THUỐC KHÁNG VIRUS ppt

THUỐC KHÁNG VIRUS


THUỐC KHÁNG SIÊU VI
Virus
SỰ TÁI BẢN
T
B

k
ý

c
h
ủ
T
H
U
Ố
C
virus
virus
virus
virus
virus

Bệnh Zona ( Herpes zoster)

Bệnh mụn rộp ( Herpes simplex)

Bệnh do cytomegalovirus (CMV)


Bệnh viêm gan siêu vi

Bệnh cúm

Bệnh AIDS … …
THUỐC KHÁNG VIRUS
 2 nguyên nhân chính gây thất bại trong điều trò:

sự tổn thương nặng hệ miễn dòch

sự đề kháng của virus
Phân loại virus

DNA virus:
- poxvirus, herpes virus, adenovirus,
hepadna virus

RNA virus :
- HIV ( human immunodeficience virus),
picorna virus, arena virus……
SÖÏ TAÙI BAÛN ÔÛ DNA VIRUS
acyclovir, vidarabine, foscarnet, ganciclovir
SỰ TÁI BẢN Ở RNA VIRUS
H
+
Chu kyứ taựi baỷn cuỷa HIV
ADN
hỡnh trũn
Các chất kháng virus gây bệnh Herpes


Virus herpes simplex ( HSV- 1 và HSV-2)
- Gây bệnh mụn rộp (herpes simplex)
HSV-1 : miệng, da ( thân, mặt), thực quản, thần kinh
HSV-2 : trực tràng,màng nhày sinh dục, các chi .

Virus varicella zoster ( VZV)
-
Có thể gây : bệnh zona (herpes zoster)
-
bệnh thủy đậu (varicella/ chickenpox)
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

Vidarabin (VIRA-A) 1977
- Chất đầu tiên trong điều trị herpes simplex
- Do độc tính, chỉ dùng giới hạn (ca nặng)

Acyclorvir (ZOVIRAX); Valacyclorvir (VALTREX)
- Cấu trúc nucleosid
- Ít độc và tác dụng tốt hơn vidarabin
- Hoạt tính trên HSV > 10 lần trên VZV
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES
Acyclorvir

Cơ chế tác động
Acyclorvir Acyclorvir triphosphat

Cơ chế đề kháng


↓ sản xuất thymidin kinase

thay đổi ái lực của thymidin kinase với acyclorvir.

biến đổi DNA polymerase virus.

Ức chế
tương tranh
Gắn kết
Vô hoạt hóa
Thymidin kinase
Enzym TB
DNA
polymerase
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES
Acyclorvir Dược động học

PO: sinh khả dụng 10-30%

Hấp thu qua da kém

Phân bố rộng rãi trong các dịch cơ thể , LCR

Qua sữa, nhau thai

Thải trừ phần lớn qua thận ở dạng nguyên thgủy
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES
Acyclorvir Tác dụng phụ độc tính:


Dễ dung nạp.
-
SD tại chỗ : có thể kích ứng màng nhày
-
PO: ngứa, nôn mữa, tiêu chảy…đau đầu
-
Liều cao : có thể gây suy thận kèm ↓ tiểu cầu, có thể
-
gây tử vong ở BN suy giảm MD.
-
Lưu ý: tránh phối hợp với:

thuốc có độc tính trên thận

thuốc AZT ( zidovudin) chứng buồn ngủ nặng
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES
Acyclorvir : Sử dụng trị liệu

Bệnh herpes simplex / mụn rộp
- Tác dụng tại chỗ hiệu quả < td toàn thân
- PO : kết quả tốt khi bệnh mới phát
- IV : ca nặng / ở bn suy giảm miễn dịch

Bệnh zona và thủy đậu
- PO : dùng liều cao hơn so với bệnh mụn rộp
-IV : ca nhiễm ở não, phổi, bn suy giảm MD
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

Famciclorvir & Pencyclorvir


Famciclorvir = tiền chất / penciclorvir có SKD = 77%
- Tác dụng / Pencyclorvir # Acyclorvir
đối với HSV và VZV
- Còn ức chế HBV ( viêm gan B)
- Ít tác dụng phụ ( buồn nôn , đau đầu , rối loạn TH )
- Có đề kháng chéo giữa 2 chất

CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

Ganciclorvir (CYTOVENE)
- cấu trúc gần với acyclorvir
- tác dụng trên virus herpes # acyclorvir
- đặc biệt cho td mạnh trên cytomegalovirus
- Nhiều TDP & độc tính :
* trên máu ( 40-60%), trên thần kinh ( 5-15%), bào thai.
1/3 BN phải ngừng trị liệu do độc tủy xương/ thần kinh
- sử dụng giới hạn trong trị liệu nhiễm cytomegalo
virus nặng ở BN suy giảm miễn dịch (IV infusion)
CÁC CHẤT KHÁNG VIRUS GÂY BỆNH HERPES

