ĐIỀU TRỊ đối với NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI c KHÔNG đáp ỨNG và tái PHÁT

14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết
hệ

|

Thông tin hội nghị

|

Liên

 

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI  C
KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT
Đã có những tiến bộ rất lớn trong việc hiểu biết diễn tiến tự nhiên của viêm gan virus
C từ khi phát hiện cấu trúc siêu vi,  đặc biệt là những tiến bộ về điều trị trong  hai thập
niên gần đây. Nhưng gần  50% bệnh nhân  không đáp ứng điều trị hoặc tái phát sau
điều trị mà chúng ta cần phải nghiên cứu điều trị cho họ. Những lý do khơng đáp ứng

của họ một phần có liên quan đến giai đoạn bệnh gan của họ.


Do viêm gan virus C là một yếu tố lây nhiễm, nên tiêu chuẩn ưu tiên đầu tiên của
chúng tôi hướng tới là diệt tận gốc nó. Tuy nhiên một số trường hơp chúng ta có thể
giới hạn  q trình tiến triển xơ hóa trong khả năng có thể. Nhiều yếu tố ảnh hưởng
đến  điều trị chẳng hạn chúng ta không thể thật sự tiên đốn được viễn cảnh tương lai
qua trình tiến triển xơ hóa. Nó sẽ phát triển nhanh như thế nào? Q trình diễn tiến xơ
hóa của gan so sánh với sự tiến triển của những tình trạng bệnh khác ảnh hưởng đến
cuộc sống như đái tháo đường, bệnh mạch vành, hay suy thận thì như thế nào?


Một vài thông tin mới liên quan đến việc điều trị đã được trình bày trong 3 đến 4 năm
qua từ khi những nghiên cứu lâm sàng của peginterferon được công bố. Trong bài 
này,  sẽ thể hiện lại sự hiểu biết hiện nay của chúng tôi về những lý do đối với người
không đáp ứng và những phương pháp mới để điều trị  một cách thành công cho bệnh
nhân. Kế đến,  chúng tôi sẽ khảo sát việc dùng interferon như là một điều trị duy trì khi
việc diệt trừ virus hồn tồn có trở ngại. Cuối cùng, chúng tơi sẽ lược sơ qua những
thuốc mới xung quanh vấn đề này và những phương pháp mới có khả năng để chinh
phục con virus khó trị và thường gặp này.

I. Nhìn tổng qt những bệnh nhân  không đáp ứng:
Ở một bệnh nhân đã điều trị, những ngun nhân cho việc khơng đáp ứng thì thường
nhiều. Chúng tôi đã phân những yếu tố này thành 4 nhóm: những yếu tố liên quan đến
virus, những yếu tố liên quan đến ký chủ, những yếu tố liên quan đến điều trị, và
những vấn đề về di truyền .
1.Yếu tố liên quan đến virus
Tự bản thân virus viêm gan C tồn tại trong ký chủ là do khả năng của virus làm sai
lệch đáp ứng miễn dịch của ký chủ trong nhiều cách khác nhau. Virus có thể bất hoạt
đáp ứng của ký chủ đối với interferon   hay nó có thể đột biến nhanh hơn hệ thống

miễn dịch của ký chủ có thể phát hiện. Do cấu trúc là RNA nên rất dễ thay đổi và  HCV
được chia thành 6 genotype chính .  Những đột biến ở những vùng hay thay đổi  được
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

1/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

coi là một lý do cho sự tồn tại của HCV bằng cách lẩn tránh được đáp ứng miễn dịch
trung hòa của ký chủ. Protein vỏ 1 (E1) và 2 (E2) thay đổi một cách nhanh chóng, vì
thế cho phép thốt khỏi những tế bào độc T và những đáp ứng kháng nguyên.
Nhiều bằng chứng cho thấy rằng có những protein khác của virus cũng tham gia trong
việc lẩn tránh hệ miễn dịch của ký chủ và cho phép HCV tồn tại. Protein lõi của virus
có thể can thiệp vào tín hiệu cytokine và hoạt hóa những tế bào  đang hiện diện mang
tính kháng ngun.  Protein E2 cho thấy có khả năng ức chế hoạt động kinase của
protein kinase R (PKR), do đó ngăn chặn được hiệu quả ức chế đối với việc tổng hợp
protein và phát triển tế bào. Một protein khác, không cấu trúc 3/4A (NS3/4A), ức chế 
yếu tố  điều hòa interferon và ngăn cản việc sản xuất interferon được kích thích bởi
những tế bào bị nhiễm bệnh.  Các nghiên cứu này cũng  đã chứng minh các protein
HCV đã  ức chế việc đáp ứng của ký chủ đối với việc lây nhiễm. Những đột biến ở
những vùng xác định của những gen   khiến cho virus lẩn tránh được đáp ứng miễn
dịch, do đó khiến chúng nhạy cảm hơn đối với những interferon type 1.
Vùng NS5A của HCV can thiệp vào đáp ứng bên trong của ký chủ và chống lại những
hoạt động của interferon bằng cách ức chế hoạt động PKR. Gale và các cộng sự đã
tìm ra bằng chứng rõ ràng rằng protein NS5A của HCV ảnh hưởng qua lại với
interferon và ức chế interferon – liên quan đến những chức năng của PKR.] Họ thấy
rằng sự nhạy cảm của interferon- vùng được xác định (ISDR) của NS5A thì liên quan

