(LUẬN án TIẾN sĩ) nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và các yếu tố nguy cơ viêm phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

TẠ THỊ HƯƠNG TRANG

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2022

BỘ Y TẾ


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
=======

TẠ THỊ HƯƠNG TRANG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ VIÊM PHỔI KẼ
Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
Chuyên ngành

: Nội xương khớp

Mã số

: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN VĂN HÙNG
PGS.TS. PHAN THU PHƯƠNG

HÀ NỘI – 2022


LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, cho phép em được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS.
Nguyễn Văn Hùng và PGS.TS. Phan Thu Phương những người Thầy đã tận
tình hướng dẫn, đã cho em nhiều ý kiến quý báu trong suốt quá trình thực
hiện và hồn thành luận án này.
Em xin trân trọng cảm ơn tới các Thầy Cô trong các hội đồng từ khi em
làm nghiên cứu sinh đến nay, đã cho em các kiến thức quý báu để hoàn thành
luận án.
Em xin chân thành cảm ơn các Thầy Cô trong Ban giám hiệu, các
Thầy Cô Bộ môn Nội tổng hợp và Phòng đào tạo sau đại học Trường đại
học Y Hà Nội đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt thời gian
học tập tại trường.
Em xin bày tỏ lòng biết ơn tới tập thể nhân viên Trung Tâm Cơ xương
khớp- Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện cho em trong suốt quá
trình học tập và nghiên cứu.
Em xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân là đối tượng cũng như là động
lực giúp em thực hiện nghiên cứu này.
Cuối cùng, em xin dành tình cảm biết ơn của mình tới gia đình, người
thân, đờng nghiệp và bạn bè đã ln chia sẻ, động viên em trong thời gian học
tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Tạ Thị Hương Trang, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội Xương khớp, xin cam đoan:
Đây là luận án do tôi thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn
Hùng và PGS.TS. Phan Thu Phương.
1. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã
được công bố tại Việt Nam.
2. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 10 năm 2022
Tác giả

Tạ Thị Hương Trang


DANH MỤC VIẾT TẮT
Viết tắt
ACR

Tiếng Anh

American Collegue of
Rheumatolory
Anti CCP Anti Cyclic
Citrullinated Peptide
American Thoracic

ATS
Society
British Thoracic Society
BTS

BPK
CRP
CDAI
DAS28
EULAR
ERS
FVC
HRCT
ILD
ERS
MHD
MTX
NSIP
SDAI

Tiếng Việt
Hội Thấp Khớp Mỹ
Kháng thể kháng anti CCP
Hội Lồng ngực Mỹ
Hội Lồng Ngực Anh
Bệnh phổi kẽ

Reactive Protein C

Protein phản ứng C

Clinical Disease
Activity Index
Disease Activity Scores
With 28-Joint Counts
European League
Against Rheumatism
European Respiratory
Society
Forced Vital Capacity

Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động
bệnh trên lâm sàng
Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động
bệnh viêm khớp dạng thấp sử dụng 28 khớp
Hội thấp khớp học Châu âu
Hội Hô hấp Châu âu
Dung tích sống gắng sức

High Resolution
Chụp cắt lớp vi tính lớp mỏng độ phân
Computed Tomography giải cao
Interstitial Lung Disease Bệnh phổi kẽ
European Respiratory
Society

Hội hô hấp Châu âu
Màng hoạt dịch
Methotrexate

Nonspecific Interstitial
Pneumonia
Simplified Disease
Activity Index

Bệnh phổi kẽ không đặc hiệu
Thang điểm đánh giá mức độ hoạt động
bệnh đơn giản


TLC
TNF-α
RF
VC
VKDT
UIP
6MWT

Total Lung Capacity

Dung tích tồn phổi

Tumor Necrosis Factors Yếu tố hoại tử u anpha
Rheumotoid Factor

Yếu tố dạng thấp

Dung tích sống

Vital Capacity

Viêm khớp dạng thấp

Usual Interstitial
Pneumonia
6-Minute Walk Test

Bệnh phổi kẽ thông thường
Test đi bộ 6 phút
MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chương 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP.............................. 3
1.1.1. Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp ............................................ 3
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp .. 3
1.1.3. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp .................................... 5
1.1.4. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp............................................ 10
1.2. BỆNH PHỔI KẼ Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP ....... 12
1.2.1. Bệnh phổi kẽ ................................................................................... 12
1.2.2. Bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp ........................... 20
1.2.3. Tình nghiên cứu về viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ. ........... 32
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU. ........ 36
2.1. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ......................................................... 36
2.2. Đối tượng nghiên cứu ........................................................................... 36
2.2.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................... 36
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 36
2.3. Phương pháp nghiên cứu ...................................................................... 37
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 37

