Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị” chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không

14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết
hệ

|

Thông tin hội nghị

|

Liên

 

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”:
Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?
Trong 2 năm gần đây, việc điều trị viêm gan C mạn tính đã có những sự phát triển
đáng chú ý. Lần đầu tiên từ trước đến nay, bây giờ chúng ta chắc chắn rằng bệnh
nhiễm virus mạn tính này có thể được chữa khỏi mà không cần đến interferon và
ribavirin. Gane và các đồng nghiệp đã đưa ra bằng chứng về quan niệm là liệu pháp

kháng virus đường uống với 2 thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA) khơng có
interferon có thể ức chế sự sao chép của virus . Trong nghiên cứu của mình, họ đã
cho thấy sự kết hợp thuốc ức chế NS5B nucleoside polymerase (RG7128) và thuốc
ức chế NS3 protease (danoprevir) có hoạt tính kháng virus mạnh, ngay cả ở những
người không đáp ứng (đáp ứng vô hiệu); một số bệnh nhân đạt được kết quả không
phát hiện được HCV-RNA chỉ 14 ngày sau khi bắt đầu điều trị. Thật không may, sự kết
hợp của các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp trong nghiên cứu này chỉ giới hạn
trong 2 tuần và được điều trị tiếp theo ngay lập tức bằng peginterferon và ribavirin, vì
vậy điều này ngăn cản việc đánh giá đáp ứng virus kéo dài đối với chế độ điều trị
không dùng interferon . Việc kết hợp asunaprevir - thuốc ức chế protease với
daclatasvir     - thuốc ức chế NS5A là chế độ điều trị không dùng interferon đầu tiên
đường uống đã chứng tỏ là có hiệu quả . Trong nghiên cứu của Lok và cộng sự , 11
người không đáp ứng trước đây đã nhận được cả hai thuốc trong 24 tuần và tổng
cộng 4 bệnh nhân (2 trong số 9 bệnh nhân có HCV genotype 1a và 2 trong số 2 bệnh
nhân có genotype 1b) đạt được đáp ứng virus kéo dài (SVR). Trong nghiên cứu của
Chayama và cộng sự , 11 người không đáp ứng có genotype 1b đã trải qua chế độ
điều trị tương tự khơng có interferon và 9 người hồn thành 24 tuần điều trị đã đạt
được đáp ứng virus kéo dài.
Trong số báo này của Tạp chí về bệnh gan (Journal of Hepatology), Suzuki và cộng sự
đã đánh giá hiệu quả của trị liệu kép bằng asunaprevir và daclatasvir trên 43 bệnh
nhân nhiễm virus genotype 1b được xem là các đối tượng đáp ứng kém đối với điều trị
viêm gan C hiện tại (21 người không đáp ứng và 22 người không đủ điều kiện hoặc
không dung nạp liệu pháp dựa trên interferon). Tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài lúc 12 tuần
và 24 tuần là 90% đối với những người không đáp ứng và 64% đối với người không
đủ điều kiện hoặc không dung nạp liệu pháp dựa trên interferon. Việc điều trị này đã
được dung nạp tốt và những sự thất bại về virus học chỉ được quan sát thấy trong
nghiên cứu đoàn hệ gồm những bệnh nhân không đủ điều kiện hoặc không dung nạp
(3 bệnh nhân bùng phát virus và 4 bệnh nhân tái phát). Trong bản thảo kèm theo,
Karino và cộng sự   đã mô tả đặc điểm các đột biến virus thoát miễn dịch ở những
www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