đến ảnh hưởng qua lại với PKR in vivo. Vì thế, protein NS5A thể hiện việc gia tăng
sao chép của virus bằng cách cản trở đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với việc lây
nhiễm virus. Do đó, những đột biến bên trong protein NS5A có thể là nguyên nhân cho
việc giảm sao chép virus. Sau đó, Gale và các cộng sự đã cho thấy rằng ISDR cũng
liên quan những không đủ khả năng cho những ảnh hưởng qua lại PKR.
Những chuỗi chuyên biệt với NS5A thì có liên quan đến sự tồn tại virus và thiếu sự
đáp ứng của interferon. Enomoto và các cộng sự đã so sánh trước điều trị những
chuỗi interferon đáp ứng và những chuỗi interferon không đáp ứng ở những bệnh
nhân genotype 1b. Ở những bệnh nhân có đáp ứng virus bền vững (SVR) có những
đột biến ở một nửa carboxila của vùng NS5A trước điều trị, vùng tương đương với
chuỗi amino acid 2209- 2248 bên trong ISDR. Những nghiên cứu theo sau ở những
những thành phố phía tây đã khơng xác định sự liên quan như thế. Tuy nhiên, nhiều
phân tích sau đó gần đây hơn đã cho thấy một sự liên quan giữa số lượng những đột
biến ISDR và sự đáp ứng của interferon. Thông tin này đã không được cơng nhận có
giá trị lâm sàng ở Mỹ, nhưng những nghiên cứu sau này nên được thực hiện để xác
định những mẫu ISDR khác nhau có hay khơng liên hệ đến việc đáp ứng hay không
đáp ứng, đặc biệt ở những bệnh nhân genotype 1.
Sự liên hệ giữa việc đáp ứng virus và genotype của virus đã được xác định một cách
rõ ràng dựa vào những khác nhau đã được quan sát ở những thử nghiệm lâm sàng
giữa những tỉ lệ đáp ứng  ở những bệnh nhân genotype 1 và không phải genotype 1,
mà chủ yếu là genotype 2 và genotype 3. Có những khác biệt trong đáp ứng khác
được thấy ở trong genotype 1 mà có thể do sự sắp xếp chi tiết hơn của phần còn lại
của bộ gen mà ta có thể quan sát dược.
2.Những yếu tố liên quan đến ký chủ
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

2/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Những yếu tố khác liên quan đến một đáp ứng tốt đối với điều trị được coi như là liên
quan đến ký chủ và đáp ứng miễn dịch của ký chủ đối với virus. Như đã được quan
sát ở trên, bởi vì HCV có khả năng ngăn cản những đáp ứng chống virus bình thường
của ký chủ, mối liên lạc giữa ký chủ và virus trở nên không liên tục. Một số lượng virus
thấp thì liên quan đến một đáp ứng virus có cải thiện ở nhiều nghiên cứu. Điều đó có
thể do ký chủ hoặc những yếu tố liên quan đến virus. Chủng tộc cũng liên quan đến
những đáp ứng: người da trắng cho thấy khả năng đáp ứng cao hơn khi so sánh với
những người Mỹ gốc Phi. Sự có mặt của việc gia tăng lượng sắt có liên quan đến một
hiệu quả xấu hơn, nhưng ý nghĩa của điều này còn tranh cãi. Ở người lớn tuổi, sự tồn
tại xơ gan và béo phì cũng làm thấp đi cơ hội đạt được một đáp ứng bền vững
3.Sự lựa chọn điều trị
Hẳn nhiên, loại interferon, liều và thời gian điều trị là yếu tố quyết  định chủ yếu của
đáp ứng điều trị, cũng  như có dùng ribavirin hay khơng cũng là yếu tố quan trọng.
Những nghiên cứu luôn hướng đến việc tìm ra liều điều trị tối ưu, nên những thử
nghiệm điều trị lớn phần lớn phải nghiên cứu hai liều điều trị trở lên. Hiện tại, khơng có
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai loại peginterferon hiện nay đang sử dụng.
Một thử nghiệm có kiểm sốt so sánh chúng thì hiện nay đang tiến hành. Việc sử dụng
những liều cao hơn cho interferon, hay   liều hàng ngày  và những giai đoạn thử
nghiệm thuốc đã cho thấy những ít có cải thiện  trong hiệu quả điều trị, mặc dù vậy
phần lớn cơng việc này vẫn cịn đang tiến hành. 
4.Những yếu tố liên quan đến gen
Những yếu tố này thì khơng dễ phân loại bao gồm việc đáp ứng ở tuần 12, sự tuân
thủ, sự hiện diện của ức chế miễn dịch, và sự đồng nhiễm HIV. Hai vấn đề sau có thể
coi như là những yếu tố của ký chủ.
5.Đáp ứng tại tuần 12.
Đáp ứng tại 12 tuần đã được khẳng định rõ ràng là một đáp ứng quyết định  của bệnh
nhân và  được sử dụng trong 3 năm gần đây để hướng đến những điều trị tiếp theo.