2.3.2. Chọn cỡ mẫu nghiên cứu ................................................................ 37
2.3.3. Quy trình nghiên cứu ...................................................................... 37
2.4. Xử lý số liệu .......................................................................................... 53
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................... 54
2.6. Nguyên nhân gây sai số và khống chế sai số ........................................ 54
2.7. Sơ đồ nghiên cứu .................................................................................. 55
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 56
3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có
bệnh phổi kẽ. ......................................................................................... 56
3.1.1. Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu ................................................. 56
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ. ... 57
3.1.3. Một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có
bệnh phổi kẽ .............................................................................................. 67
3.2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ. ....................................... 74
3.2.1. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ ...................................................... 74
3.2.2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ. ............................................ 77
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 81
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có
bệnh phổi kẽ. ......................................................................................... 81
4.1.1. Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu .............................................. 81
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ. . 82
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh
phổi kẽ. ............................................................................................. 96
4.2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ. ..................................... 108

4.2.1. Mối liên quan giữa một số đặc điểm lâm sàng ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ. ................................................... 108
4.2.2. Mối liên quan giữa một số đặc điểm cận lâm sàng ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp với bệnh phổi kẽ. .......................................... 112
KẾT LUẬN .................................................................................................. 119
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1.

Bảng phân loại bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT ................... 24

Bảng 3.1:

Một số đặc điểm chung của bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ . 57

Bảng 3.2.

Phân bố bệnh nhân viêm khớp dạng thấp theo giới.................. 57

Bảng 3.3.

Thời gian mắc bệnh VKDT trung bình của bệnh nhân nghiên cứu . 58

Bảng 3.4.

Phân bố thời gian bị bệnh VKDT trung bình ở bệnh nhân

nghiên cứu................................................................................. 59

Bảng 3.5:

Số lượng khớp đau trung bình của bệnh nhân nghiên cứu ....... 59

Bảng 3.6.

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo số lượng khớp đau .......... 60

Bảng 3.7.

Số lượng khớp sưng trung bình của bệnh nhân nghiên cứu ..... 61

Bảng 3.8.

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo số lượng khớp sưng ........ 61

Bảng 3.9.

Mức độ đau trung bình theo thang điểm VAS của bệnh nhân
nghiên cứu................................................................................. 62

Bảng 3.10.

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo mức độ đau đánh giá theo
thang điểm VAS........................................................................ 62

Bảng 3.11.

Mức độ hoạt động trung bình tính theo thang điểm DAS28-CRP
của bệnh nhân nghiên cứu ........................................................ 63

Bảng 3.12.

Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo mức độ hoạt động bệnh tính
theo thang điểm DAS 28-CRP.................................................. 63

Bảng 3.13.

Một số đặc điểm lâm sàng khác của bệnh nhân VKDT ........... 64

Bảng 3.14:

Đặc điểm triệu chứng hô hấp ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp . 65

Bảng 3.15:

Đặc điểm một số biểu hiện lâm sàng ngoài khớp khác ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp. ....................................................... 66

Bảng 3.16.

Phân bố tỷ lệ thiếu máu của bệnh nhân nghiên cứu ................. 67

Bảng 3.17.

Phân bố mức độ thiếu máu ở bệnh nhân nghiên cứu .................... 67

Bảng 3.18:

Giá trị máu lắng trung bình của bệnh nhân nghiên cứu ........... 68

Bảng 3.19.

Giá trị CRP huyết thanh trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu. . 68


Bảng 3.20.

Phân bố giá trị CRP huyết thanh ở bệnh nhân nghiên cứu. ...... 69

Bảng 3.21.

Giá trị RF huyết thanh trung bình của bệnh nhân nghiên cứu.. 69

Bảng 3.22.

Nờng độ anti CCP huyết thanh trung bình của bệnh nhân
nghiên cứu. .............................................................................. 70

Bảng 3.23:

Đặc điểm tổn thương X quang bàn tay thẳng hai bên ở bệnh
nhân viêm khớp dạng thấp. ....................................................... 70

Bảng 3.24:

Đặc điểm tổn thương trên X quang tim phổi thẳng ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ ...................................... 71

Bảng 3.25:

Đặc điểm tổn thương trên chụp cắt lớp vi tính lờng ngực lớp
mỏng độ phân giải cao ở bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ .. 71

Bảng 3.26.

Phân loại bệnh phổi kẽ trên chụp CLVT phổi lớp mỏng, độ
phân giải cao. ............................................................................ 72

Bảng 3.27.

