Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất carbazole mới dựa trên dị vòng 1,3 thiazole

BỘ CÔNG THƢƠNG
TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHẠM VĂN HUYỀN

TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH HOẠT TÍNH SINH HỌC
CỦA CÁC DẪN XUẤT CARBAZOLE MỚI
DỰA TRÊN DỊ VÕNG 1,3-THIAZOLE

Chuyên ngành

: KỸ THUẬT HÓA HỌC

Mã chuyên ngành : 60520301

LUẬN VĂN THẠC SĨ

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH, NĂM 2017


Cơng trình đƣợc hồn thành tại Trƣờng Đại học Cơng nghiệp TP. Hồ Chí Minh.
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS. Trần Nguyễn Minh Ân
Ngƣời phản iện 1: ...................................................................................................
Ngƣời phản iện 2: ...................................................................................................
Luận v n thạc s đƣợc ảo vệ tại Hội đồng chấm ảo vệ Luận v n thạc s Trƣờng
Đại học Cơng nghiệp thành phố Hồ Chí Minh ngày

tháng

n m

Thành phần Hội đồng đánh giá luận v n thạc s gồm:
1. ............................................................................... - Chủ tịch Hội đồng
2. ............................................................................... - Phản iện 1
3. ............................................................................... - Phản iện 2
4. ............................................................................... - Ủy viên
5. ............................................................................... - Thƣ ký

CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƢỞNG KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC

PGS.TS. Nguyễn Văn Cƣờng


BỘ CÔNG THƢƠNG

CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHIỆP

Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: PHẠM VĂN HUYỀN

MSHV: 15001491

Ngày, tháng, n m sinh: 02/10/1991

Nơi sinh: Bình Định

Chun ngành: Kỹ thuật Hóa học

Mã chuyên ngành: 60520301

I. TÊN ĐỀ TÀI:
Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất car azole mới dựa trên dị
vòng 1,3-thiazole
NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
Tiến hành các phản ứng tổng hợp 5 hợp chất dị vòng 1,3-thiazole mới có cấu trúc
tƣơng tự mang nhóm thế ở vị trí 2,4 qua 5 ƣớc và làm tinh khiết sản phẩm cuối
cùng thu đƣợc 5 hợp chất mới, ằng các kỹ thuật thực hiện phản ứng, kết tinh lại,
sắc ký cột, sắc ký ảng mỏng.
Nhận diện cấu trúc của các chất trung gian (1), (2), (3), (4) và các sản phẩm chính
(5a-e) ằng các phƣơng pháp phân tích hóa lý IR, 1H 13C NMR, DEPT và MS.
Xác định hoạt tính sinh học: kháng khuẩn, kháng nấm và kháng ung thƣ của (5a-e).
II. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: Theo QĐ số 2413/QĐ-ĐHCN ngày 15/12/2016
III. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 15/12/2017
IV. NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Trần Nguyễn Minh Ân
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng 12 năm 2017
NGƢỜI HƢỚNG DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

TS. Trần Nguyễn Minh Ân
TRƢỞNG KHOA CƠNG NGHỆ HĨA HỌC

PGS.TS. Nguyễn Văn Cƣờng

LỜI CẢM ƠN
Tơi xin chân thành ày tỏ lịng iết ơn sâu sắc đến thầy hƣớng dẫn TS. Trần
Nguyễn Minh Ân - Trƣởng ộ môn cơ sở, khoa Công nghệ Hóa học, Trƣờng Đại
học Cơng nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh đã tận tình chỉ ảo, truyền đạt những kỹ
n ng cơ ản, những kinh nghiệm quý áu và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tơi hồn
thành luận v n.
Bên cạnh đó, tơi cũng vơ cùng iết ơn đến sự dạy dỗ, động viên, hỗ trợ của
PGS.TS. Nguyễn V n Cƣờng, cùng các thầy cơ khoa Cơng nghệ Hóa học đã tạo
điều kiện về cơ sở vật chất trong q trình thực nghiệm của tơi.
Và tơi cũng khơng qn cảm ơn đến các Anh chị, ạn è, đã hết lịng giúp đỡ tơi
trong q trình học tập và làm thực nghiệm.
Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình tơi đã luôn ên cạnh ủng hộ, tạo mọi điều kiện
thuận lợi và là chỗ dựa vững chắc để tôi vƣợt qua khó kh n, vững niềm tin hồn
thành luận v n này.
Tuy hồn thành nhƣng vẫn cịn những hạn chế nhất định, tơi rất mong nhận đƣợc sự
đóng góp để luận v n đƣợc hồn thiện hơn.
Trân trọng.
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2017
Học viên

Phạm Văn Huyền

i


TÓM TẮT LUẬN VĂN
Trong nghiên cứu này, các hợp chất dị vòng 1,3-thiazole mới đƣợc tổng hợp từ tác
chất an đầu là car azole. Quá trình tổng hợp các hợp chất (5a-e) trải qua 5 ƣớc

chính. Các chất trung gian và sản phẩm đƣợc phân tích hóa lý ằng các phƣơng
pháp: phổ hồng ngoại (FT-IR), cộng hƣởng từ hạt nhân (1H,13C-NMR), kỹ thuật
DEPT và phổ khối lƣợng (MS). Các hợp chất trung gian (1)-(4) đƣợc phân tích hóa
lý ằng FT-IR, 1H,13C-NMR và kỹ thuật DEPT. Các sản phẩm (5a-e) đƣợc nhận
danh ằng các phƣơng pháp FT-IR, 1H,13C-NMR, kỹ thuật DEPT và MS. Bƣớc đầu
thử nghiệm hoạt tính sinh học ao gồm: kháng khuẩn, kháng nấm và kháng ung thƣ
đối với các hợp chất (4) và (5a-e).
Từ khóa: 1,3-thiazole, car azole, kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thƣ.