Những bệnh nhân này không cho thấy sẽ sạch virus hoặc việc giảm 2 log thì khơng có
khả năng có lợi ích cho việc tiếp tục điều trị với việc dùng theo những hướng dẫn hiện
nay.
6.Sự tuân thủ của bệnh nhân
Sự tuân thủ của bệnh nhân có thể được cho là vấn đề quan trọng nhất của điều trị, bởi
vì nó là một phần của kết quả điều trị mà có thể ảnh hưởng nhất. Sự tuân thủ có thể
chia thành những yếu tố sau liên quan đến sự tham gia của bệnh nhân đối với chế độ
điều trị ( thay đổi liều do những tác dụng phụ , những liều bị quên), liều bị  ngắt quãng
hay việc giảm liều do giảm bạch cầu hạt , phát ban, hay trầm cảm.  McHutchison và
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

3/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

cộng sự đã phác thảo luật 80:80:80, (đó là việc đáp ứng sẽ tốt hơn khi bệnh nhân
dùng ít nhất 80% liều peginterferon và 80% liều ribavirin 80% thời gian).
Bảng 1.Những yếu tố rõ ràng ảnh hưởng đến SVR ở trong giai đoạn đầu của thử nghiệm
HALT-C (N= 1050)
Những yếu tố ảnh hưởng đáp ứng

Tỉ lệ đáp ứng

Điều trị trước đây với interferon so với

28% so với 12%

interferon/ ribavirin
Người da trắng so với người Mỹ gốc Phi

20% so với 6%

Tuổi <  so với ≥ 60 tuổi

19% so với 6%

Không phải genotype 1 so với genotype 1

65% so với 14%

HCV RNA huyết thanh ≤  so với > 1,5 triệu IU/ ml 27% so với 15%
Khơng có so với có xơ gan

23% so với 11%

Tỉ lệ AST/ ALT ≤  so với > 1.0

21% so với 6%

Có so với khơng có đáp ứng virus học sớm

34% so với 1%

Những yếu tố không ảnh hưởng đến đáp ứng

 

Giới tính

 

Trọng lượng cơ thể

 

Chỉ số khối cơ thể (BMI)

 

Điểm hoạt động mô học

 

     SVR: đáp ứng virus bền vững
Shiffman và cộng sự đã cho thấy trong một nghiên cứu về những người không đáp
ứng trước đây (thử nghiệm HALT-C) rằng việc đáp ứng phụ thuộc vào một số các yếu
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

4/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

tố như đề cập bên trên (Bảng 1). Tuy nhiên, quan trọng là việc duy trì liều interferon và
ribavirin tối thiểu 60% số lượng được yêu cầu trong 12 tuần đầu tiên và việc giảm liều

hơn nữa mà có ngun nhân thì khơng có hại bằng khơng tiếp tục điều trị. Việc giảm
liều  sau tuần 24 có ít hoặc khơng có ảnh hưởng trong điều trị. Điều quan trọng là
phân biệt các bệnh nhân đáp ứng với điều trị và những người đã được chứng minh
trước đó đáp ứng kém, nhưng những quy luật được đề nghị trước đây đối với một chế
độ điều trị riêng biệt thì có thể áp dụng đối với tất cả các bệnh nhân.
7.Vai trò của ức chế miễn dịch và đồng nhiễm HIV
Những bệnh nhân HIV có đồng nhiễm HCV được chứng minh có tỉ lệ đáp ứng thấp
hơn đối với điều trị interferon, tương tự đối với những bệnh nhân dùng ức chế miễn
dịch sau ghép gan.Trong cả hai nhóm, khuynh hướng tiến triển của bệnh sẽ nhanh
hơn, ít nhất cũng ở vài cá thể. Lý do của việc kém đáp ứng có thể bao gồm việc thiếu
sót bẩm sinh và miễn dịch ký chủ có được cũng như những vấn đề rắc rối có sẵn của
ký chủ.

II.Những

yếu tố liên quan đến đáp ứng ở những người

không đáp ứng

Nghiên cứu HALT-C đã chứng minh  một khả năng để điều trị lại cho một số lượng lớn
những bệnh nhân được kiểm soát, nơi mà việc điều trị này (ví dụ: loại interferon và
liều) được kiểm sốt. Những kết quả thì gần tương đương với những yếu tố mà một
trong số chúng được ước đốn có liên quan đến một sự đáp ứng ở những bệnh nhân
dung nạp điều trị. Khi những bệnh nhân, những người đã thất bại trước đó với
interferon hay interferon phối hợp với ribavirin được điều trị với peginterferon alfa- 2a
và ribavirin trong một khung chuẩn, thì tỉ lệ thành cơng cho tất cả là 18%.
Những yếu tố này có vai trị như thế nào?
1.Những nghiên cứu động lực học virus
Như thế nào là việc sao chép interferon thấp hơn và như thế nào là việc diệt trừ virus?
Những kết quả nỗ lực đối với những giai đoạn sớm của nghiên cứu về  tác động qua