Kết quả đo chức năng hơ hấp bệnh nhân viêm khớp dạng thấp
có bệnh phổi kẽ ........................................................................ 72

Bảng 3.28:

Kết quả đo chức năng hô hấp ở bệnh nhân nhân viêm khớp dạng
thấp có bệnh phổi kẽ ................................................................. 73

Bảng 3.29.

Mối liên quan giữa tuổi với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp,......................................................................... 74

Bảng 3.30.

Mối liên quan giữa tuổi với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT
với gía trị tuổi cut-off 65........................................................... 75

Bảng 3.31.

Mối liên quan giữa giai đoạn bệnh viêm khớp dạng thấp với bệnh
phổi kẽ ....................................................................................... 75

Bảng 3.32.

Mối liên quan giữa hút thuốc lá với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp................................................................. 76

Bảng 3.33.

Mối liên quan giữa nồng độ RF huyết thanh với bệnh phổi kẽ ở
bệnh nhân VKDT ...................................................................... 77


Bảng 3.34:

Mối liên quan giữa nồng độ RF huyết thanh với bệnh phổi kẽ ở
bệnh nhân VKDT ...................................................................... 78

Bảng 3.35: Mối liên quan giữa nồng độ anti CCP huyết thanh với bệnh
phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT .................................................... 78
Bảng 3.36:

Mối liên quan giữa bệnh phổi kẽ và nồng độ anti CCP huyết
thanh với giá trị anti CCP cut-off là 5 ...................................... 79

Bảng 3.37.

Bảng phân tích mối liên quan đơn biến và đa biến giữa một số
yếu tố liên quan với bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT ............ 80


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1: Tỷ lệ bệnh phổi kẽ trong nghiên cứu ........................................ 56
Biểu đồ 3.2: Phân bố bệnh nhân VKDT theo tuổi khởi phát bệnh VKDT ... 58
Biểu đồ 3.3: Đặc điểm một số thuốc điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp ở
bệnh nhân nghiên cứu. .............................................................. 73
Biểu đờ 3.4: Liều MTX, corticosteroid trung bình ở bệnh nhân nghiên cứu ...... 74


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp .......................................... 5
Hình 1.2. Tổn thương dạng lưới, dày tổ chức kẽ ngoại vi ............................ 14
Hình 1.3. Tổn thương dạng kính mờ ............................................................ 16
Hình 1.4 . Tổn thương dạng tổ ong ................................................................ 16
Hình 1.5. Tổn thương dạng đường mờ ......................................................... 17
Hình 1.6. Tổn thương dạng nốt ..................................................................... 17
Hình 1.7. Tổn thương dạng lưới ................................................................... 17
Hình 1.8. Tổn thương giãn phế quản co kéo................................................. 17
Hình 1.9. Sơ đờ minh hoạ sinh bệnh học của bệnh phổi kẽ do viêm khớp
dạng thấp ...................................................................................... 22
Hình 2.1. Cấu tạo thước đo thang điểm VAS ............................................... 43


1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Viêm khớp dạng thấp (VKDT) là bệnh mạn tính, nếu khơng được chẩn

đoán, điều trị sớm và đúng sẽ gây tàn phế cho bệnh nhân và là gánh nặng cho
gia đình và xã hội1,2. VKDT với các triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng
phong phú, đa dạng. Ngồi các biểu hiện triệu chứng tại khớp, bệnh VKDT
cịn có nhiều biểu hiện tại các cơ quan ngồi khớp khác như: Tim mạch, thận,
hô hấp….
Các biểu hiện tại phổi ở bệnh nhân VKDT thường xảy ra trong vòng 5
năm đầu trong quá trình tiến triển của bệnh và có thể xuất hiện trước các biểu
hiện tại khớp3,4. Các bất thường ở phổi ở bệnh nhân VKDT có thể do nhiều
nguyên nhân như tổn thương ở nhu mô phổi, màng phổi, đường dẫn khí và hệ
thống mạch phổi5. Tỷ lệ gặp bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT dao động từ 4
đến 68% .
Sự xuất hiện bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân VKDT là một dấu hiệu tiên
lượng xấu của bệnh và là nguyên nhân thường gặp nhất của bệnh phổi gây
tử vong ở bệnh nhân VKDT. Bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ có nguy cơ
tử vong cao xấp xỉ 3 lần so với các bệnh nhân VKDT không có bệnh phổi
kẽ5. Theo một nghiên cứu trên 81 bệnh nhân VKDT tử vong, có tới 16%
bệnh nhân tử vong vì suy hơ hấp trong đó có 34% có bằng chứng của bệnh
phổi kẽ6. Có khoảng 26% bệnh nhân viêm khớp dạng thấp có bệnh phổi kẽ
xơ hoá tiển triển. Thời gian sống thêm của bệnh nhân VKDT có bệnh phổi
kẽ xơ hoá tiển triển trung bình khoảng 41 tháng 7. Tỷ lệ bệnh nhân VKDT
có bệnh phổi kẽ có triệu chứng lâm sàng về hô hấp chiếm tỷ lệ thấp 8, chụp
Xquang phổi thường quy chỉ phát hiện được 6% bệnh nhân VKDT có bệnh
phổi kẽ9 trong khi chụp cắt lớp vi tính độ phân giải cao cho thấy có tới 33%
bệnh nhân VKDT có bệnh phổi kẽ10. Ngồi ra, sự xuất hiện của bệnh phổi
kẽ ở bệnh nhân VKDT cũng làm thay đổi phác đồ điều trị và điều trị của