ii


ABSTRACT
In this research, the new 1,3-thiazole heterocycles are synthesized from the original
carbazole. The synthesis of compounds (5a-e) via five steps. Compounds are
indentified by spectroscopy: Fourier Transform infrared spectroscopy (FT-IR),
Nuclear Magnetic Resonance (1H,13C-NMR), Distortionless Enhancement by
Polarrization Transfer (DEPT) and Mass Spectrometry (MS). Compounds (1)-(4)
were examined for physical and chemical properties by FT-IR, 1H,13C-NMR and
DEPT. The products (5a-e) were checked the chemical and physical properties by
FT-IR, 1H-13C NMR, DEPT and MS. The compounds (4) and (5a-e) is initially
tested for activities such as: antifungal activities, antibacterial activities and anticancer activities.
Keywords: 1,3-thiazole, carbazole, antifungal, antibacterial, anti-cancer.

iii


LỜI CAM ĐOAN
Tôi tên Phạm Văn Huyền học viên cao học chuyên ngành Kỹ thuật Hóa học, lớp
CHKTHOA5A của trƣờng Đại học Cơng Nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh.

Cam đoan rằng:
- Những kết quả nghiên cứu đƣợc trình ày trong luận v n là cơng trình của riêng
tác giả dƣới sự hƣớng dẫn của TS. Trần Nguyễn Minh Ân - Trƣởng ộ mơn cơ sở,
khoa Cơng nghệ Hóa học, trƣờng Đại học Cơng Nghiệp Thành phố Hồ Chí Minh.
- Những kết quả nghiên cứu của các tác giả khác và các số liệu đƣợc sử dụng trong
luận v n đều có trích dẫn đầy đủ.
Tơi xin chịu hồn tồn trách nhiệm về nghiên cứu của mình.
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2017
Học viên

Phạm Văn Huyền

iv


MỤC LỤC
MỤC LỤC ........................................................................................................... v
DANH MỤC HÌNH .............................................................................................. xii
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................. xv
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT .............................................................................. xvii
MỞ ĐẦU
........................................................................................................... 1
1. Đặt vấn đề ......................................................................................................... 1
2. Mục tiêu đề tài .................................................................................................. 2
3. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu ..................................................................... 2
3.1 Đối tƣợng nghiên cứu .................................................................................... 2
3.2 Phạm vi nghiên cứu ....................................................................................... 2
4. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................... 3
5. Ý ngh a thực tiễn của đề tài ............................................................................... 3
CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN .................................................................................... 4

1.1 Dị vòng 1,3-thiazole ................................................................................... 4
1.1.1 Lịch sử 1,3-thiazole ............................................................................ 4
1.1.2 Đặc điểm chung 1,3-thiazole .............................................................. 4
1.1.3 Hoạt tính sinh học của 1,3-thiazole ..................................................... 5
1.2 Hợp chất car azole ................................................................................... 12
1.2.1 Lịch sử car azole ............................................................................. 12
1.2.2 Đặc điểm và hoạt tính sinh học của car azole ................................... 13
1.2.3 Một số nghiên cứu về car azole ....................................................... 13
1.3 Các phƣơng pháp tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole................................ 15
1.3.1 Sinh tổng hợp ................................................................................... 15
1.3.2 Tổng hợp hóa học ............................................................................. 15
1.4 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của các hợp chất trung gian và các nhóm thế
của các sản phẩm chính ..................................................................................... 20
1.4.1 Cơ sở lựa chọn các nhóm chức của hợp chất trung gian (1-4) ........... 20
1.4.2 Cơ sở lựa chọn các nhóm thế của các sản phẩm chính (5a-e) ............ 20
CHƢƠNG 2 THỰC NGHIỆM .............................................................................. 21
2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian (1) .............................................................. 23
2.1.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 23
2.1.2 Hóa chất ........................................................................................... 23
2.1.3 Dụng cụ thí nghiệm .......................................................................... 24
2.1.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 24
2.1.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 25
2.2 Tổng hợp hợp chất trung gian (2) .............................................................. 28

v


2.2.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 28
2.2.2 Hóa chất ........................................................................................... 28
2.2.3 Dụng cụ thí nghiệm .......................................................................... 29

2.2.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 30
2.2.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 31
2.3 Tổng hợp hợp chất trung gian (3) .............................................................. 33
2.3.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 33
2.3.2 Hóa chất ........................................................................................... 34
2.3.3 Dụng cụ thí nghiệm .......................................................................... 34
2.3.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 35
2.3.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 36
2.4 Tổng hợp hợp chất trung gian (4) .............................................................. 37
2.4.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 37
2.4.2 Hóa chất ........................................................................................... 38
2.4.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 38
2.4.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 39
2.4.5 Kiểm tra phản ứng và thu sản phẩm .................................................. 40
2.5 Phản ứng điều chế sản phẩm (5a) .............................................................. 41
2.5.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 41
2.5.2 Hóa chất ........................................................................................... 41
2.5.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 42
2.5.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 42
2.5.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 43
2.6 Phản ứng điều chế sản phẩm (5 ) .............................................................. 44
2.6.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 44
2.6.2 Hóa chất ........................................................................................... 45
2.6.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 45
2.6.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 46
2.6.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 47
2.7 Phản ứng điều chế sản phẩm (5c) .............................................................. 48
2.7.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 48
2.7.2 Hóa chất ........................................................................................... 48
2.7.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 49

