật LiPA. Tạp chí Y Học TP. Hồ Chí Minh, chuyên đề Sinh hóa
và Sinh học phân tử, tập 9, phụ bản của số 2: 19-24.
7, James Fung, Ching-Lung Lai, Ivan Hung et al (2008).
Chronic Hepatitis C Virus Genotype 6 Infection: Response to
Pegylated Interferon and Ribavirin. The Journal of Infectious
Diseases 2008; 198:808 –12.
8, Khoa D. Lam, Huy N. Trinh, Son T. Do et al (2010).
Randomized Controlled Trial of Pegylated Interferon-Alfa 2a and
Ribavirin in Treatment-Naïve Chronic Hepatitis C Genotype 6.
Hepatology, Vol 52. No 5: 1573-1580.
9, Marc G. Ghany, Doris B. Strader, David L. Thomas et al
(2009). Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C:
An Update. AASLD PRACTICE GUIDELINES. HEPATOLOGY,
Vol. 49, No. 4, 2009: 1335-1374.
10, Masao Omata, Tatsuo Kanda, Ming-Lung Yu et al (2012).
APASL consensus statements and management algorithms for
hepatitis C virus infection. Hepatology International. April 2012,
Volume 6, Issue 2, pp 409-435.
11, Ming-Lung Yu, Chung-Feng Huang, Jee-Fu Huang et al
(2011). Role of Interleukin-28B Polymorphisms in the Treatment
of Hepatitis C Virus Genotype 2 Infection in Asian Patients.
Hepatology, Vol. 53, No. 1: 7-13.
12, Mohsen M. Maher, Mohamed A. Mohamed, Hanaa A.
Amer et al (2012). The Role of rs12979860 Single Nucleotide
Polymorphism of IL 28B Gene in Early Virological Response in
Egyptian Patients with Hepatitis C Virus Genotype 4. J Am Sci
2012;8(7):50-55.

13, Nguyen Bao Toan, Vu Duc Anh, Ho Tan Dat et al (2012).
Tần suất Genotype IL28B (rs12979860) ở bệnh nhân Việt Nam
nhiễm siêu vi C mạn tính tại Trung Tâm Y khoa Medic. Poster
APASL 2012 TAIPEI. pp 12-022.
14, Nguyen MH, Trinh HN, Garcia R et al (2008). Higher rate
of sustained virologic response in chronic hepatitis C genotype 6
treated with 48 weeks versus 24 weeks of peginterferon plus
ribavirin. Am J Gastroenterol. 2008 May;103(5):1131-1135.
15, Nguyễn Nghiêm Luật, Đoàn Văn Thuyết, Nguyễn Hữu
Quyền và cộng sự (2012). Phát hiện các kiểu gen và kiểu gen
phụ của virus viêm gan C lây nhiễm ở khu vực Hà Nội bằng kỹ
thuật giải trình tự gen trực tiếp. Tạp chí Gan Mật Việt Nam số
20-2012: 13-19.
16, Paul J Clack and Alexander J Thompson (2012). Host
genomics and HCV treatment response. Journal of
Gastroenterology and Hepatology 27 (2012): 212–222.
17, Phạm Hồng Phiệt, Đơng Thị Hồi An, Lê Bảo Trân và
cộng sự (2012). Đa dạng của đơn nucleotide (NSP=Single
Nucleotide Polymorphism) rs 12979860 và rs 8099917 trên vùng
IL28B của bệnh nhân nhiễm HCV ở phía nam Việt Nam. Tạp chí
Gan Mật Việt Nam số 21 – 2012: 9-16.
18, Phạm Hồng Phiệt, Đơng Thị Hồi An, Lý Trần Thụy Vi
(2012). Ở phía nam Việt Nam, phần lớn HCV-GT1 xác định bằng
vùng 5’UTR thực ra là thuộc HCV-GT6 khi xác định vùng NS5B:
Số liệu từ phòng khám gan mật Sài Gịn (SLC). Tạp chí Gan Mật
www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

11/12

14:50, 21/10/2022

ẢNH HƯỞNG CỦA ĐA DẠNG CỦA ĐƠN Nucleotid

Việt Nam số 20-2012: 7-12.
19, Pham Thi Thu Thuy, Chalermrat Bunchorntavakul, Ho
Tan Dat et al (2012). A randomized trial of 48 versus 24 weeks
of combination pegylated interferon and ribavirin therapy in
genotype 6 chronic hepatitis C. Journal of Hepatology Volume
56, No. 5: 1012-1018.
20, Scherzer TM, Stättermayer AF, Strasser M et al (2011).
Impact of IL28B on treatment outcome in hepatitis C virus G1/4
patients receiving response-guided therapy with peginterferon
alpha-2a (40KD)/ribavirin. Hepatology. 2011 Nov;54(5):15181526.
21, Stevan A. Gonzalez and Emmet B. Keeffe (2011). IL-28B As
a Predictor of Sustained Virologic Response in Patients with
Chronic Hepatitis C Virus Infection. Gastroenterology &
Hepatology Volume 7, Issue 6 June 2011: 366-373.
22, Van H. Pham, Huyen D. P. Nguyen, Phat T. Ho et al (2011).
Very High Prevalence of Hepatitis C Virus Genotype 6 Variants
in Southern Vietnam: Large-Scale Survey Based on Sequence
Determination. Jpn. J. Infect. Dis.; 64: 537-539.
23, William Sievert, Ibrahim Altraif, Homie A. Razavi et al
(2011). A systematic review of hepatitis C virus epidemiology in
Asia, Australia and Egypt. Liver Int. 2011 Jul;31 Suppl 2:61-80.
24, Zhifang Jia, Yanhua Ding, Suyan tian et al (2012). Test of
IL28B Polymorphisms in Chronic Hepatitis C Patients Treated
with PegIFN and Ribavirin Depends on HCV Genotypes: Results
from a Meta-Analysis. PLOS ONE www.plosone.org; September
2012 | Volume 7 | Issue 9 | e45698.

25, Zhou YQ, Wang XH, Hong GH et al (2011). Twenty-four
weeks of pegylated interferon plus ribavirin effectively treat
patients with HCV genotype 6a. J Viral Hepat. 2011
Aug;18(8):595-600.

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết

|

Thơng tin hội nghị

|

Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh

www.drthuthuy.com/reseach/AnhHuongNucleotid.html

12/12