2
người bệnh trở nên khó khăn hơn. Do vậy, việc phát hiện sớm bệnh phổi kẽ
ở bệnh nhân VKDT bằng việc đánh giá các triệu chứng lâm sàng, cận lâm

sàng và các yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ có vai trị quan trọng trong
việc chẩn đoán, điều trị, tiên lượng bệnh nhân VKDT. Hiện tại ở Việt nam
chúng tơi chưa thấy có nghiên cứu nào về bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân
VKDT. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu này với mục tiêu:
1.

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.

2.

Phân tích một số yếu tố liên quan đến bệnh phổi kẽ ở bệnh nhân viêm
khớp dạng thấp.


3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.1.1. Dịch tễ học bệnh viêm khớp dạng thấp
VKDT gặp ở mọi nơi trên thế giới, chiếm khoảng 1% dân số1,2. Theo
nghiên cứu của tổ chức kiểm tra sức khỏe quốc gia Mỹ tỷ lệ mắc VKDT là
0,3% ở người lớn dưới 35 tuổi và hơn 1% ở người lớn trên 65 tuổi. Ở Việt
nam, tỷ lệ mắc bệnh là 0,5% trong nhân dân và 20% số bệnh nhân mắc bệnh
khớp điều trị tại bệnh viện. Trong một nghiên cứu về tình hình bệnh tật ở
Trung tâm Cơ xương khớp, Bệnh Viện Bạch Mai từ năm 1991-2000, bệnh
VKDT chiếm tỷ lệ 21,94% trong các bệnh khớp, trong đó chủ yếu là nữ giới
(92,3%), tuổi trung bình 49,2 và lứa tuổi từ 36-65 chiếm 72,6%11.
1.1.2. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh của bệnh viêm khớp dạng thấp
- Nguyên nhân gây bệnh chưa rõ ràng, viêm khớp dạng thấp được coi

là một bệnh tự miễn với sự tham gia của nhiều yếu tố như nhiễm khuẩn
hoặc di truyền1,2.
+ Một số giả thuyết cho rằng, một số vius hay vi khuẩn tác động vào yếu
tố cơ địa thuận lợi hoặc yếu tố môi trường làm khởi phát bệnh.
+ Yếu tố di truyền: nhiều nghiên cứu về cha mẹ những người mắc bệnh
viêm khớp dạng thấp cho thấy tỷ lệ mắc bệnh VKDT cao hơn hai tới ba lần so
với tỷ lệ của cha mẹ nhóm chứng. Tuy nhiên, khơng phải tất cả các nghiên
cứu đều khẳng định sự phù hợp này. Trong những năm gần đây, nhiều cơng
trình nghiên cứu nêu lên mối quan hệ giữa VKDT và yếu tố kháng nguyên
phù hợp tổ chức HLA-DR4.