2.7.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 49
2.7.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 50
2.8 Phản ứng điều chế sản phẩm (5d) .............................................................. 52
2.8.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 52
2.8.2 Hóa chất ........................................................................................... 52
2.8.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 53

vi


2.8.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 53
2.8.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 54
2.9 Phản ứng điều chế sản phẩm (5e) .............................................................. 56
2.9.1 Phƣơng trình phản ứng ..................................................................... 56
2.9.2 Hóa chất ........................................................................................... 56
2.9.3 Dụng cụ thực nghiệm ....................................................................... 57
2.9.4 Quy trình thực nghiệm...................................................................... 57
2.9.5 Kiểm tra phản ứng và xử lý sản phẩm............................................... 58
2.10 Kiểm tra xác định cấu trúc ........................................................................ 60
2.10.1 Phƣơng pháp FT-IR .......................................................................... 60
2.10.2 Phƣơng pháp phổ NMR .................................................................... 60
2.10.3 Phƣơng pháp khối phổ MS ............................................................... 60
2.11 Xác định các hoạt tính sinh học................................................................. 60
2.11.1 Hoạt tính kháng ung thƣ vú .............................................................. 61
2.11.2 Hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm ............................................... 62
CHƢƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ............................................................. 65
3.1 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (1) ........... 65
3.1.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 65
3.1.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 65
3.1.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 66

3.1.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 67
3.2 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (2) ........... 68
3.2.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 68
3.2.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 69
3.2.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 69
3.2.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 71
3.3 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (3) ........... 72
3.3.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 72
3.3.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 72
3.3.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 73
3.3.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 75
3.4 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (4) ........... 76
3.4.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 76
3.4.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 76
3.4.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 77
3.4.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 78
3.5 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5a) ......... 79
3.5.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 80
3.5.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 80

vii


3.5.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 81
3.5.4 Phổ khối lƣợng MS .......................................................................... 83
3.6 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5 ) ......... 84
3.6.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 84
3.6.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 84
3.6.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 85
3.6.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 87

3.6.5 Phổ khối lƣợng MS .......................................................................... 88
3.7 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5c) ......... 89
3.7.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 89
3.7.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 89
3.7.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 90
3.7.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 92
3.7.5 Phổ khối lƣợng MS .......................................................................... 93
3.8 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5d) ......... 94
3.8.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 94
3.8.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 94
3.8.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 95
3.8.4 Kết quả phổ 13C-NMR ...................................................................... 96
3.8.5 Phổ khối lƣợng MS .......................................................................... 98
3.9 Hiệu suất phản ứng và phân tích cấu trúc hóa học của hợp chất (5e) ......... 98
3.9.1 Hiệu suất phản ứng ........................................................................... 98
3.9.2 Kết quả phổ FT-IR ........................................................................... 99
3.9.3 Kết quả phổ 1H-NMR ....................................................................... 99
3.9.4 Kết quả phổ 13C-NMR .................................................................... 101
3.9.5 Phổ khối lƣợng MS ........................................................................ 102
3.10 Kết quả khảo sát hoạt tính của các hợp chất (4) & 5(a-e) ........................ 103
3.10.1 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng ung thƣ ....................................... 103
3.10.2 Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn và kháng nấm ................... 104
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................................. 105
1. Kết luận ....................................................................................................... 105
2. Hƣớng nghiên cứu tiếp theo của đề tài .......................................................... 107
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 108
PHỤ LỤC ....................................................................................................... 116
1. Kết quả phổ của hợp chất (1)......................................................................... 116
Phụ lục 1.1 Phổ FT-IR của hợp chất (1)........................................................... 116
Phụ lục 1.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (1) ...................................................... 117

Phụ lục 1.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (1) 7.1-8.2 ppm .................................. 118
Phụ lục 1.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (1) 1.0-4.5 ppm .................................. 119

viii


2.

3.

4.

5.

Phụ lục 1.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (1) ..................................................... 120
Phụ lục 1.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (1) 10-140 ppm ................................. 121
Phụ lục 1.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (1) 100-140 ppm ............................... 122
Phụ lục 1.8 Kết quả DEPT của hợp chất (1) .................................................... 123
Phụ lục 1.9 Kết quả DEPT của hợp chất (1) 108-140 ppm ............................... 124
Kết quả phổ của hợp chất (2)......................................................................... 125
Phụ lục 2.1 Phổ FT-IR của hợp chất (2)........................................................... 125
Phụ lục 2.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (2) ...................................................... 126
Phụ lục 2.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (2) 7.2-8.6 ppm .................................. 127
Phụ lục 2.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (2) 1.0-4.5 ppm .................................. 128
Phụ lục 2.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) ..................................................... 129
Phụ lục 2.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) 10-190 ppm ................................. 130
Phụ lục 2.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) 100-145 ppm ............................... 131
Phụ lục 2.8 Kết quả DEPT của hợp chất (2) .................................................... 132
Phụ lục 2.9 Kết quả DEPT của hợp chất (2) 108-129 ppm ............................... 133
Kết quả phổ của hợp chất (3)......................................................................... 134

Phụ lục 3.1 Phổ FT-IR của hợp chất (3)........................................................... 134
Phụ lục 3.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) ...................................................... 135
Phụ lục 3.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) 7.2-8.5 ppm .................................. 136
Phụ lục 3.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (3) 1.0-4.5 ppm................................... 137
Phụ lục 3.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (3) ..................................................... 138
Phụ lục 3.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (3) 10-190 ppm ................................. 139
Phụ lục 3.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (3) 107-145 ppm ............................... 140
Phụ lục 3.8 Kết quả DEPT của hợp chất (3) .................................................... 141
Phụ lục 3.9 Kết quả DEPT của hợp chất (3) 108-130 ppm ............................... 142
Kết quả phổ của hợp chất (4)......................................................................... 143
Phụ lục 4.1 Phổ FT-IR của hợp chất (4)........................................................... 143
Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4) ...................................................... 144
Phụ lục 4.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4) 7.5-8.7 ppm .................................. 145
Phụ lục 4.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (4) 1.0-4.5 ppm .................................. 146
Phụ lục 4.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4) ..................................................... 147
Phụ lục 4.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4) 10-180 ppm ................................. 148
Phụ lục 4.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (4) 108-145 ppm ............................... 149
Phụ lục 4.8 Kết quả DEPT của hợp chất (4) .................................................... 150
Phụ lục 4.9 Kết quả DEPT của hợp chất (4) 105-145 ppm ............................... 151
Kết quả phổ của hợp chất (5a) ....................................................................... 152
Phụ lục 5.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5a) ......................................................... 152
Phụ lục 5.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5a)..................................................... 153
Phụ lục 5.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5a) 7.5-8.7 ppm ................................. 154

ix


6.