lại interferon – virus đã được thực hiện bởi Neumann, Layden, và Perelson, những
người đã kiểm tra động lực học virus. Những mơ hình được mơ tả về đáp ứng sớm đối
với điều trị cơ bản là interferon với những thời kỳ suy giảm nồng độ virus được gia
tăng. Một mơ hình hai giai đoạn được coi là một đại diện chính xác đối với động lực
học HCV sau khi dùng interferon. Neumann và Perelson cho thấy rằng interferon alfa2b gây nên một liều dữ dội- dựa vào việc giảm số lượng RNA virus HCV trong 24 đến
48 giờ đầu tiên, được dự tính  như một tham số “hiệu quả”, mà nó chỉ ra tác động trực
tiếp việc ức chế  của interferon đối với việc sao chép virus và khả năng làm giảm virus
từ các tế bào. 
Sự ước đốn hiệu quả của giai đoạn đầu tiên có thể được dự đoán dựa vào sự khác
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

5/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

biệt các giá trị log RNA HCV được đo lúc ban đầu và tại 24 giờ, và giá trị có thể ước
tính việc giảm virus ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, mơ hình tốn học có thể dùng để ước
tính việc độ dốc của giai đoạn dầu và giai đoạn thứ hai. Việc giảm virus xảy ra như thế
nào? Nếu nhiều chủng loại tồn tại từ ban đầu, thì loại nào sẽ giảm nhanh nhất? Một
cách rõ ràng,  có vài biến đổi thì nhạy cảm nhiều hơn hay ít hơn đối  với tác động
trước điều trị interferon. Sự cấp bách chọn lựa đưa đến những thay đổi phức tạp và
sự đa dạng gen giữa những thay đổi, thậm chí sớm vào khoảng 24 giờ. Thêm vào đó,
những nghiên cứu gần đây đã phân tích vai trị tích cực của ribavirin trong giai đoạn
này; ribavirin có khả năng làm giảm việc lây nhiễm của virus, do đó giới hạn virus lây
lan đến những tế bào bên cạnh. Những nghiên cứu của phòng thí nghiệm chúng tơi đã
chứng minh rằng việc đáp ứng của virus sớm nhất có thể thay đổi rất nhiều, khơng
cần quan sát tình hình trước điều trị. Ví dụ, một bệnh nhân có thể có một đáp ứng

virus sớm với mức virus  trở nên không phát hiện được sớm vào 36 giờ sau khi dùng
liều interferon đầu tiên.
Chúng tôi tin rằng đấy là thời gian tối ưu để kiểm tra sự khác biệt giữa các virus bằng
cách quan sát genotype ; ISDR và sự tiến triển của các chủng loại ở các chủng khác
nhau, có hay khơng có khơng nhiễm ; và những loại interferon khác nhau.Số lượng và
sự đa dạng của chủng loại có làm giảm trong vài ngày đầu khơng? Những bệnh nhân
có đáp ứng nhanh so sánh với những người sẽ trở nên không đáp ứng như thế nào?
Những phương thức này đưa ra khái niệm về những yếu tố liên quan đến việc đáp
ứng interferon. Chúng cũng cho phép chúng tôi dùng những điểm thời gian ước đoán
sớm hơn trong điều trị hơn là tuần thứ 12 như ngưỡng hiện tại đang dùng. Như đã thể
hiện ở bên dưới, những nghiên cứu dùng thời gian điều trị lâu hơn hay ngắn hơn đã
tận dụng những thời điểm sớm hơn, như tuần thứ 4 sạch virus, để xác định khoảng
thời gian điều trị, với một vài kết quả khích lệ.
Một đáp ứng hai pha được thấy là đã xảy ra bởi vì hoạt tính interferon thì khơng hồn
tồn ức chế được sự sao chép của HCV ở giai đoạn đầu tiên. Vì vậy, một đường giảm
xuống của giai đoạn thứ hai xảy ra sau 2 đến 12 ngày được xem là sự biểu hiện sạch
virus về sau từ những tế bào gan đã bị nhiễm. Đường giảm của pha thứ hai được xác
định bởi tỉ lệ sạch virus của những tế bào bị nhiễm. Theo hình thức này thì pha đầu
tiên có thể phản ánh sự ảnh hưởng qua lại của virus và interferon, trong khi đó pha hai
có thể phản ánh sự tác động qua lại của virus và ký chủ. Ribavirin tác động đến pha
thứ hai.
2.Sự

thay đổi những kế hoạch điều trị và sự tiến bộ trong tuân thủ

điều trị

Với một số lượng lớn những người không đáp ứng, một kế hoạch hiển nhiên có thể là
gia tăng liều interferon hay ribavirin với hy vọng là điều này sẽ đem lại một kết quả tốt
hơn. Như đã ghi nhận, những nghiên cứu lâm sàng trước đây đã khơng có khả năng 