4
- Cơ chế bệnh sinh của viêm khớp dạng thấp còn chưa rõ. Tuy nhiên,
nhiều nghiên cứu cho thấy phản ứng miễn dịch xảy ra ở màng hoạt dịch đóng
một vai trò cơ bản trong bệnh VKDT.
+ Kháng nguyên là các tác nhân gây bệnh xâm nhập vào cơ thể gây khởi
phát một chuỗi các phản ứng miễn dịch, trong đó có các tế bào lympho T
đóng vai trị then chốt. Các lympho bào T, sau khi tiếp xúc với kháng nguyên,
sẽ tập trung nhiều ở các khớp bị ảnh hưởng và giải phóng ra các cytokine: IL1, IL-4, IL-6, IL-10, TNF-anpha.
+ Vai trò của các cytokine này tác động lên các tế bào khác, trong đó
có 3 loại tế bào chủ yếu là lympho bào B, đại thực bào và tế bào nội mô
mạch máu màng hoạt dịch. Dưới tác động của các cytokine trên, các tế
bào lympho B sẽ sản xuất ra các yếu tố dạng thấp có bản chất là các
immunoglobulin, từ đó tạo ra các phức hợp miễn dịch lắng đọng trong
khớp và gây tổn thương khớp. Tế bào lympho B là tế bào chính sản xuất
ra các yếu tố dạng thấp đóng vai trị quan trọng trong cơ chế bệnh sinh
của bệnh. Các cytokine cũng hoạt hóa đại thực bào sản xuất ra các
cytokine khác gây kích thích các tế bào màng hoạt dịch, tế bào sụn,
nguyên bào xơ…tăng sinh, xâm lấn vào sụn tạo thành màng máu. Hậu quả

của quá trình này là hình thành màng máu, hủy hoại sụn khớp, đầu xương
dưới sụn, cuối cùng dẫn đến xơ hóa, dính và biến dạng khớp.


5

Hình 1.1: Cơ chế bệnh sinh viêm khớp dạng thấp
1.1.3. Triệu chứng học bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.3.1. Triệu chứng lâm sàng
Bệnh diễn biến mạn tính với các đợt tiến triển. Trong đợt tiển triển
bệnh nhân thường sưng đau nhiều khớp, kèm theo sốt và có thể có các biểu
hiện nội tạng.
Biểu hiện tại khớp
Vị trí khớp tổn thương: thường gặp nhất là các khớp ngón gần, bàn ngón,
cổ tay, khuỷu, gối, cổ chân, bàn ngón chân, hai bên.
Tính chất khớp tổn thương: Trong các đợt tiến triển, các khớp sưng đau,
nóng, ít khi đỏ. Đau kiểu viêm. Các khớp ngón gần thường có dạng hình thoi.
Các khớp thường bị cứng vào buổi sáng. Trong các đợt tiến triển, dấu hiệu
cứng khớp buổi sáng thường kéo dài trên một giờ. Ở giai đoạn muộn, các
khớp ở bàn tay biến dạng: bàn tay gió thổi, ngón tay hình thoi, ngón tay cổ cị,
ngón tay của người thợ thùa khuyết, ngón cái hình chữ Z. Tổn thương khớp
háng thường gặp ở giai đoạn muộn.


6
Biểu hiện toàn thân và ngoài khớp
Hạt dưới da (Hạt dạng thấp -Rheumatoid nodules)
Có thể có một hoặc nhiều hạt. Vị trí xuất hiện của hạt dưới da thường ở
trên xương trụ gần khớp khuỷu, trên xương chày gần khớp gối hoặc quanh
các khớp nhỏ ở bàn tay. Các bệnh nhân Việt nam ít gặp các hạt này (chỉ

khoảng 4% số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp)1.
Viêm mao mạch
Biểu hiện dưới dạng hồng ban ở gan chân tay, hoặc các tổn thương hoại
tử tiểu động mạch ở quanh móng, đầu chi; hoặc tắc mạch lớn thực sự gây hoại
thư. Triệu chứng này báo hiệu tiên lượng nặng.
Gân, cơ, dây chằng và bao khớp
Các cơ cạnh khớp teo do giảm vận động. Có thể gặp triệu chứng viêm gân
(thường gặp gân Achille), đơi khi có đứt gân (thường gặp đứt gân duỗi của ngón
tay thứ 4,5). Các dây chằng có thể co kéo hoặc lỏng lẻo. Thường gặp kén khoeo
chân (kén Baker), kén này có thể thoát xuống các cơ cẳng chân.
Tổn thương nội tạng
- Tổn thương tim:
Viêm màng ngoài tim: chiếm tỷ lệ cao trong số các tổn thương tim ở
bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tùy theo phương pháp phát hiện (siêu âm
hoặc mổ tử thi) mà tỷ lệ viêm màng ngồi tim có thể là 30-50% số bệnh nhân.
Bệnh cơ tim: bệnh cơ tim kết hợp với bệnh viêm khớp dạng thấp thường
không rõ nguyên nhân, bao gồm chính tổn thương cơ tim, khơng phải bệnh
tim bẩm sinh, bệnh lý van tim hoặc tổn thương màng ngoài tim. Hiện nay,
chưa có nhiều nghiên cứu về dịch tễ học về tổn thương cơ tim trên bệnh nhân
viêm khớp dạng thấp.
Bệnh cơ tim xung huyết, bệnh thiếu máu cục bộ cơ tim và yếu tố nguy cơ:
Tử vong do bệnh tim mạch dường như kết hợp với các dấu ấn của biểu hiện
viêm trong viêm khớp dạng thấp như tốc độ máu lắng, có biểu hiện viêm