7.

8.

9.

Phụ lục 5.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5a) 0.5-5.0 ppm ................................. 155
Phụ lục 5.5 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5a) ......................................... 156
Kết quả phổ của hợp chất (5 ) ....................................................................... 157
Phụ lục 6.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5 )......................................................... 157
Phụ lục 6.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5 ) .................................................... 158
Phụ lục 6.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5 ) 7.1-8.5 ppm ................................ 159
Phụ lục 6.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5 ) 1.0-4.5 ppm ................................ 160
Phụ lục 6.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5 ) ................................................... 161
Phụ lục 6.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5 ) 10-170 ppm ............................... 162
Phụ lục 6.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5 ) 100-150 ppm ............................. 163
Phụ lục 6.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5 ) .................................................. 164
Phụ lục 6.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5 ) 100-140 ppm ............................. 165
Phụ lục 6.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5 ) ....................................... 166
Kết quả phổ của hợp chất (5c) ....................................................................... 167
Phụ lục 7.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5c) ......................................................... 167
Phụ lục 7.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5c) .................................................... 168
Phụ lục 7.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5c) 7.5-8.5 ppm................................. 169
Phụ lục 7.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5c) 1.0-4.5 ppm................................. 170
Phụ lục 7.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5c) ................................................... 171
Phụ lục 7.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5c) 10-170 ppm ............................... 172
Phụ lục 7.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5c) 110-150 ppm.............................. 173
Phụ lục 7.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5c) ................................................... 174
Phụ lục 7.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5c) 120-145 ppm ............................. 175
Phụ lục 7.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5c) ....................................... 176
Kết quả phổ của hợp chất (5d) ....................................................................... 177

Phụ lục 8.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5d)......................................................... 177
Phụ lục 8.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5d) .................................................... 178
Phụ lục 8.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5d) 6.5-8.7 ppm ................................ 179
Phụ lục 8.4 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5d) 1.0-5.0 ppm ................................ 180
Phụ lục 8.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5d) ................................................... 181
Phụ lục 8.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5d) 100-170 ppm ............................. 182
Phụ lục 8.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5d) 10-50 ppm ................................. 183
Phụ lục 8.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) .................................................. 184
Phụ lục 8.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) 0-140 ppm................................. 185
Phụ lục 8.10 Kết quả DEPT của hợp chất (5d) 95-140 ppm ............................. 186
Phụ lục 8.11 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5d) ....................................... 187
Kết quả phổ của hợp chất (5e) ....................................................................... 188
Phụ lục 9.1 Phổ FT-IR của hợp chất (5e) ......................................................... 188
Phụ lục 9.2 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5e) .................................................... 189

x


Phụ lục 9.3 Phổ 1H-NMR của hợp chất (5e) 7.1-8.5 ppm................................. 190
Phụ lục 9.5 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5e) ................................................... 192
Phụ lục 9.6 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5e) 10-170 ppm ............................... 193
Phụ lục 9.7 Phổ 13C-NMR của hợp chất (5e) 100-150 ppm.............................. 194
Phụ lục 9.8 Kết quả DEPT của hợp chất (5e) ................................................... 195
Phụ lục 9.9 Kết quả DEPT của hợp chất (5e) 100-145 ppm ............................. 196
Phụ lục 9.10 Kết quả phổ ESI-MS của hợp chất (5e) ....................................... 197
10. Kết quả khảo sát hoạt tính kháng khuẩn-kháng nấm ...................................... 198
Phụ lục 10.1 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn B. cereus ................. 198
Phụ lục 10.2 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn B. su tilis ................ 198
Phụ lục 10.3 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn E. coli ..................... 198
Phụ lục 10.4 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn Sal. enter ................. 199

Phụ lục 10.5 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn P. aeruginosa ........... 199
Phụ lục 10.6 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với vi khuẩn S. aureus ................. 199
Phụ lục 10.7 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm men C. al icans ............. 200
Phụ lục 10.8 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm mốc Coletotrichum ........ 200
Phụ lục 10.9 Kết quả khảo sát hoạt tính đối với nấm mốc Fusasium ................ 200
LÝ LỊCH TRÍCH NGANG CỦA HỌC VIÊN ..................................................... 201

xi


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1 Cấu trúc của dị vịng 1,3-thiazole .............................................................. 4
Hình 1.2 Vitamin B1, thiamin.................................................................................. 4
Hình 1.3 Cấu trúc cộng hƣởng của 1,3-thiazole ....................................................... 5
Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo thuốc Nizatidine........................................................... 6
Hình 1.5 Cơng thức cấu tạo thuốc Ritonavir ............................................................ 6
Hình 1.6 Cơng thức cấu tạo thuốc Meloxicam ......................................................... 6
Hình 1.7 Cơng thức cấu tạo thuốc Dasatinib ............................................................ 7
Hình 1.8 Cơng thức cấu tạo thuốc Abafungin .......................................................... 7
Hình 1.9 Công thức cấu tạo của các thuốc Epothilones ............................................ 7
Hình 1.10 Cấu trúc hai hợp chất 1,3-thiazole của tác giả Marjan Salehi có hoạt tính
mạnh với tế ào ung thƣ .......................................................................................... 8
Hình 1.11 Hai hợp chất thiazol 2 - (2-hydrazinyl) .................................................... 9
Hình 1.12 Hai hợp chất 1,3-thiazole cho hoạt tính sinh học cao với T. cruzi ............ 9
Hình 1.13 Ba hợp chất thiazole có hoạt tính kháng oxy hóa ..................................... 9
Hình 1.14 Vật liệu đơn tinh thể 4-ethoxy-1,3-thiazole ........................................... 10
Hình 1.15 Hai hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn với nồng độ MIC ≤ 5 µg/ml...... 10
Hình 1.16 N m hợp chất có hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm tốt ........................ 11
Hình 1.17 Các dẫn xuất benzo-1,3-thiazole thế vị trí 6 trên vịng thơm .................. 11
Hình 1.18 Các hợp chất có ức chế hiệu quả histon deacetylase .............................. 12