để tìm ra chế độ liều tối ưu. Thêm vào đó, hai peginterferon hiện nay được cơng nhận
cho sử dụng thì có sự phối hợp liều khác nhau: một dựa vào cân nặng, một là phương
cách tiếp cận liều thích hợp. Một số những thử nghiệm đã kiểm tra giá trị của những
liều cao hơn được dùng khi điều trị lại. Trong thử nghiệm RENEW, Gross và các cộng
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

6/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

sự đã điều trị một nhóm những người khơng đáp ứng trước đó bằng interferon alfa- 2b
phối hợp với ribavirin với 3.0 µg/ kg peginterferon alfa- 2b. Các kết quả cho thấy chỉ
một số lượng vừa phải các bệnh nhân có được SVR (11% với liều cao hơn, chỉ một ít
tốt hơn so với liều tiêu chuẩn) trong nhóm khó điều trị này. Những kết quả tương tự
(10% SVR trong tất cả) đã được ghi nhận ở trong một nghiên cứu  được điều trị bao
gồm peginterferon alfa- 2b với 1.5 µg/ kg và liều cao (1000- 1200 mg) ribavirin trong
12 tuần đầu tiên, sau đó thì với liều thấp hơn đối với cả hai thuốc.
Chúng tơi thăm dị việc dùng liều cao hơn trong điều trị những bệnh nhân dung nạp
điều trị và ở những bệnh nhân không đáp ứng/ tái phát trong thử nghiệm TARGET.
Nghiên cứu này được kiểm soát nhưng không phải nghiên cứu mù đôi, các bệnh nhân
dung nạp đã phân ngẫu nhiên để nhận peginterferon alfa- 2b với liều 1.5 hay 3.0 µg/
kg hằng tuần với ribavirin dựa vào cân nặng.  Những bệnh nhân thất bại hay tái phát
được nhận liều 3.0 µg/ kg. Mặc dù những kết quả cuối cùng thì chưa có, nhưng những
phân tích hiện nay của chúng tối cho thấy rằng tỉ lệ đáp ứng ban đầu đối với liều cao
hơn (tại tuần 24) ở những bệnh nhân dung nạp thì khơng cao hơn so với liều chuẩn,
những điều này vẫn có thể đưa đến những tỉ lệ SVR tốt hơn. Ngoại trừ ở những bệnh
nhân này là bệnh nhân bị xơ gan. Ở nhóm này dường như có một kết thúc điều trị tốt

hơn đối với đáp ứng virus học khi dùng liều cao hơn. Những tác dụng phụ thì khơng
có khác biệt ở hai nhóm.  Những việc giảm liều thì thường xun hơn một ít ở nhóm
liều cao nhưng điều này có thể phản ánh do vấn đề tự nhiên không mù đôi của nghiên
cứu. Một vài bệnh nhân chọn lựa liều của họ thấp hơn ở một phần nào đó trong suốt
q trình điều trị- ví dụ, từ  3 đến 2 µg/ kg- phụ thuộc vào những tác dụng phụ, vì họ
biết rằng mình vẫn đang nhân một liều cao hơn bình thường.
Việc điều trị kéo dài 48 tuần tiêu chuẩn là một kế hoạch khác đối với điều trị ở những
người không đáp ứng. Một nghiên cứu ở Tây Ban Nha đã kiểm tra sự hiệu quả bằng
cách đo số lượng virus tại tuần thứ 4 của điều trị để xác định việc điều trị kéo dài có
thể cải thiện được tỉ lệ SVR hay không. Trong nghiên cứu này, tất cả các bệnh nhân,
những người vẫn có virus dương tính tại tuần thứ 4 được dùng một phương pháp
nhạy là được phân ngẫu nhiên để được nhận điều trị 48 hoặc 72 tuần, bởi vì họ đã
khơng cho thấy là những người đáp ứng sớm. Kết quả là 46% của nhóm điều trị 72
tuần và 32% của nhóm điều trị 48 tuần đạt được SVR- một sự khác biệt có ý nghĩa
thống kê.
3.Sự tiến bộ trong tuân thủ điều trị
Rõ ràng sự tuân thủ điều trị là một điều quan trọng, nhưng có những quan điểm khác
nhau về việc làm thế nào để cải thiện sự tuân thủ của bệnh nhân với một chế độ điều
trị mà có thể làm cho bệnh nhân rất mệt mỏi. Việc dùng những yếu tố tăng trưởng có
thể ngăn ngừa được việc cần phải giảm liều và có thể gia tăng được cảm giác dễ chịu
của bệnh nhân nhưng không cho thấy tốt đến mức đem lại những kết quả virus học tốt
hơn.

