Xây dựng quy trình sản xuất Niclo samide

Phần mở đầu
Sán là một loại kí sinh trùng phổ biến, đặc biệt ở những vùng nhiệt đối nóng
ẩm nh nớc ta. Hơn nữa do vệ sinh ăn uống cha tốt, nguồn nớc cha sạch nên đa số
nhân dân ta rất dễ bị nhiễm sán. Sán khi bị nhiễm vào cơ thể sẽ gây nhiều tác hại
nh đau bụng, đi loãng, táo bón, thiếu máu, rối loạn thần kinh, dị ứng, viêm tắc
ruột Ngoài ra, nó còn gây thiệt hại đáng kể cho nông nghiệp và chăn nuôi, trong
đó sên và sên trần đóng vai trò vật chủ cho rất nhiều kí sinh trùng nh sán lá (truyền
bệnh kinh niên bilharzia).
Từ những thiệt hại trên với nông nghiệp và tác hại lớn với sức khỏe cộng
đồng mà từ lâu con ngời đã tìm cách không chỉ điều trị bệnh mà còn tiêu diệt
chúng. Lúc đầu đồng sunfat đợc dùng để tiêu diệt sán; sên và sên trần nh vật trung
gian truyền sán cho ngời và động vật nhng tác nhân này không có hiệu quả nhiều.
Sau đó ngời ta dùng 5,5-dibrom-salixylic và pantaclophenol,tuy nhiên muốn phát
huy hiệu quả phải dùng nồng độ cao.Vấn đề đa ra là phải nghiên cứu phát minh ra
một loại thuốc để đẩy lùi bệnh sán, đặc biệt là các loại sán kí sinh trùng ở ngừơi và
động vật.
Từ ngày 21-10-1959 một phát minh có ý nghĩa lớn về một loại hoạt chất có
tác dụng hữu hiệu chống lại bệnh do kí sinh trùng sán đã đợc đa ra. Đó là một loạt
những dẫn chất của 2-hidroxi-benzoic-anilit. Trong đó niclosamide (tên khoa học
là 2,5, dichloro-4-nitrosalicylanilide) là một trong những dẫn chất có tác dụng
hiệu quả.
Niclosamide đợc tổng hợp đầu tiên vào năm 1959 và hiện nay vẫn đợc sử
dụng nh một loại thuốc có tác dụng hữu hiệu và chọn lọc trên sán dây nh sán bò
(tanenia saginata), sán lợn (T. solium), sán cá(Diphyllobothrium lactum) và còn
dùng điều trị sán lá do Hymenolepis nana mà trẻ em hay mắc. Hiện nay ở nớc ta
niclosamide đợc sử dụng với biệt dợc Yomesan, Tremedin, Phenasal và đợc bào
chế dới dạng viên nén 500mg. Thuốc có tác dụng ức chế quá trình trao đổi chất
của sán, ngăn cản quá trình photphoryl- oxi hóa của sán và tiêu diệt sán.


1

Tuy niclosamide là một loại thuốc đợc sử dụng rộng rãi ở nớc ta và đã đợc
tổng hợp từ lâu trên thế giới nhng hiện nay nớc ta vẫn cha tổng hợp đợc. Chính vì
vậy mà trong phạm vi đồ án môn họcem đã đợc giao nhiệm vụ xây dựng qui trình
sản xuất niclosamide.
Với sự hớng dẫn và chỉ bảo tận tình của thầy giáo, PGS, TSKH Phan Đình
Châu em đã nghiên cứu, tìm hiểu và mạnh dạn đa ra một phơng pháp phù hợp với
điều kiện, trình độ công nghệ để xây dựng lên một qui trình sản xuất niclosamide
phục vụ cho việc sản xuất thuốc điều trị bệnh sán nói riêng và ngành công nghiệp
hóa dợc nói chung.
Đồ án của em gồm hai phần:
Phần 1: Tổng quan.
Phần 2: Đề xuất qui trình sản xuất niclosamide.




2
Phần I: Tổng quan.
I.1. Tên, tính chất lí, hoá, tác dụng dợc lý của
Niclosamide.
I.1.1. Các loại tên và công thức của niclosamide. [1]
- Tên riêng: niclosamide.
- Tên khoa học:
+ 2,5- dicloro-4-nitrosalixylanilit.
+ 5- cloro-N (2-cloro-4- nitrophenyl ) salixyamit.
+ 5- cloro salixyloyl-( o-cloro-p- nitroanilin).
+ N-(2-cloro-4- nitrophenyl)- 5 clorosalixylamit.
- Công thức cấu tạo.