Hình 1.19 Phản ứng tổng hợp azoles sử dụng xúc tác Fe3O(BDC)3........................ 12
Hình 1.20 Cấu trúc của carbazole (9H-carbazole) .................................................. 12
Hình 1.21 Dẫn xuất pyridine có hoạt tính sinh học tốt ........................................... 13
Hình 1.22 Vật liệu carbazole/quinoxaline .............................................................. 14
Hình 1.23 Hai hợp chất kháng nấm C. cucumerinum ............................................. 14
Hình 1.24 Hợp chất HMP-12 của Nguyễn Hồng Minh .......................................... 15
Hình 1.25 Sinh tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 ............ 15
Hình 1.26 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Hantzsch ......... 16
Hình 1.27 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Robinson ......... 16
Hình 1.28 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Cook-Heilbron 16
Hình 1.29 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng P. W. Sheldrake
.............................................................................................................................. 16
Hình 1.30 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Rama Rao ....... 17
Hình 1.31 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Castagnolo trong
điều kiện vi sóng ................................................................................................... 17
Hình 1.32 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole ngay qua phản ứng Sanz-Carvera .. 17
Hình 1.33 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 4,5............. 18

xii


Hình 1.34 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole với xúc tác enzyme ........................ 18
Hình 1.35 Tổng hợp các dẫn xuất 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4............. 18
Hình 1.36 Các dị vịng 1,3-thiazole mang nhóm thế vị trí 2,4 ................................ 19
Hình 1.37 Các sản phẩm trung gian và sản phẩm chính (5a-e) ............................... 20
Hình 2.1 Quy trình tổng hợp sản phẩm (5a-e) và các hợp chất trung gian (1-4) ..... 21
Hình 2.2 Sơ đồ quy trình thực nghiệm tổng hợp dẫn xuất 1,3-thiazole (5a-e) và các
hợp chất trung gian (1-4) ....................................................................................... 22
Hình 2.3 Phƣơng trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (1) ........................ 23
Hình 2.4 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (1) ......................................... 24

Hình 2.5 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (1) .................................... 25
Hình 2.6 Đèn UV Philip sử dụng để kiểm tra bảng mỏng ...................................... 26
Hình 2.7 Bình và bảng mỏng thực hiện sắc ký bảng mỏng..................................... 26
Hình 2.8 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (1) sau 20 giờ phản ứng ........................... 26
Hình 2.9 Sản phẩm (1) trƣớc (a) và sau (b) khi rửa bằng MeOH ............................ 27
Hình 2.10 Hợp chất trung gian (1) sau khi tổng hợp và xử lý ................................. 27
Hình 2.11 Phƣơng trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (2) ...................... 28
Hình 2.12 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (2) .............................. 29
Hình 2.13 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (2) .................................. 30
Hình 2.14 Sắc ký bảng mỏng của phản ứng sau 48 và 72 giờ phản ứng ................. 31
Hình 2.15 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (2) rắn sau kết tinh và rửa trong dung
mơi n-hexan........................................................................................................... 32
Hình 2.16 Hợp chất trung gian (2) xử lý bằng sắc ký cột ....................................... 32
Hình 2.17 Sắc ký bảng mỏng của sắc ký cột hợp chất trung gian (2)...................... 33
Hình 2.18 Hợp chất trung gian (2) sau khi sắc ký cột ............................................. 33
Hình 2.19 Phƣơng trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (3) ...................... 33
Hình 2.20 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (3) .............................. 35
Hình 2.21 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (3) .................................. 35
Hình 2.22 Sắc ký bảng mỏng (3) sau 1, 2, 4 và 6 giờ phản ứng .............................. 36
Hình 2.23 Sắc ký cột làm sạch hợp chất trung gian (3) .......................................... 36
Hình 2.24 Sắc ký bảng mỏng khi xử lý bằng sắc ký cột: đầu cột (a)-cuối cột (b) ... 37
Hình 2.25 Hợp chất trung gian (3) sau khi xử lý sắc ký cột .................................... 37
Hình 2.26 Phƣơng trình phản ứng tổng hợp hợp chất trung gian (4) ...................... 37
Hình 2.27 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp HCTG (4) .............................. 39
Hình 2.28 Sơ đồ quy trình tổng hợp hợp chất trung gian (4) .................................. 39
Hình 2.29 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (4) sau 3.5 và 6 giờ phản ứng................. 40
Hình 2.30 Sắc ký bảng mỏng của HCTG (4) sau khi lọc và rửa bằng EtOH ........... 40
Hình 2.31 HCTG (4) sau khi tổng hợp và làm sạch................................................ 41
Hình 2.32 Phƣơng trình phản ứng điều chế sản phẩm (5a) ..................................... 41
Hình 2.33 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5a) ........................ 42