Foscarnet (FOSCAVIR)
- phosphat vô cơ, hay dùng IV vì PO có SKD kém
- ức chế HSV,VZV và HIV, cytomegalovirus
- tác động trên DNA polymerase của virus
herpes hay trên RT ( enzym phiên mã ngược )
của HIV.
- TDP : thần kinh (25%), nôn, thiếu máu,xáo trộn gan
- Liều cao/ IV inf nhanh: độc thận, rối loạn chất điện giải
ảnh hưởng đến cơ, tim ….
Dùng trong nhiễm Herpes kháng acyclorvir và bệnh

võng mạc do cytomegalovirus
Các chất kháng RETROVIRUS

Các chất kháng RT
- cấu trúc nucleosid : AZT, didanosin ddI…
- cấu trúc không nucleosid : nevirapin

Các chất ức chế protease
- saquinavir, indinavir, ritonavir…

Chất ngăn sự hòa nhập màng : enfuvirtide

Các chất khác:
- interferon,
Zidovudin / Azidothymidin ( AZT; RETROVIR )

- Chất đầu tiên dùng chữa trị HIV.(1987)
- Tác đông chủ yếu trên HIV-1, cũng ức chế HBV
- Không hiệu lực trên virus gây bệnh Herpes.

Cơ chế :
AZT AZT triphosphat RT
Ưùc chế
Enzym phiên mã
ngược
Ưùc chế
Tổng hợp
protein VK
Sự đề kháng AZT do đột biến gen tạo RT
làm giảm 10-100 lần độ nhạy cảm / HIV

Zidovudin / Azidothymidin
Tính chất dược động - TDP Độc tính

PO: hấp thu nhanh 60-70% ; Cmax = 60-90 ph

Chuyển hóa ở gan; t
1/2
= 1h-1h30
( trẻ sơ sinh t
1/2
= 13h, trẻ > 3 th # người lớn )

Bài tiết chủ yếu qua thận


Độc tính chính : mất bạch cầu hạt & thiếu máu
(45% BN) xảy ra trong khoảng 6-8 tuần từ khi ĐT

Đau đầu, đau cơ, buồn nôn, mất ngủ ( thường )

Độc tính bào thai và ung thư đang được NC
Zidovudin / Azidothymidin
Tương tác thuốc

Azithromycin làm giảm hấp thu AZT

Fluconazol ức chế chuyển hóa AZT:↑ độc tính

Rifampicin: cảm ứng enzym gan : ↓ nồng độ AZT


Sử dụng phối hợp với :
+ Gancyclovir : độc tính với máu.
+ Acyclorvir : gây ngủ nặng
Zidovudin / Azidothymidin
Sử dụng trị liệu
Điều trị: khi có số lượng CD4 < 500/mm
3

Liều 500-600mg/ngày (PO;IV) chia làm 2-3 lần

Làm tăng số lượng tb CD
4
,cải thiện chức năng MD

Làm chậm xuất hiện TC bệnh ở người có HIV + tính

Kéo dài thời gian sống

Giảm nguy cơ nhiễm HIV cho trẻ sơ sinh.


Để giảm đề kháng, cần phối hợp:
AZT + ddI / ddC/ lamivudin (*)
AZT + chất ức chế protease
Zidovudin / Azidothymidin
Sử dụng trị liệu

Các trường hợp cần SD thuốc phòng ngừa :

Có nguy cơ bị nhiễm do tiếp xúc rất cao ( kim, máu )


Bà mẹ mang thai : (PO) bắt đầu từ tuần thứ 14-34
cho đến khi sinh.

Bà mẹ sinh con : truyền IV cho đến khi cắt cuống rốn hay
PO trước, trong và 1 tuần sau khi sinh.

Trẻ sơ sinh khi mẹ chưa điều trị : PO hay IV 2mg/kg
mỗi 6h trong 6 tuần, bắt đầu từ 8-12h sau sinh (giảm 68%
nguy cơ lây nhiễm )
Có thể dùng AZT đơn trò khi với mục đích phòng ngừa
Các chất kháng RT cấu trúc nucleosid khác

Didanosin (ddI, VIDEX)
- Có hiệu lực trên HIV kháng AZT
- Không gây độc tính với máu.
- ĐT chính : đau TK ngoại biên, viêm tuyến tụy
cấp (30%)
- SD cho người bệnh AIDS đang tiến triển, không
dung nạp AZT

Zalcitabin (ddC. HIVID)
- Độc tính chủ yếu trên TK ngoại biên, ít độc với máu
- TD trên HIV kháng AZT nhưng bò kháng ddC cao : 40%