1/6


14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

bệnh nhân bị thất bại về virus học. Các tác giả đã tìm thấy rằng các biến thể liên quan
với sự đề kháng NS3 và NS5 cùng được phát hiện vào thời điểm thất bại về virus học.
     Một trong những thế mạnh ở nghiên cứu của Suzuki và cộng sự  là nó giải quyết
những bệnh nhân khó điều trị: những người khơng đáp ứng đã được ghi nhận và
những bệnh nhân không dung nạp hoặc không đủ điều kiện đối với liệu pháp
interferon. Mặc dù nhóm đối tượng thứ hai khơng đồng nhất (những người lớn hơn 70
tuổi bị bệnh trầm cảm hoặc các bệnh đi kèm khác), hồ sơ của những bệnh nhân này
đại diện cho một tỷ lệ đáng kể các đối tượng hiện tại của chúng tôi cho trị liệu kháng
virus. Rõ ràng là việc kết hợp peginterferon, ribavirin và một thuốc ức chế protease thế
hệ đầu tiên (boceprevir hoặc telaprevir) không phải là sự lựa chọn cho các bệnh nhân
bị chống chỉ định tuyệt đối với interferon và đó cũng là sự lựa chọn kém đối với những
bệnh nhân bị các bệnh đi kèm hoặc những người cao tuổi. Ở Nhật và Trung Quốc,
bệnh viêm gan virus C đã lan tràn nhiều thập kỷ trước khi bệnh này lan rộng ở Mỹ và
châu Âu . Do đó, những đối tượng cho trị liệu kháng virus ở châu Á thường lớn tuổi
hơn so với các bệnh nhân tương ứng ở các nước phương Tây. Tuổi tác cao không
phải là chống chỉ định tuyệt đối đối với trị liệu dựa trên interferon. Một nhóm bệnh
nhân người Pháp thuộc một nhóm nhỏ những bệnh nhân trên 65 tuổi được điều trị
bằng pegylated interferon và rivabirin đã cho thấy hiệu quả tốt . Tuy nhiên, các nghiên
cứu khác đã cho thấy một xu hướng về tỷ lệ đáp ứng kéo dài thấp hơn, cũng như tỷ lệ
cao hơn về giảm liều và ngừng điều trị ở nhóm bệnh nhân này so với những người trẻ
hơn . Hiện nay, chưa có dữ liệu về độ an toàn và hiệu quả của liệu pháp 3 thuốc trên
bệnh nhân cao tuổi. Trong nghiên cứu đoàn hệ CUPIC của Pháp, những bệnh nhân

xơ gan đến 83 tuổi đã được bao gồm vào nghiên cứu. Mặc dù số lượng các phản ứng
phụ nặng khi sử dụng liệu pháp 3 thuốc dường như cao hơn rõ rệt so với các trường
hợp được báo cáo với peginterferon và ribavirin đơn độc , nhưng một phân tích đặc
hiệu về bệnh nhân cao tuổi vẫn chưa được thực hiện.
     Tương tự, liệu pháp 3 thuốc không phải là điều trị thay thế l‎ý tưởng cho hầu hết
những người khơng đáp ứng trước đây vì tỷ lệ đáp ứng virus kéo dài ở phân nhóm
bệnh nhân này chỉ xếp từ 30-40% . Hơn nữa, phân tích phân nhóm bệnh nhân từ
nghiên cứu REALIZE  cho thấy ở những bệnh nhân xơ gan là người không đáp ứng,
tỷ lệ đáp ứng kéo dài dưới 15%. Để hoàn thành định nghĩa bệnh nhân “khó điều trị”,
sẽ đáng chú ý nếu nghiên cứu của Suzuki và cộng sự bao gồm những bệnh nhân bị
bệnh gan tiến triển (xơ gan được chứng minh bằng sinh thiết là một tiêu chuẩn loại
trừ).
      Tỷ lệ đáp ứng đạt được trong nghiên cứu này với việc sử dụng daclatasvir và
asunaprevir có thể được xem là rất tốt. Thật đáng ngạc nhiên mặc dù chỉ những
trường hợp thất bại về virus học được báo cáo ở nhóm bệnh nhân khơng dung
nạp/khơng đủ điều kiện . Mặc dù số lượng nhỏ bệnh nhân ngăn cản bất kỳ sự giải
thích dứt khốt nào, vẫn có một số giải thích tiềm năng. Đầu tiên, điều quan trọng cần
lưu ý là 10 trong số 21 người khơng đáp ứng (đồn hệ sentinent) nhận được
asunaprevir với liều cao hơn đáng kể, những người này không thuộc bất kỳ trường
www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