xiii


Hình 2.34 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5a)................................................ 43
Hình 2.35 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5a) sau 4h và 9h phản ứng ................. 43
Hình 2.36 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5a) sau khi lọc và rửa bằng EtOH ...... 44
Hình 2.37 Chất rắn (5a) sau khi tổng hợp và làm sạch ........................................... 44
Hình 2.38 Phƣơng trình phản ứng điều chế sản phẩm (5b) .................................... 44
Hình 2.39 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5b)................................. 46
Hình 2.40 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5b) ............................................... 46
Hình 2.41 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5b) sau 4 và 7.5 giờ phản ứng ............ 47
Hình 2.42 Sắc ký bảng mỏng hợp chất (5b) sau khi lọc và rửa bằng EtOH ............ 47
Hình 2.43 Chất rắn (5b) sau khi tổng hợp và làm sạch ........................................... 48
Hình 2.44 Phƣơng trình phản ứng điều chế sản phẩm (5c) ..................................... 48
Hình 2.45 Sơ đồ lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp sản phẩm (5c) ........................ 49
Hình 2.46 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5c) ................................................ 50
Hình 2.47 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5c) sau 5 và 6.5 giờ phản ứng ............ 50
Hình 2.48 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5c) sau khi lọc và rửa bằng EtOH ...... 51
Hình 2.49 Chất rắn (5c) sau khi tổng hợp và làm sạch ........................................... 51
Hình 2.50 Phƣơng trình phản ứng điều chế sản phẩm (5d) .................................... 52
Hình 2.51 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp (5d) ................................................ 53
Hình 2.52 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5d) ............................................... 54
Hình 2.53 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5d) sau 4 và 6 giờ phản ứng............... 54
Hình 2.54 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5d) sau khi lọc và rửa qua EtOH ........ 55
Hình 2.55 Chất rắn (5d) sau khi tổng hợp và làm sạch ........................................... 55
Hình 2.56 Phƣơng trình phản ứng điều chế sản phẩm (5e) ..................................... 56
Hình 2.57 Lắp đặt thiết bị phản ứng tổng hợp (5e) ................................................. 57
Hình 2.58 Sơ đồ quy trình tổng hợp sản phẩm (5e) ................................................ 58
Hình 2.59 Sắc ký bảng mỏng của hợp chất (5e) sau 4.5 và 6 giờ phản ứng ............ 58

Hình 2.60 Sắc ký bảng mỏng hợp chất (5e) sau khi lọc và rửa qua EtOH .............. 59
Hình 2.61 Chất rắn (5e) sau khi tổng hợp và làm sạch ........................................... 59
Hình 3.1 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (1) ......................................................... 65
Hình 3.2 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (2) ......................................................... 68
Hình 3.3 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (3) ......................................................... 72
Hình 3.4 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (4) ......................................................... 76
Hình 3.5 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (5a) ....................................................... 79
Hình 3.6 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (5b) ....................................................... 84
Hình 3.7 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (5c) ....................................................... 89
Hình 3.8 Cơng thức cấu tạo của hợp chất (5d) ....................................................... 94
Hình 3.9 Công thức cấu tạo của hợp chất (5e) ....................................................... 98

xiv


DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (1) ........................ 23
Bảng 2.2 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (1) ............................... 24
Bảng 2.3 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (2) ........................ 28
Bảng 2.4 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (2) ............................... 29
Bảng 2.5 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (3) ........................ 34
Bảng 2.6 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (3) ............................... 34
Bảng 2.7 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp hợp chất trung gian (4) ........................ 38
Bảng 2.8 Bảng tính hóa chất tổng hợp hợp chất trung gian (4) ............................... 38
Bảng 2.9 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5a) ...................................... 41
Bảng 2.10 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5a) .......................................... 42
Bảng 2.11 Hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5b) ............................................ 45
Bảng 2.12 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5b) .......................................... 45
Bảng 2.13 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5c) .................................... 48
Bảng 2.14 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5c) .......................................... 49

Bảng 2.15 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5d) .................................... 52
Bảng 2.16 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5d) .......................................... 53
Bảng 2.17 Bảng hóa chất sử dụng tổng hợp sản phẩm (5e) .................................... 56
Bảng 2.18 Bảng tính hóa chất tổng hợp sản phẩm (5e) .......................................... 57
Bảng 2.19 Các phƣơng pháp phân tích hóa lý đã đƣợc sử dụng ............................. 60
Bảng 2.20 Các chủng vi khuẩn, nấm mốc và nấm men đƣợc kiểm nghiệm ............ 62
Bảng 2.21 Thành phần môi trƣờng LB (Luria Bertani Medium) ............................ 62
Bảng 2.22 Thành phần môi trƣờng Hansen ............................................................ 63
Bảng 2.23 Thành phần môi trƣờng PGA (potato Glucose Agar) ............................ 64
Bảng 3.1 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (1) ....................................................... 66
Bảng 3.2 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (1) ........... 67
Bảng 3.3 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (1) .......... 68
Bảng 3.4 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (2) ....................................................... 69
Bảng 3.5 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (2) ........... 70
Bảng 3.6 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (2) .......... 71
Bảng 3.7 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (3) ....................................................... 73
Bảng 3.8 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (3) ........... 74
Bảng 3.9 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (3) .......... 75
Bảng 3.10 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (4) ..................................................... 77
Bảng 3.11 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (4) ......... 78
Bảng 3.12 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (4) ........ 79
Bảng 3.13 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5a).................................................... 81

xv


Bảng 3.14 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5a) ....... 83
Bảng 3.15 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5b) ................................................... 85
Bảng 3.16 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5b) ....... 87
Bảng 3.17 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5b) ...... 88