OH

CO
Cl
Cl
NO
2
N
H
- Công thức nguyên: C
13
H
8
Cl
2
N
2
O
4
- Khối lợng mol phân tử M= 327,13
- Thành phần phần trăm các nguyên tố: C 47,73%; H 2,46%; Cl 21,68%;
N 8,57%; O 19,56%.
- Các biệt dợc: [2]
Anti-tenia (Uranium,TR-izmit); Cestosda( Bayer); Davermin(Chinoin,Budapest);
Defaten(dif-dogu,Istanbul); Lintex(Bayer); Niclocide(Miles Pharm, USA);
Phenasal; Radeverm( Đức); Tamox(Hàn Quốc); Tepacide(Thái Lan); Vermitin;
Teniarene( A.M.S.A); Tenisid( Liba, Istabul); Tredemine(Roger Bellon,Neuilly);
Yomesan( Bayer).
I.1.2. Tính chất vật lý của niclosamide: [1]
- Niclosamide có dạng tinh thể màu vàng nhạt.
- Độ chảy: 230
o

C
- Thực tế không tan trong nớc, tan ít trong etanol, cloroform, ete.


3
I.1.3. Tính chất hoá học: [3]
Hoá tính của niclosamide gây ra bởi nhóm chức phenol, chức amin, nhóm
nitro và của nhân thơm.
- Do nhóm chức OH của phenol mà niclosamide tan đợc trong các dung dịch
kiềm, tác dụng đợc với dung dịch sắt (III) clorit cho muối phức có màu, dễ tham
gia vào phản ứng thế vào vị trí số 3, dễ bị oxi hoá có màu (đặc biệt trong môi trờng
kiềm hay có ánh sáng).
Những tính chất này đợc ứng dụng trong việc định tính , bảo quản
niclosamide và định lợng niclosamide bằng phơng pháp đo kiềm trong môi trờng
khan (dung môi: dimetylformamit, dung dịch chuẩn: tetrabutylamoni hidroxit, chỉ
thị đo thế).
- Nhóm chức amit làm cho niclosamide dễ bị thuỷ phân giải phóng axit 5-
clorosalixylic và 2- cloro-4- nitroanilin (đây là hai nguyên liệu đầu dùng tổng hợp
niclosamide
Trong dợc điển quy định niclosamide không đợc chứa hai tạp chất trên. Dựa
vào hai chất này có thể định lợng hay định tính niclosamide. Axit 5- clorosalixylic
đợc xác định bằng thuốc thử sắt(III) clorit, còn 2- cloro-4- nitroanilin đợc xác định
bằng phản ứng tạo phẩm màu azo.
- Nhóm nitro:
Khử hoá thành nhóm amin thơm rồi định tính bằng phản ứng tạo phẩm màu
azo hoặc định lợng bằng phép đo nitrit.
- Nhân thơm làm cho niclosamide hấp thụ mạnh bức xạ tử ngoại, ứng dụng
để định tính, định lợng niclosamide bằng phơng pháp hấp thụ tử ngoại.
I.1.4. ứng dụng của niclosamide: [1]
Dùng làm thuốc trị các loại sán lớn: sán bò, sán lợn, sán cá, sán lùn.

I.1.5. Tác dụng dợc lí của niclosamide: [4]
- Niclosamide, là thuốc chống giun sán có hiệu quả cao trên sán bò
(Taeniasagitata), sán lợn (T. solium), sán cá (Diphyllobothrium lactum) và sán
lùn (Hymenlepisnana).


4
- Cơ chế tác dụng của thuốc: niclosamide tác dụng tại chỗ do tiếp xúc trực
tiếp trên đầu sán. Thuốc can thiệp vào sự chuyển hoá năng lợng của sán có thể do
ức chế sự sản sinh ra adrenosin triphotphat (ATP) ở ti lạp thể. Thuốc cũng ứ chế sự
thu nhận glucóe của kí sinh vật. Kêt quả là đầu sán và các đoạn liền kề bị chết.
Toàn bộ sán không giữ lại đợc trong ruột và bị tống ra ngoài theo phân cả con
hoặc thành các đoạn nhỏ.
- Dợc động học của niclosamide còn cha đợc biết rõ. Nói chung thuốc đợc
hấp thụ không đáng kể qua ruột và tác dụng diệt sán xảy ra ở ruột.
- Chỉ định:
Niclosamide đợc dùng khi bị nhiễm sán bò, sán cá, sán lợn, sán lùn.Thuốc
tống sán ra khỏi ruột. Thuốc không có tác dụng trong trờng hợp bị ấu trùng sán
dây hoặc ấu trùng sán Echinocccus do các Teaniasolium, Echinôcccus
multilocularis hoặc E.granulosis kí sinh ở các mô ngoài ruột. Niclosamide cũng
có tác dụng lên sán lợn nhng không có tác dụng đối với trứng của các loại sán này
do đó có thể có nguy cơ nhiễm bệnh ấu trùng sán lợn, vì vậy trong trờng hợp này
nên dùng thuốc praziquantel.
- Chống chỉ định: Ngời quá mẫn cảm với thuốc niclosamide. Trong thời gian
dùng thuốc không đợc uống rợu.
- Dạng thuốc: viên nén 500mg.
- Liều lợng và cách dùng:
Viên thuốc nên nhai rồi nuốt với một ít nớc sau bữa ăn sáng. Đối với trẻ nhỏ
nên nghiền ra, trộn với một ít nớc rồi cho uống.
+Trờng hợp sán bò, sán cá, sán lợn:

Ngời lớn : 2g vào buổi sáng.
Trẻ em 11- 34 kg: 1g vào buổi sáng.
Trẻ em > 34 kg : 1.5 kg vào buổi sáng.
+ Trờng hợp nhiễm H.nana:
Ngời lớn : 2g/lần trong 7 ngày liên tiếp.


5
Trẻ em 11- 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1g. Sau đó mỗi ngày một lần
0.5g trong 6 ngày liên tiếp.
Trẻ em > 34 kg: Ngày đầu dùng 1 lần 1.5 kg. Sau đó mỗi ngày 1 lần 1g
trong 6 ngày.
Khi bị nhiễm sán thờng có rất nhiều niêm dịch ruột nên lúc dùng thuốc cần
uống nhiều dịch quả chua để hoà loãng và loại bỏ niêm dịch, tạo điều kiện cho
thuốc tiếp xúc nhiều hơn với sán.
Khi bị táo bón, cần làm sạch ruột trớc khi điều trị. Không cần phải có chế độ
ăn uống gì đặc biệt. Nếu sau khi dùng thuốc, muốn tống sán ra nhanh hơn và
nguyên con cần dùng thuốc tẩy muối có tác dụng mạnh nh natrisunfat hoặc
magiesunfat, 2 giờ sau khi dùng (hoặc sau khi dùng liều cuối cùng trong trờng hợp
nhiễm H.nana). Dùng thuốc tẩy sẽ làm cho phân lỏng và sán xổ dễ hơn. Nếu
không tẩy, sán sẽ bị tống ra ngoài thành mảnh hoặc đoạn vào những ngày sau.
Nhờ sự tiêu một phần do enzim nên chẳng bao lâu sẽ không nhận ra đợc đầu
sán ở phân thậm chí có dùng thuốc tẩy. Rồi sau đó sẽ không thấy các đoạn sán
hoặc trứng sán ở phân nữa. Chỉ khi bị tái nhiễm với T.saginata hoặc T.solium,
những đoạn sán mới hoặc trứng sán sẽ có thể thấy trong phân sau 3 tháng.
Trong nhiễm sán lùn chỉ 14 ngày sau đầu sán còn sống sót sẽ phát triển rất
nhanh thành sán trởng thành, rồi chỉ sau khoảng 10 ngày sẽ thấy trứng sán trong
phân.
- Tơng tác thuốc:
Niclosamide có thể tơng tác với rợu làm cho sự hấp thu thuốc tăng lên. Vì

vậy không đợc dùng rợu trong khi điều trị.
- Độ ổn định của thuốc và bảo quản:
Để ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng.
- Những chú ý khi dùng thuốc:
+ Khi mang thai, việc dùng thuốc phải hết sức thận trọng, đặc biệt trong 3
tháng đầu. Nói chung thuốc dùng đợc cho ngời mang thai, nhng không dùng khi bị
nhiễm sán lợn vì có nguy cơ bị nhiễm ấu trùng sán lợn.