7
mạch, bệnh lý phổi, sự có mặt của yếu tố dạng thấp. Điều này gợi ý rằng các
yếu tố nguy cơ của bệnh viêm khớp dạng thấp có thể ảnh hưởng tới nguy cơ
tim mạch.
Nhiễm bột tim: Nhiễm bột tim là một trong các nguyên nhân gây bệnh cơ

tim hạn chế. Các thâm nhiễm protein dạng sợi có thể là nguyên nhân gây cản
trở và suy yếu chức năng tâm trương cũng như chức năng tâm thu. Bệnh
thường gặp ở nam giới có thời gian mắc viêm khớp dạng thấp kéo dài.
Hạt dạng thấp (Rheumatoid nodules) hoặc u hạt (granuloma): Hạt dạng
thấp hoặc còn gọi là u hạt dạng thấp, tương tự hạt dưới da, có thể xuất hiện ở
mọi cơ quan cũng như ở tổ chức mỡ màng ngoài tim, màng ngoài tim, cơ tim,
vách liên thất, gân, dây chằng, động mạch chủ và van tim. Các hạt này có thể
gây nên suy giảm chức năng tim đặc biệt là chức năng tâm trương thất trái,
cũng như rối loạn nhịp tim và bệnh van tim.
Rối loạn nhịp tim: Rối loạn nhịp tim là một trong các nguyên nhân gây
nên tử vong ở bệnh nhân VKDT. Triệu chứng này có thể thứ phát do các hạt
dạng thấp, nhiễm bột tim hoặc bệnh cơ tim xung huyết.
Bệnh van tim: Đa số bệnh van tim ở bệnh nhân VKDT là hở van hai lá,
tỷ lệ khoảng 30-80% trong các báo cáo; tiếp theo là hở van động mạch chủ
khoảng 9-33%.
- Tổn thương phổi: trong các biểu hiện nội tạng, biểu hiện tại phổi hay
gặp nhất. Đây cũng là yếu tố tiên lượng mức độ nặng và làm tăng tỷ lệ tử
vong ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Trong một số trường hợp triệu chứng
về hô hấp xuất hiện trước các biểu hiện tại khớp 3,5. Các tổn thương phổi có
thể là triệu chứng của bệnh hoặc do tác dụng phụ của các thuốc ức chế miễn
dịch được sử dụng trong quá trình điều trị bệnh viêm khớp dạng thấp gây ra.
Bệnh phổi kẽ: tỷ lệ gặp thay đổi tuỳ theo nghiên cứu. Nếu không chẩn
đoán, điều trị kịp thời và đúng có thể gây ra xơ phổi tiến triển ảnh hưởng tới
tiên lượng và gây tử vong cho bệnh nhân.


8
Viêm màng phổi: Tràn dịch màng phổi số lượng ít lên đến 70% trong các
nghiên cứu khi khám nghiệm tử thi của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp. Tuy
nhiên, chỉ có khoảng 3-5% số bệnh nhân có triệu chứng lâm sàng. Thường

gặp tràn dịch màng phổi một bên, có thể tràn dịch màng phổi hai bên, hoặc
tràn dịch màng tim kèm theo nhưng hiếm gặp. Bệnh nhân thường có biểu hiện
sốt, đau ngực.
Bệnh đường hô hấp trên: thường xảy ra ở nữ, mắc bệnh kéo dài. Các
biểu hiện gồm: nốt dạng thấp trên dây thanh, viêm mạch ảnh hưởng tới thanh
quản hoặc dây thần kinh phế vị dẫn đến liệt dây thanh quản, hay viêm của
khớp phễu-giáp nhẫn, về sau quá trình viêm màng hoạt dịch này sẽ dẫn đến
bào mòn sụn và trật nhẹ các khớp ở vùng thanh quản. Các triệu chứng nhẹ có
thể điều trị bằng thuốc chống viêm khơng steroid và nhóm thuốc chống thấp
khớp tác dụng chậm. Đối với các tắc nghẽn nghiêm trọng hơn, cần có sự can
thiệp phù hợp.
Các nốt hoại tử ở phổi: các nốt hoại tử trong phổi giống như hạt dưới da
ở bệnh nhân VKDT. Chúng có thể xuất hiện đơn độc hoặc nhiều ở trong phổi,
có thể ở trong nhu mơ phổi hay trên màng phổi, với kích thích thước từ vài mm
đến vài cm. Các nốt thường không làm ảnh hưởng đến chức năng phổi và không
cần điều trị trừ khi có bội nhiễm hoặc gây tràn khí màng phổi.
Tăng áp lực động mạch phổi
Chẩn đoán tăng áp lực động mạch phổi khi trên siêu âm Doppler áp lực
động mạch phổi ở thì tâm thu ≥30 mmHg. Nguyên nhân thường gặp nhất là
bệnh phổi kẽ.
1.1.3.2. Các triệu chứng cận lâm sàng
Hội chứng viêm sinh học: biểu hiện bởi các thông số sau:
Tốc độ máu lắng: tăng trong các đợt tiến triển, mức độ thay đổi của tốc độ
máu lắng phụ thuộc tình trạng viêm khớp.