Bảng 3.18 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5c) .................................................... 90
Bảng 3.19 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5c) ....... 92
Bảng 3.20 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5c) ...... 93
Bảng 3.21 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5d) ................................................... 95
Bảng 3.22 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5d) ....... 96
Bảng 3.23 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5d) ...... 97
Bảng 3.24 Kết quả phổ FT-IR của hợp chất (5e) .................................................... 99
Bảng 3.25 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 1H-NMR của hợp chất (5e) ..... 101
Bảng 3.26 Phân tích phổ cộng hƣởng từ hạt nhân 13C-NMR của hợp chất (5e) .... 102
Bảng 3.27 Kết quả kháng ung thƣ vú của hợp chất (4) và (5a-e) .......................... 103

xvi


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Ar

Aromatic

CC50

50% cytotoxic concentration

cd/A

Candela/Ampe

Chk1

Checkpoint 1 kinase

CML

Chronic myeloid leukemia

Ung thƣ ạch cầu mãn tính

d

doublet

Mũi đôi

dd

doublet of doublet

Mũi đôi-đôi

DEPT

Distortionless Enhancement by
Polarrization Transfer

DMSO

Dimethyl sulfoxide

EA

Ethyl acetat

EC50

Median Effective Concentration

ESI-MS

Electrospray ionization mass
spectrometry

Et

Ethyl

FT-IR

Fourier Transform infrared spectroscopy

Nồng độ gây độc 50% tế ào

Nồng độ hiệu quả
trung bình

Hợp chất trung gian

HCTG
HDAC

Histon deacetylase

HIV/ AIDS

Human Immuno deficiency Virus/
Acquired Immuno Deficiency Syndrome

Hz

Hertz

IC50

Inhibitory Concentration 50%

xvii

Hội chứng suy giảm miễn
dịch mắc phải ở ngƣời

Nồng độ ức chế 50%


Từ viết tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt
Hằng số ghép cặp

J

coupling constant

lm/W

lumen/Watt

m

multiplet

Me

Methyl

MIC

Minimal Inhibitory concentration

mL

mililitter

mmol

milimol

MTT

3-(4,5-dimethyl-thiazol-2-yl)-2,5diphenyl tetrazolium bromid

NBS

N-Bromosuccinimide

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

NSAIDs

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs

OLED

Organic light-emitting diode

PhOLED

Phosphorescent organic light-emitting
diode

ppm

part per million

Phần triệu

q

quartlet

Mũi ốn

Rf

Retention factor

Hệ số lƣu giữ

s

singlet

Mũi đơn

t

triplet

Mũi a

TBAHS

Tetrabutyl ammonium hydrogen sulfate

TLC

Thin-layer chromatography

µM

Micromolar

Mũi đa

Nồng độ ức chế tối thiểu

Phổ cộng hƣởng từ hạt nhân

Sắc ký lớp mỏng

xviii


MỞ ĐẦU
1.

Đặt vấn đề

Trong những thập kỷ gần đây, cùng với sự phát triển của kinh tế, xã hội, khoa học
kỹ thuật, sức khỏe con ngƣời dần đƣợc cải thiện. Tuy nhiên vẫn cịn đó những c n
ệnh nan y khiến con ngƣời luôn lo sợ khi nhắc đến nhƣ HIV/AIDS, ung thƣ.
Từ khi phát hiện vào n m 1981, nhiễm HIV/AIDS ở ngƣời đƣợc Tổ chức Y tế Thế

giới (WHO) xem nhƣ là đại dịch. Đến nay, đã có hơn 70 triệu ngƣời ị nhiễm HIV
và khoảng 35 triệu ngƣời đã chết do HIV/AIDS. Trong n m 2016, thế giới có 1
triệu ngƣời chết vì các ngun nhân liên quan đến HIV/AIDS. Đến cuối n m 2016,
có 36,7 triệu ngƣời sống chung với HIV/AIDS và 1,8 triệu ngƣời mới mắc ệnh [1].
Ở Việt Nam c n ệnh HIV/AIDS phát hiện vào n m 1990, đến nay đã có khoảng
250,000 ngƣời nhiễm ệnh, trong số đó có khoảng 92,000 (tƣơng đƣơng 36%)
ngƣời chết vì HIV/AIDS [2].
Nếu nhƣ thập niên 80-90, HIV/AIDS là vấn đề nhức nhối, thì những n m gần đây
ung thƣ là vấn đề đƣợc quan tâm nhất. Trên thế giới, ung thƣ là nguyên nhân gây tử
vong hàng đầu, chiếm 8,8 triệu ngƣời (15.7%) vào n m 2015. Những ung thƣ gây tử
vong phổ iến là ung thƣ phổi với 1,69 triệu ngƣời chết (19.20%), ung thƣ gan với
788 000 (8.95%) ca tử vong, u ruột kết với 774 000 (8.80%) ca tử vong, dạ dày với
754 000 (8.57%) ca tử vong, ung thƣ vú với 571 000 (6.49%) ca tử vong và các
nhóm ung thƣ khác [3]. Ngày 08/11/2017 tại Hội nghị “Tiếp cận ngoại khoa tại các
nƣớc nhiệt đới và cập nhật về ung thƣ” diễn ra ở Hải Phịng, Việt Nam ƣớc tính có
khoảng từ 170.000-180.000 ệnh nhân ung thƣ mới và 80.000-90.000 ngƣời chết vì
c n ệnh này [4].
Nhằm hạn chế sự ảnh hƣởng của những c n ệnh HIV/AIDS và ung thƣ gây ra đối
với kinh tế, xã hội, nhiều nghiên cứu về hóa dƣợc ra đời, trong đó hợp chất có nhân
dị vịng 1,3-thiazole có chứa dị tố nitơ và lƣu huỳnh. Thiazole nhóm hợp chất dị
vịng đƣợc quan tâm nhiều do có các hoạt tính sinh học quan trọng [5-6]. Dị vòng

1


thiazole là một đơn vị nhỏ trong một số lớn các hợp chất tự nhiên và tổng hợp hiện
diện trong các loại thuốc nhƣ Vitamin B1, Bleomycine (có hoạt tính kháng khối u
và virus [7], Ritonavir (điều trị nhiễm HIV-AIDS) [8], Nizatidine (kháng viêm loét)
[9], Sulfathiazole (thuốc kháng sinh) [10], A afungin (kháng nấm) [11], Dasatinib
[12] và Epothilones [13] (thuốc kháng ung thƣ).