6
+ Tác dụng không mong muốn (ADR): Niclosamide nói chung không gây
tác hại đáng kể: chỉ gây nôn, nôn, đau bụng, ỉa chảy. Có thể gặp trờng hợp ban đỏ
và ngứa nhng rất hiếm.
Cách xử trí tác dụng không mong muốn: Không dùng phối hợp với các thuốc
gây nôn để tránh trứng trào ngợc từ ruột lên, gây bội nhiễm.
+ Việc dùng niclosamide khi bị nhiễm sán lợn có nguy cơ nhiễm bệnh ấu
trùng sán lợn. Để tránh nguy cơ này, sau khi dùng niclosamide 2 giờ phải dùng
thuốc tẩy muối. Việc tống các đoạn sán ở phía dới chứa đầy trứng sán trởng thành
ra ngoài phải làm càng nhanh càng tốt. Khi tẩy trứng sán ra ngoài phải hết sức
tránh trứng dính vào tay, vào miệng ngời bệnh vì sẽ dẫn đến bệnh ấu trùng sán lợn
rất nguy hiểm.
I.2. Các phơng pháp tổng hợp:
Phơng pháp duy nhất để sản xuất niclosamide là thực hiện phản ứng ngng tụ
giữa 5- cloro-salixylic axit với 2- cloro-4- nitroanilin với sự có mặt của PCl
3
hoặc
POCl
3
trong các dung môi khác nhau:
I.2.1. Phơng pháp 1: [5]

CO
NO
2
HN
OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H
2
N
Cl NO
2
+
PCl
3
/xylen
140- 150
o
C
axit 5-clorosalixylic 2-cloro-4-nitroanilin
niclosamid
Trong đó:
* Axit 5- clorosalixylic đợc điều chế bằng phản ứng cloro hoá axit
salixylic với khí clo có mặt xúc tác FeCl
3
:

7

OH
COOH
+
Cl
2
FeCl
3
Cl
OH
COOH
axit 5-clorosalixylic
axit salixylic
* 2- cloro-4- nitroanilin đợc điều chế từ 2- cloro- 4- nitroaxetanilit:

ClO
2
N
NHCOCH
3
H
2
O /H
+
H
2
N

Cl NO
2
2-cloro-4-nitroanilin
I.2.2. Phơng pháp 2: [5],[6].
CO
NO
2
HN
OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H
2
N
Cl NO
2
+
axit 5-clorosalixylic 2-cloro-4-nitroanilin
niclosamid
clorobenzen
PCl
3
I.2.3. Phơng pháp 3: [7, 71-72]
CO
NO
2
HN

OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H
2
N
Cl NO
2
+
axit 5-clorosalixylic 2-cloro-4-nitroanilin
niclosamid
clorobenzen
POCl
3
I.3. Công nghệ sản xuất:
Có 3 ccong nghệ đa ra để thực hiện phản ứng ngng tụ axit 5 clorosalixylic
và 2 cloro 4 nitroanilin.
I.3.1. Công nghệ 1: [ 5 ].
Cho từ từ PCl
3
vào dung dịch xylen sôi có chứa axit 5- clorosalixylic và 2-
cloro-4- nitroanilin với tỉ lệ mol nh nhau. Đun tiếp trong 3 giờ. Để nguội, tinh thể
niclosamid kết tinh đợc tách ra và lọc bằng cách hút. Tinh thể thô đợc kết tinh lại
bằng etanol thu đợc niclosamid tinh khiết.
I.3.2. Công nghệ 2: [ 5 ], [ 6 ]
Hỗn hợp gồm 346 gam axit 5-clorosalixylic và 346 gam 2-cloro-4-
nitroanilin dới dạng huyền phù trong clorobenzen đợc đun nóng tới 140

0
C, sau đó


8
nhỏ từ từ cho đến hết 64 ml photpho triclorit vào hỗn hợp huyền phù trên. Đun hỗn
hợp này tới 160
0
C trong thời gian ngắn. Clorobenzen đợc loại bỏ bằng cách cất
hơi, chất còn lại đợc lọc hút. Sản phẩm thu đợc là niclosamid tơng đối tinh khiết
đủ để gây ra tác dụng diệt sán. Sau đó niclosamid đợc tinh chế lại bằng etanol.
I.3.3. Công nghệ 3: [ 7, 71 72 ].
Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 100
0
C trong 30ml
clorobenzen.
Hỗn hợp vừa hòa tan đợc khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút
và lọc.
Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở
60- 80
0
C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl
3
vào.
Tăng nhiệt độ lên đến 102- 104
0
C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ
Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 17
0
C, bổ xung 250ml nớc, kết tủa đợc lọc và

rửa bằng 500ml nớc sôi.
Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na
2
CO
3
5%.
Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách
loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách
thử phản ứng diazo). Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid.
I.4. Qui trình công nghệ lựa chọn:
I.4.1. Sơ đồ các quá trình phản ứng :