2/6


14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

hợp nào trong số 22 người không dung nạp/không đủ điều kiện. Thứ hai, những bệnh
nhân bị thất bại về virus học có nồng độ daclatasvir và asunapevir dưới trung bình,

nhưng điều này cũng là trường hợp xảy ra đối với những người khác đã đạt được sự
làm sạch virus kéo dài. Việc thiếu tuân thủ điều trị dường như khơng đóng vai trị quan
trọng về hiệu quả thấp hơn ở nhóm này (mặc dù khơng thể loại trừ hoàn toàn). Một giả
thuyết đáng chú ý hơn đó là hiệu quả tiềm năng của các biến thể liên quan với sự đề
kháng (RAV) có từ trước. Trong bản thẻo bổ sung, Karino và cộng sự đã mô tả đặc
điểm kỹ lưỡng của các đột biến virus thoát miễn dịch ở những bệnh nhân được bao
gồm trong nghiên cứu đầu tiên. Đáng chú ý là hầu hết những bệnh nhân bị bùng phát
virus hoặc tái phát có các biến thể liên quan với sự đề kháng daclatasvir lúc ban đầu,
với NS5A-Y93H là cấu trúc đa hình chiếm ưu thế được quan sát thấy ở cả 3 bệnh
nhân bị bùng phát virus và 2 trong 4 người bị tái phát. Tỷ lệ biến thể này trên toàn cầu
khoảng 4%  và có thể cao hơn ở bệnh nhân nhiễm virus genotype 1b (khoảng 10%).
Thật vậy, NS5A-Y93H được tìm thấy lúc ban đầu ở 5 bệnh nhân khác là những người
đã đạt được đáp ứng virus kéo dài trong nghiên cứu này.
     Ở mỗi bệnh nhân bị thất bại về virus học, các biến thể đề kháng cả hai thuốc xuất
hiện đồng thời với thời điểm thất bại (NS3-D168A/V và NS5A-L31M/V-Y93H). Lúc ban
đầu, sự kết hợp các biến thể NS3 và NS5A khơng phát hiện được bởi chuỗi trình tự
dịng vơ tính, tuy nhiên khơng thể loại trừ sự hiện diện của chúng ở nồng độ thấp do
số lượng giới hạn của các dịng vơ tính được phân tích. Hiện nay, việc sử dụng cơng
nghệ giải trình tự cực sâu để đánh giá các biến thể liên quan với sự đề kháng NS3
cộng với NS5A từ các chuỗi RNA tương tự là điều khơng thể thực hiện được vì kích
thước của các phân đoạn được phân tích vẫn cịn là một hạn chế (1 phân đoạn
khoảng 4000 cặp base bao gồm NS3, NS4 và NS5A là quá lớn đối với cơng nghệ hiện
tại).
    Một điểm cuối cùng được phân tích trong bản thảo kèm theo của Karino và cộng sự
là sự tồn tại dai dẳng của các biến thể liên quan với sự đề kháng (RAV) sau khi gián
đoạn điều trị . Đây là một chủ đề rất có ý nghĩa vì nó có thể ảnh hưởng đến sự lựa
chọn điều trị trong tương lai đối với những bệnh nhân phát triển kháng thuốc. Như đã
được báo cáo với các thuốc ức chế protease khác, các chất thay thế NS3-D168 kháng
asunaprevir thường bị phân hủy trong giai đoạn theo dõi, ngụ ý thiếu sự sao chép phù
hợp so với virus thể hoang dại khi khơng có áp lực về lựa chọn (thuốc). Điều này cũng