Mặt khác, các dẫn xuất của car azole dị vịng chứa nitơ thƣờng đƣợc tìm thấy trong
rất nhiều các hợp chất hoạt tính sinh học nhƣ kháng sốt rét, kháng lao, điều trị
nhiễm HIV, kháng viêm, kháng dị ứng, và kháng khối u, kháng lại rối loạn thần
kinh [14-19].
Với những hoạt tính sinh học đa dạng của nhóm dị vòng thiazole và mong muốn
phát triển thuốc mới 1,3-thiazole dựa trên nguyên liệu đầu carbazole. Chúng tôi tiến
hành tổng hợp một số dẫn xuất dị vịng 1,3-thiazole có mang nhóm thế vị trí 2-4, từ
car azole và tiến hành khảo sát một số hoạt tính sinh học.
2.

Mục tiêu đề tài

Mục tiêu cơ ản của đề tài là tổng hợp, xác định cấu trúc ằng các phƣơng pháp phân
tích hóa lý hiện đại và thử nghiệm hoạt tính sinh học trong phịng thí nghiệm (invitro) của 5 dẫn xuất dị vịng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2,4 từ nguyên liệu
an đầu là car azole. Trên cơ sở các thí nghiệm sinh học tìm kiếm các hợp chất có
hoạt tính khánh ung thƣ cao để phát triển thuốc cho ngành dƣợc phẩm. Đây là l nh
vực luôn luôn mới mẻ và thú vị, thu hút nhiều nhà khoa học khơng chỉ ở Việt Nam
mà trên thế giới tìm tịi và khám phá các thuốc mới để điều trị c n ệnh ung thƣ.
3.

Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu

3.1 Đối tƣợng nghiên cứu
1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị trí 2 và 4 dựa trên nguyên liệu đầu carbazole.
3.2 Phạm vi nghiên cứu
Nghiên cứu và tổng hợp 5 hợp chất dị vịng 1,3-thiazole (5a-e) và khảo sát một số
hoạt tính sinh học các hợp chất đích vừa tổng hợp đƣợc.

2

4.

Phƣơng pháp nghiên cứu

Phƣơng pháp thực nghiệm (Hình 2.2)
Tổng hợp dẫn xuất car azole mới dựa trên dị vòng 1,3-thiazole mang nhóm thế ở vị
trí 2, 4 trải qua 5 ƣớc chính:
- Ethyl hóa carbazole (N-alkyl hóa).
- Carbonyl hóa ethylcarbazole (Carbonyl hóa dị vịng thơm).
- Brom hóa ethyl carbazole carbonyl.
- Cộng với thiosemicarbazide của romo ethyl carbazole carbonyl hình thành
thiosemicarbazone.
- Bromoethyl thiosemicarbazone thực hiện phản ứng đóng vịng lần lƣợt với 5 dẫn
xuất tuần tự của 2-bromoketone, hình thành 5 dẫn xuất 1,3-thiazole mới mang
nhóm thế ở vị trí 2,4.
5.

Ý nghĩa thực tiễn của đề tài

Theo những kết quả nghiên cứu trƣớc đây, 1,3-thiazole đƣợc sử dụng thƣờng xuyên
trong thiết kế cấu trúc và đƣợc sử dụng nhƣ cấu trúc trung tâm (cấu trúc nền) cho
tổng hợp các dẫn xuất. Do đó, nhân thiazole đã đƣợc nhiều nhà nghiên cứu sử dụng
nhiều trong thiết kế cấu trúc để tiến hành tổng hợp hữu cơ.
Vì tầm quan trọng của các ứng dụng trong dƣợc phẩm của các dẫn xuất 1,3-thiazole
và sự đa dạng trong hoạt tính sinh học, chúng tơi đã tiến hành chọn lựa đề tài
„„Tổng hợp và xác định hoạt tính sinh học của các dẫn xuất carbazole mới dựa
trên dị vòng 1,3-thiazole‟‟.

3

CHƢƠNG 1

TỔNG QUAN

1.1 Dị vòng 1,3-thiazole
1.1.1 Lịch sử 1,3-thiazole
N m 1879, Hofman phát minh và đƣợc công

ố hợp chất thiazole trên

benzothiazoles [20]. Đến n m 1887, các nghiên cứu có tính hệ thống trên thiazole
và các dẫn xuất của nó đã đƣợc ắt đầu từ nhóm tác giả Hantzsch [21]. Tầm quan
trọng của hệ thống vòng thiazole đã đƣợc phát triển thập niên 1930, khi Williams và
Cline tìm thấy thiamin (vitamin B1) chứa một nhân dị vịng thiazol [22]. Thiazole
nói chung hay 1,3-thiazole nói riêng là một hợp chất hữu cơ dị vịng n m có chứa a
ngun tử car on, một nguyên tử lƣu huỳnh, và một nguyên tử nitơ (Hình 1.1).

Hình 1.1 Cấu trúc của dị vịng 1,3-thiazole

Hình 1.2 Vitamin B1, thiamin
1.1.2 Đặc điểm chung 1,3-thiazole
Thiazole là chất lỏng, dễ cháy, màu vàng, mùi giống pyridine, có cơng thức phân tử
là C3H3NS. Thiazole ít hịa tan trong nƣớc, tan trong rƣợu và ete, ít hịa tan trong
các dung mơi hữu cơ. Thiazole là một trong nhóm các dị vịng azole ao gồm
imidazoles và oxazoles.
Cấu trúc 1,3-thiazole có tính cộng hƣởng.

4