III.Vai trị của duy trì điều trị là cái gì?
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

7/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

1.Những nghiên cứu hồi cứu
Một số các nghiên cứu qua nhiều năm đã cho thấy rằng interferon có thể có đặc tính
chống viêm hay chống xơ hóa và do đó giảm tiến triển của bệnh.   Hầu hết các nghiên
cứu thì khơng phải là ngẫu nhiên đúng nhưng đã tận dụng những tập hợp bệnh nhân
khơng điều trị và điều trị có thực, những người đã thực hiện vì sự phát triển những vấn
đề có ý nghĩa như những biến chứng của xơ gan, carcinoma tế bào gan, và tử
vong.Bởi vì các nhóm trong hầu hết các trường hợp khi không thể so sánh, nên các
kết quả vẫn còn nghi vấn. Các bệnh nhân với những tỉ lệ SVR trong tất cả các nghiên
cứu biểu hiện những cải thiện gây ấn tượng hơn được so sánh với những bệnh nhân
đã nhận interferon nhưng những người này đã không đáp ứng với điều trị là diệt sạch
virus. Tuy nhiên, trong mỗi nghiên cứu, nhóm được nhận interferon thì có khuynh
hướng là tốt hơn về cơ bản so với những người không bao giờ được nhận điều trị,
như là những người bị loại khỏi điều trị, là những bệnh nhân lớn tuổi hay những người
có nhiều hơn hai bệnh.
Những dữ liệu này đã thiết lập cơ sở những tiến bộ cho thử nghiệm HALT-C. Mục đích
của HALT-C là xác định việc điều trị duy trì interferon có ảnh hưởng tốt đến tiến triển
bệnh ở những bệnh nhân viêm gan virus C và xơ hóa sợi hay xơ gan, những người đã
thất bại điều trị rồi hay không. Thiết kế ban đầu của nghiên cứu đã bắt đầu thu nhận
vào tháng 1 năm 2001, là thu nhận những người mà đã thất bại trước đó đối với một
đợt điều trị interferon tiêu chuẩn hay interferon kết hợp với ribavirin, thì được nhận một
đợt điều trị lặp lại với peginterferon phối hợp với ribavirin để đảm bảo là tất cả các
bệnh nhận đã được nhận việc điều trị ban đầu giống nhau và tìm ra những người
khơng đáp ứng thật sự dựa vào điều trị có hiệu quả cuối cùng. Tại thời điểm bắt đầu
thử nghiệm, peginterferon không được FDA công nhận nhưng được dùng trong những
điều tra nghiên cứu công nhận thuốc mới. Việc đáp ứng virus tại 20 tuần của điều trị
(ví dụ, việc mất RNA HCV trong huyết thanh bằng xét nghiệm nhạy PCR) được dùng
để xác định người không đáp ứng, và những người đã được biết lượng virus ở tuần

20, sau đó tại tuần 24 được ngẫu nhiên nhận 90 µg peginterferon alfa- 2a mỗi tuần
một lần hoặc không điều trị trong 3,5 năm tiếp theo.
Những điểm kết thúc của nghiên cứu là cả mô học và lâm sàng. Những bệnh nhân với
những cầu xơ hóa thì coi như phải kết thúc nếu họ cho thấy một sự gia tăng điểm
Iskak  ≥ 2 điểm tại một lần sinh thiết sau đó vào năm thứ hai hay thứ 4, và những
người bị xơ gan (những người không thể tiếp 2 giai đoạn) sẽ được coi là kết thúc nếu
họ xuất hiện bất kỳ biến chứng nào của xơ gan, ung thư gan, chết, hay việc thay ghép
được u cầu. Nghiên cứu khơng có mù đơi bởi vì nhóm kiểm chứng khơng được
nhận thuốc điều trị, nhưng những người điều tra thì khơng biết gì trong tất cả quá trình
của thử nghiệm. Hơn 1000 bệnh nhân đã tham gia trong một nghiên cứu dày này tại
10 địa điểm khám của HALT-C. Bởi vì nghiên cứu này đang tiến hành, chưa có kết quả
có giá trị tại thời điểm này. Một phân tích tạm thời bởi Hiệp hội kiểm sốt thơng tin và
an tồn  đã thực hiện dựa vào giá trị của những kết quả và các sinh thiết của những
bệnh nhân đã tham gia vào thử nghiệm trong 2 năm. Một số các nghiên cứu đã thực
hiện trên những bệnh nhân đã đáp ứng với giai đoạn đầu, và những điều này đã được
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

8/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

thảo luận từ trước.  
Bổ sung thêm vào là hai thử nghiệm trong tương lai cố gắng xác định duy trì interferon
có thể có giá trị hay khơng. Afdhal và các cộng sự đã báo cáo những kết quả sơ bộ từ
thử nghiệm COPILOT: so sánh hiệu quả của peginterferon alfa- 2b 0.5 µg/ kg mỗi tuần
một lần với colchicines ở những bệnh nhân bị xơ hóa bắc cầu hay xơ gan. Khi phân
tích giới hạn đối với những bệnh nhân đã xác định xơ gan, thì thấy một điều có lợi

sống cịn ở nhóm dùng interferon. Thử nghiệm này cũng như thử nghiệm EPIC (một
thiết kế tương tự ở Châu Âu), đang tiến hành, và chúng tôi chờ những kết quả từ
những thử nghiệm này.
2.Tương lai của điều trị duy trì
Điều trị duy trì sẽ được coi là một nhóm bệnh nhân có ý nghĩa thì vẫn cịn phải xem
xét hay khơng. Mặc dù chúng tơi đóan rằng nhóm kiểm sóat của chúng tơi trong thử
nghiệm HALT-C có thể khơng sẵn lịng để điều trị tiếp mà họ khơng được nhận tiếp tục
việc điều trị trong 4 năm, thì số lượng không tiếp tục từ thử nghiệm thể hiện xấp xỉ
bằng nhau với cả nhóm điều trị và khơng điều trị, vì vậy phát biểu cho rằng việc dùng
interferon lâu dài thì liên quan đến vấn đề mệt mỏi.