9
Tăng các protein viêm: ferritin, protein phản ứng C (CRP) tăng nhanh khi
cơ thể phản ứng lại các tác nhân gây viêm sau đó giảm nhanh khi quá trình
viêm được thoái lui.

Các xét nghiệm miễn dịch
Yếu tố dạng thấp RF (Rheumatoid Factor): Năm 1940 Waaler và Rose
phát hiện ra yếu tố dạng thấp bằng phản ứng ngưng kết hồng cầu cừu, do đó
phản ứng tìm ra yếu tố dạng thấp mang tên hai tác giả này: Phản ứng WaalerRose và/hoặc latex. Phản ứng được coi là dương tính khi tỉ giá từ 1/32 trở lên.
Ngày nay có nhiều phương pháp đánh giá nờng độ RF: phương pháp định tính
và phương pháp định lượng. Có khoảng 50-75% bệnh nhân VKDT có RF
dương tính12.
Kháng thể kháng CCP (anti - cyclic citrullinated peptide: anti CCP): Độ
nhạy của anti-CCP trong VKDT khoảng từ 40-70%, nhưng độ đặc hiệu có thể
lên tới 98%, nhất là khi sử dụng các bộ test thế hệ mới (như CCP-2). AntiCCP còn được dùng như là yếu tố tiên lượng bệnh. Những bệnh nhân VKDT
có anti-CCP thường có tiên lượng xấu hơn về chức năng vận động và tổn
thương trên Xquang13.
Các xét nghiệm dịch khớp
Hội chứng viêm: dịch khớp tăng khối lượng, màu vàng nhạt, giảm độ
nhớt, lượng muxin giảm rõ rệt (test muxin dương tính), số lượng bạch cầu
trong dịch khớp tăng cao (có thể tới 15.000-30.000/mm3), chủ yếu là bạch
cầu đa nhân trung tính.
Hội chứng miễn dịch: có tế bào hình nho (Ragocytes) ≥ 10%. Yếu tố
dạng thấp trong dịch khớp dương tính với tỷ lệ cao và sớm hơn trong huyết
thanh.


10
Chẩn đốn hình ảnh
Chụp Xquang khớp thường quy: Có thể thấy một số hình ảnh tổn
thương sau:
+ Phù nề tổ chức phần mềm quanh khớp
+ Mất chất khoáng phần đầu xương cạnh khớp
+ Tổn thương bào mòn xương (erosion)
+ Hẹp khe khớp.

Siêu âm và siêu âm Doppler năng lượng trong viêm khớp dạng thấp
Siêu âm cho phép quan sát cấu trúc các gân, cơ, dây chằng, màng hoạt
dịch một cách dễ dàng, giúp phát hiện các tổn thương của các cấu trúc trên:
viêm gân, đứt gân, viêm màng hoạt dịch, tràn dịch khớp…
Cộng hưởng tử khớp tổn thương: Ngồi hình ảnh bào mòn, cộng hưởng từ
còn phát hiện được hiện tượng phù xương do hiện tượng viêm màng hoạt dịch
gây xung huyết từng vùng của xương và sự xâm nhập của dịch rỉ viêm.
1.1.4. Chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp
1.1.4.1. Chẩn đoán xác định bệnh viêm khớp dạng thấp
Hiện nay đang áp dụng hai tiêu chuẩn để chẩn đoán VKDT đó là tiêu
chuẩn ACR–19871 và tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 201014,15 với các
trường hợp khó chẩn đoán như viêm khớp dạng thấp thể một khớp hoặc viêm
khớp dạng thấp giai đoạn sớm, các biểu hiện lâm sàng dưới 6 tuần.
1.1.4.2. Chẩn đoán giai đoạn bệnh
Theo Steinbroker: dựa vào chức năng vận động và tổn thương trên
Xquang của khớp bàn cổ tay chia giai đoạn bệnh làm 4 giai đoạn16.
Giai đoạn I: tổn thương mới khu trú ở màng hoạt dịch khớp, sưng đau
chỉ ở phần mềm, Xquang chưa thay đổi, bệnh nhân vẫn hoạt động gần như
bình thường.