có thể được nhân lên trong hệ thống replicon trong đó các NS3 RAV nhân đơi (D168V
cộng với Q80L hoặc S122G) có khả năng sao chép tương tự như biến thể D168V đơn
độc. Rõ ràng là cần có một phân tích trình tự kỹ lưỡng hơn, sử dụng phương pháp giải
trình tự cực sâu để thiết lập đầy đủ động học phân rã của các biến thể liên quan với
sự đề kháng này sau khi gián đoạn điều trị và để đảm bảo các biến thể này khơng cịn
tăng lên trong những khoảng thời gian dài hơn so với ban đầu. Trong thực tế, một
nghiên cứu nhỏ bao gồm 5 bệnh nhân được điều trị ban đầu với đơn trị liệu bằng
simeprevir (5 ngày) và sau đó tái điều trị lâu hơn 1 năm bằng pegylated interferon,
ribavirin và simeprevir, phân tích ý nghĩa lâm sàng tiềm năng của sự hiện diện của các
biến thể liên quan với sự đề kháng. Trong nghiên cứu này , 3 bệnh nhân đã đạt được
www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

3/6


14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

đáp ứng virus kéo dài (SVR) và 2 bệnh nhân không đạt được. Sự xác định trình tự sâu
cho thấy sự tồn tại dai dẳng ở mức thấp của các biến thể liên quan với sự đề kháng
sim­eprevir ở 2 bệnh nhân không đạt được đáp ứng virus kéo dài. Chúng tơi khơng biết
có phải sự hiện diện của những chủng đề kháng này ở mức thấp giải thích được cho
sự thiếu đáp ứng với việc tái điều trị hay không. Điều thật sự đáng chú ý trong nghiên
cứu này của Karino và cộng sự   là ở một số bệnh nhân, các biến thể NS5A có liên
quan với sự đề kháng declatavir kéo dài ít nhất 48 tuần sau khi gián đoạn điều trị. Như
đã đề cập, các nghiên cứu theo dõi lâu hơn là quan trọng để xác định ảnh hưởng lâm
sàng của các chủng đề kháng phù hợp hơn trong trường hợp các bệnh nhân này
được tái điều trị bằng thuốc ức chế NS5A. 
Nhìn chung, sự kết hợp lý tưởng của các thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp (DAA)

vẫn chưa được biết, nhưng một số đặc điểm vốn có của các thuốc kháng virus có thể
giúp dự đốn sự kết hợp nào sẽ có hiệu quả hơn (Bảng 1). Sự bao gồm thuốc ức chế
NS5B polymerase vào dạng kết hợp dường như là hợp l‎ý. Các thuốc này đem lại một
rào chắn cao đối với sự đề kháng (các biến thể liên quan với sự đề kháng (RAV) có sự
phù hợp rất kém), là loại                  pan-genotype và đã được chứng minh là rất có
hiệu quả trong một số thử nghiệm phase 2. Sự kết hợp đơn giản giữa sofosbuvir và
ribavirin trong 12 tuần dường như rất thành công ở những bệnh nhân nhiễm virus
genotype 1, 2 hoặc 3 chưa từng được điều trị (mặc dù sự kết hợp này sử dụng chế độ
điều trị ngắn không đủ để chữa khỏi cho những người không đáp ứng trước đây) . Sự
kết hợp bao gồm sử dụng nhiều hơn 2 thuốc kháng virus tác dụng trực tiếp nhắm đến
các protein khác nhau của virus dường như cũng là một cách tiếp cận hợp lý. Gần
đây, một nghiên cứu bao gồm những bệnh nhân nhiễm virus genotype 1 chưa từng
được điều trị và những người không đáp ứng đã đánh giá hiệu quả của ABT450/r
(thuốc ức chế NS3 tăng cường ritonavir), ABT267 (thuốc ức chế NS5A), ABT 333
(thuốc ức chế NS5B không nucleoside) và ribavirin. Sự kết hợp này đạt được tỷ lệ
SVR12 gần 100% ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị và khoảng 90% ở
những người không đáp ứng . Thật không may, những bệnh nhân bị bệnh gan tiến
triển chưa được bao gồm vào những nghiên cứu này. Dữ liệu duy nhất liên quan đến
bệnh nhân xơ gan được điều trị bằng các chế độ dùng thuốc đường uống đến từ
nghiên cứu SOUND-C2, trong đó thuốc ức chế NS3 protease (faldaprevir), thuốc ức
chế NS5B không nucleoside (B1207127) và ribavirin được sử dụng kết hợp ở bệnh
nhân bị nhiễm virus genotype 1 chưa từng được điều trị: tỷ lệ SVR12 được báo cáo ở
bệnh nhân xơ gan là khoảng 60% .
Bảng 1. Đặc điểm của các thuốc kháng virus trực tiếp đã được chấp thuận để điều trị viêm
gan C hoặc dùng trong các nghiên cứu phase 3
Mục tiêu