IV.Những thuốc mới hiện nay thì ở đâu?
Một số những thuốc ở những tình trạng khác nhau của thử nghiệm trước lâm sàng,
bao gồm những interferon khác, những chất tương tự ribavirin, những ức chế enzyme
inosine 5’-monophosphate dehydrogenase, protease virus, và polymerase virus. Chủ
yếu của những nghiên cứu hiện nay thì đang thực hiện ở những bệnh nhân không đáp
ứng với interferon với việc dùng interferon phối hợp với những chất hỗ trợ thêm.
1.Gamma Interferon
Một thử nghiệm gamma interferon đã được thực hiện để xác định có hiệu quả chống
xơ hóa ở những bệnh nhân với xơ hóa bắc cầu hay xơ gan không. Hai liều của của
thuốc kiểm tra hay tiêm placebo đã được dùng, và những bệnh nhân được nhận điều
trị trong một năm, cần thực hiện sinh thiết trước nghiên cứu và sau nghiên cứu để xác
định hiệu quả .Không có sự khác biệt được ghi nhận giữa những người nhận điều trị
và nhóm chứng; tuy nhiên, căn cứ vào những khác biệt bởi mẫu thử có lỗi và khả
năng thấp hình thành xơ gan mà xơ gan đã cải thiện được một cách ngoạn mục thì
nghiên cứu này có thể đã không thiết kế để xác định được hiệu quả nhưng hiệu quả
chống xơ hóa sợi thì có thể đo được, đặc biết ở giai đoạn biệnh sớm hơn.
2.Merimepodib
Ức chế enzyme IMPDH thì mặc dù gia tăng hiệu quả của ribavirin và đã được nghiên
cứu ở những người không đáp ứng trước đó với việc phối hợp interferon và ribavirin.

3.Thymosin
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

9/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Một nghiên cứu đa trung tâm dùng thymosin với peginterferon alfa- 2a ở những người
khơng đáp ứng trước đó, thì hiện nay đang thu kết quả. Những kết quả của nghiên
cứu này là vẫn chưa được biết. Tuy nhiên, nghiên cứu này khơng dùng ribavirin, vì vậy
khả năng mà số lượng lớn của những người đáp ứng sẽ dường như ít.  
4.Ức chế Protease
Thuốc BILN 2061 cho thấy một ức chế ngọan mục sự sao chép của virus ở trong một
nghiên cứu nhỏ, nhưng những lo lắng được ghi nhận vì độc tính đối với tim nên phải
tạm dừng sự tiến hành của nghiên cứu này. Ức chế men protease VX- 950 thì đang ở
những thử nghiệm của giai đọan 2 ở Châu Âu. Chưa có kết quả được biết đến.
Những ức chế men Protease  được thực hiện trong những hệ thống nuôi cấy tế bào
thì có những tác dụng có lợi khác, vì vậy điều quan trọng của chúng có thể khơng chỉ
duy nhất ở họat tính ức chế protease. Những ức chế polymerase thì cũng ở trong
đường ống này. Một phương pháp khác hướng tới đích là những con đường cytokine
trong tế bào. Nếu viêm gan virus C ức chế sự đáp ứng chống virus bẩm sinh, thì có lẽ
phương pháp này có thể kích thích bằng những con đường khác.
Tất cả những nghiên cứu trên phải chọn những nhóm bệnh nhân khơng đáp ứng bởi
vì đó là dân số bệnh nhân mà có sẵn sàng cho những thử nghiệm điều trị tương lai.
Tuy nhiên, đối tượng là những người không đáp ứng là một bất tiện nhất định vì
những bệnh nhân này là khó điều trị nhất. Dựa vào những tỉ lệ đáp ứng điều trị cao có
liên quan được quan sát hiện nay với việc dung peginterferon và ribavirin và ít những

tác dụng phụ nặng đối với việc dùng chúng trong hầu hết các bệnh nhận được chẩn
đóan mới, những người tự nguyện điều trị interferon thì khơng có khả năng cho những
chương trình thử nghiệm hiện nay.
Một số thuốc đang nghiên cứu:
-Telaprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase III, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-Boceprevir: thuốc đang thủ nghiệm phase II, rất hiệu quả khi kết hợp Peg-IFN +
Ribavirin điều trị viêm gan C genotype 1
-TMC435350: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp PegIFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
6. Ức chế polymerase
-R1626: thuốc đang thủ nghiệm phase II , có thể dùng đơn độc hay kết hợp PegIFN+Ribavirin làm giảm virus đáng kể trong điều trị viêm gan C genotype 1
-R7128:
-VCH-759, GS-9190
7.Tương lai
Việc hiểu biết những họat động bên trong phức tạp của HCV đối với ký chủ và với
những phương thức điều trị hiện nay là một lĩnh vực đang tiến triển. Một mặt của sự
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