11
Giai đoạn II: Tổn thương đã ảnh hưởng một phần đến đầu xương, sụn
khớp. Trên X quang có hình bào mòn, khe khớp hẹp. Khả năng vận động bị
hạn chế ít, tay còn nắm được, đi lại bằng nạng được.
Giai đoạn III: tổn thương nhiều ở đầu xương sụn khớp, có dính khớp một
phần. Khả năng vận động cịn ít, bệnh nhân chỉ cịn tự phục vụ mình trong
sinh hoạt, khơng đi lại được.
Giai đoạn IV: dính khớp và biến dạng khớp trầm trọng, mất hết chức
năng vận động, tàn phế hoàn toàn.

Theo ACR 1992
Giai đoạn 1: hoàn toàn đủ khả năng thực hiện các hoạt động hàng ngày
(tự chăm sóc, cơng việc, giải trí)
Giai đoạn 2: Có khả năng tự chăm sóc và thực hiện các hoạt động trong
cơng việc nhưng hạn chế trong các hoạt động giải trí.
Giai đoạn 3: Có khả năng tự chăm sóc nhưng hạn chế các hoạt động
trong cơng việc và giải trí.
Giai đoạn 4: Hạn chế khả năng tự phục vụ các hoạt động trong cơng việc
và giải trí.
(Tự chăm sóc: ăn mặc, tắm, trải đầu, vệ sinh; Giải trí: thể thao, tiêu
khiển; Nghề nghiệp: cơng việc, đi học, việc nhà...)
1.1.4.3. Chẩn đốn đợt tiến triển, đánh giá mức độ hoạt động bệnh viêm
khớp dạng thấp
Dựa theo tiêu chuẩn đánh giá đợt tiến triển của bệnh VKDT theo
EULAR, Đánh giá mức độ hoạt động bệnh theo CDAI (Clinical Disease
Activity Index), theo chỉ số SDAI (Simplified disease activity index), theo
thang điểm DAS28 ( DAS: Disease Activity Scose).


12
1.2. BỆNH PHỔI KẼ Ở BỆNH NHÂN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
1.2.1. Bệnh phổi kẽ
1.2.1.1. Đại cương
Bệnh phổi kẽ: là tổn thương tổ chức kẽ của phổi (vách phế nang, tổ chức
kẽ liên phế nang, mạch máu). Bệnh có thể tiến triển từ từ hoặc nhanh. Sự tiến
triển của các triệu chứng ở phổi cũng giống như quá trình tiến triển bệnh ở
các cơ quan khác trong cơ thể. Bệnh nhân bị bệnh phổi kẽ có thể biểu hiện rất
nhiều triệu chứng, từ rất nhẹ đến rất nặng. Tình trạng bệnh có thể khơng nặng
thêm trong một thời gian dài hoặc có thể nặng lên rất nhanh. Nếu bệnh đang
tiến triển, tổ chức phổi bị dày lên và cứng, làm cho bệnh nhân phải gắng sức

khi thở17,18.
1.2.1.2. Phân loại bệnh phổi kẽ
Hội Lồng ngực Hoa Kỳ và Hội Hô hấp Châu Âu phối hợp đưa ra hệ
thống phân loại bệnh phổi kẽ vào năm 2013. Trong đó bệnh phổi kẽ được chia
4 nhóm19,20:
1, Bệnh phổi kẽ lan toả có nguyên nhân: do thuốc, do dị nguyên hít, do
bệnh hệ thống, các dị nguyên hữu cơ.
Bệnh phổi kẽ liên quan đến thuốc
+ Tỷ lệ bệnh khoảng 12,4 ca/triệu người/năm. Bệnh phổi kẽ do thuốc
chiếm khoảng 2,6-5% nguyên nhân gây bệnh phổi kẽ19. Tra cứu trên
Pneumotox.com để tìm các biến chứng phổi của các thuốc. Một số thuốc được
biết đến là nguyên nhân gây bệnh phổi kẽ: Beomycin, amiodaron,
penicillamin, methotrexate, salicylat, carbamazepin19.
Bệnh phổi kẽ liên quan đến các bệnh hệ thống
+ Viêm khớp dạng thấp
+ Xơ cứng bì tồn thể
+ Viêm da cơ, viêm đa cơ