9
OH
COOH
+
Cl
2
FeCl
3
Cl
OH
COOH
axit 5-clorosalixylic
axit salixylic
ClO
2
N

NHCOCH
3
H
2
O /H
+
H
2
N
Cl NO
2
2-cloro-4-nitroanilin
I.4.1.1. Điều chế 2- cloro-4- nitroanilin: [8]
Trộn hỗn hợp gồm 10g 2-cloro-4-nitroaxetanilit và 370ml axit H
2
SO
4
25%
trong bình cầu, hỗn hợp có màu da cam. Đun trên bếp cách cát hỗn hợp trên đến
khi 2-cloro-4-nitroaxetanilit tan hết.
Kết thúc phản ứng để nguội. Hỗn hợp tạo thành đợc lọc, sau đó cho nớc lọc
vào cốc và giải phóng 2-cloro-4-nitroanilin bằng cách trung hòa bởi NaOH 10%
đến khi có phản ứng kiềm. Kết tủa tạo thành là 2- cloro 4- nitroanilin đợc lọc và
kết tinh lại trong nớc sôi. Sau đó kết tủa đợc làm khô dới 60
0
C.
I.4.1.2. Điều chế 5-cloro-salixylic axit: [9]
Hòa tan 100g (0,72 mol) axit salixylic trong 850 ml clorobenzen và đun nóng
ở 115- 117
0

C.
Sục khí clo qua hỗn hợp trong khoảng 2,5-3,5 giờ cho tới khi khối lợng hỗn
hợp tăng lên 24- 27g (0,67- 0,76 mol).
Làm lạnh hỗn hợp phản ứng xuống 15- 17
0
C.
Sản phẩm axit 5-cloro salixylic tạo ra đợc lọc và rửa bằng 200 ml
clorobenzen, sấy khô thu đợc 109g sản phẩm.
Nhiệt độ nóng chảy 167-172
0
C.
I.4.1.3. Phản ứng ngng tụ tạo niclosamid: [7]
Hòa tan 75,9g (0,44 mol) 2-cloro-4-nitroanilin ở 100
0
C trong 30ml
clorobenzen.


10
CO
NO
2
HN
OH
Cl
Cl
Cl
OH
COOH
H

2
N
Cl NO
2
+
axit 5-clorosalixylic 2-cloro-4-nitroanilin
niclosamid
clorobenzen
POCl
3
Hỗn hợp vừa hòa tan đợc khuấy trộn với than hoạt tính (3,5g) trong 15 phút
và lọc.
Thêm vào phần dịch lọc 69g ( 0,4 mol) 5-cloro-salixylic axit trong 20 phút ở
60- 80
0
C, cho tiếp 40,2g ( 0,26 mol) POCl
3
vào.
Tăng nhiệt độ lên đến 102- 104
0
C và giữ nhiệt độ này trong vòng 1 giờ
Tiếp theo làm lạnh xuống 15- 17
0
C, bổ xung 250ml nớc, kết tủa đợc lọc và
rửa bằng 500ml nớc sôi.
Rửa lại một lần nữa bằng 50ml dung dịch Na
2
CO
3
5%.

Dùng nớc rửa kết tủa đến pH =7 và rửa bằng clorobenzen nóng đến khi tách
loại hết 2-cloro-4-nitroanilin (kiểm tra định tính xem đã hết kết tủa cha bằng cách
thử phản ứng diazo). Thu đợc 92g ( 70%) niclosamid.
I.4.2. Nguyên liệu:
I.4.2.1. Axit Salixylic:
Tồn tại dạng este trong nhiều loại lá cây mùa đông và đợc tổng hợp ra theo
phơng pháp Kolbe Schmitt.
A. Tính chất vật lý: [9, 477]
- Axit Salixylic kết tinh dạng tinh thể hình kim không màu ( trong nớc).
- Nhiệt độ nóng chảy: 159
o
C.
- Nhiệt độ thăng hoa: 76
o
C.
- Nhiệt độ bốc cháy:157
o
C.
- Nhiệt hoá hơi: 81,8 KJ/mol.
- Khối lợng riêng: d
4
20
=1,443.
- áp suất hơi: 1,66 mbar (ở 110
o
C) và 19,3 mbar (ở 150
o
C).
- Khả năng hoà tan: Trong metanol là 38,46g (ở 20
o

C), trong etanol là 34,87g
(ở 20
0
C), trong cloroform là 1,55g (ở 30
o
C), trong benzen là 1,00g (ở 30
o
C), trong
dietylete là 23,4g (ở 17
o
C), trong axeton là 31,3g (ở 23
o
C), trong amoniac thì tan
vô hạn, không tan trong SO
2
lỏng.
b. Tính chất hoá học: [9, 477- 478]


11