10/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

đổi mới đang hiện ra, đó là việc sử dụng những thay đổi dựa trên những protocol tiêu
chuẩn hiện nay của peginterferon và ribavirin. Việc điều trị lâu dài ở những bệnh nhân
được lựa chọn và/ hay việc dùng liều cao hơn interferon (hay ribavirin ở một vài
trường hợp) trong những trường hợp đặc biệt như xơ gan có một vài cơ hội cải thiện
xoay quanh những thuận lợi của những chế độ điều trị thành công của chúng tôi hiện

nay. Một sự hiểu biết nhiều hơn về sự quan trọng của việc đáp ứng virus giai đọan
sớm và giai đọan thứ hai của interferon có thể thuận lợi cho cơng cụ của tương lai về
chế độ điều trị nhằm đạt được nhu cầu cơ bản của mỗi bệnh nhân. Sự tuân thủ điều trị
vẫn thành phần sống còn của điều trị, và bất cứ điều gì làm gia tăng việc sử dụng đầy
đủ liều điều trị một cách hệ thống, tránh những tác dụng phụ xấu thì được khuyến
khích.
Những chế độ điều trị duy trì thể hiện một giải pháp có thể đối với vấn đề những người
không đáp ứng, nhưng bằng chứng thuyết phục rằng giá trị của những chế độ điều trị
này và những tác dụng phụ cảnh báo việc sử dụng vẫn còn được xem xét. Hiện tại tơi
khơng sử dụng một kế họach điều trị duy trì cho những bệnh nhân của mình, và tơi
chờ mong những phát hiện của thử nghiệm HALT-C.
Hầu hết những thuốc mới hiện nay đang ở tình trạng đánh giá sẽ cho thấy như là sự
hỗ trợ đối với việc phối hợp interferon/ ribavirin, ít nhất tại thời điểm ban đầu. Tuy
nhiên, vẫn cần những thuốc cho những bệnh nhân không thể dùng interferon hay
ribavirin ở bất kỳ một hòan cảnh nào- đó là những người với khả năng thất bại, những
bệnh nhân đã bị nổi phát ban bởi ribavirin, và những người người bị giảm tế bào máu
 nặng. Nhiều người trong những bệnh nhân này có thể là những ứng cử viên tuyệt vời
cho một hình thức điều trị khác nếu nó có khả thi, thậm chí nếu nó chỉ cho phép ứng
chế số lượng virus và cải thiện về mô học. Để ức chế protease và polymerase hiệu
quả sẽ cần phải chứng minh rằng việc ức chế sự sao chép của bản thân virus (như
đối với viêm gan virus B) là điều kiện tốt và điều đó có thể được duy trì mà khơng có
sự tái phát của virus bởi tránh được sự đột biến của virus nhanh chóng. Những
phương pháp khác bao gồm những phương pháp mà đích là cytokine bên trong tế
bào.
Tóm tắt- Những ảnh hưởng đối với thực tế lâm sàng
Cơ hội tốt nhất để điều trị viêm gan virus C là lần đầu tiên bạn điều trị nó.
Những khó khăn có thể thấy trước trong điều trị như sự tuân thủ điều trị- Hãy
hiểu bệnh nhân của bạn!
Hãy nghĩ về giá trị có thể có của RNA HCV tại những thời điểm sớm.
Hãy dùng việc tái điều trị tiết kiệm, bởi vì hầu hết tất cả những trở ngại đối với

điều trị sẽ vẫn có khả năng sẽ tồn tại.
Điều trị lâu dài ở những bệnh nhân đã được lựa chọn hay việc dùng những liều
cao hơn đối với interferon (hay ribavirin ở một số trường hợp) ở những hịan
cảnh đặc biệt có thể cải thiện việc đáp ứng đối với điều trị.
Giới hạn của điều trị duy trì đối với chỉ một vài bệnh nhân, bởi vì hiệu quả chưa
được xác định chắc chắn.
www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

11/12


14:44, 21/10/2022

ĐIỀU TRỊ ĐỐI VỚI NHỮNG BỆNH NHÂN VIÊM GAN SIÊU VI C KHÔNG ĐÁP ỨNG VÀ TÁI PHÁT

Hãy chuyển những bệnh nhân không đáp ứng đến những trung tâm nghiên cứu
cho những thử nghiệm lâm sàng những phương thức mới.
 

Home Page

|

Tài liệu chuyên môn

|

Bạn cần biết

|

Thông tin hội nghị

|

Liên hệ

Copyright © 2005 Dr. Phạm Thị Thu Thủy - Khoa gan - Trung tâm Y khoa Tp. Hồ Chí Minh

www.drthuthuy.com/reseach/HCV_KDU_TP_2009.html

12/12