Tên thuốc

Phổ

genotype

Hiệu lực Rào chắn đối với sự
đề kháng

NS3
protease

Telaprevir

1 (2)

Cao

www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

Thấp/Trung bình
4/6


14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

(thế hệ đầu Boceprevir

1

 

 

1, 4 (2, 5, 6)  

 

tiên)
 

Simeprevir (TMC435)

 

Faldaprevir (BI201335) 1

 
 

 

 

Asunaprevir

1, 4 (2, 5, 6)  

 

Danoprevir

 

 

 

 

Trung
Cao (sự phù hợp về
bình-cao RAV ở mức thấp)

NS5B
Chất tương tự
polymerase nucleoside
 

         
(GS7977)

Sofosbuvir Pangenotype  

 

      Mericibabine

 

1-3 (4, 5, 6)

 

 

 

Chất tương tự khơng  

Trung

Thấp

nucleoside

bình

 

      BI207127

1

 

 

 

      ABT-333

1

 

 

NS5A

Daclatasvir

1, 4 (2-6)

Cao

Thấp/Trung bình

 

GS5885

1

 

 

 

ABT267

1 (2, 3)

 

 

Các genotype trong dấu ngoặc đơn biểu thị hoạt tính in vitro đã
được ghi nhận.
Trong vịng một vài năm tới, chắc chắn chúng ta sẽ đạt được nhiều tiến bộ hơn nữa.
Khi lựa chọn phối hợp các thuốc kháng virus, chúng ta sẽ cần phải xét đến một số
biến sau đây: hiệu lực, rào chắn di truyền đối với sự đề kháng, phạm vi hoạt động
www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

5/6


14:39, 21/10/2022

Chế độ điều trị không dùng interferon đối với trường hợp “khó điều trị”: Chúng ta có nắm bắt được phương pháp này không?

(pangenotype hoặc không), tương tác thuốc-thuốc tiềm năng. Điều quan trọng là độ an
tồn và tính đơn giản của chế độ điều trị cũng rất có ý nghĩa. Cho đến nay, hầu hết
các hợp chất dạng uống cho thấy an toàn và được dung nạp tốt đối với hầu hết bệnh
nhân, nhưng cho đến khi các nghiên cứu phase 3 được hoàn thành, cần theo dõi chặt
chẽ về độ an toàn. Phần lớn kiến thức hiện nay của chúng tôi về chế độ điều trị không
dùng interferon đều dựa trên các thử nghiệm phase 2 bao gồm một số lượng nhỏ
bệnh nhân. Thêm vào đó, chúng ta có rất ít thơng tin về độ an tồn và hiệu quả của
những chế độ điều trị này ở những bệnh nhân khó điều trị, đặc biệt là những người
khơng đáp ứng và có xơ hóa tiến triển hoặc xơ gan, hoặc ở những nhóm đối tượng
đặc biệt như bệnh nhân ghép tạng đang bị viêm gan C tái phát. Trong 2-3 năm tới,

chúng tôi sẽ bắt đầu nghiên cứu về các dữ liệu trên các đoàn hệ lớn (các nghiên cứu
phase 3) và ở một loạt nhỏ những người thực sự khó điều trị và ở các nhóm đối tượng
đặc biệt. Đến thời điểm đó, sẽ dễ dàng hơn để trả lời cho câu hỏi “chúng ta có nắm
bắt được phương pháp này không?”.  
 
 

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết

|

Thơng tin hội nghị

|

Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh

www.drthuthuy.com/reseach/DieuTriKhongInterferon.html

6/6